一种氨溴索妥布霉素的复方制剂及制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种氨溴索妥布霉素的复方制剂及制备方法。

背景技术：

2.支气管扩张症是一种常见的慢性呼吸道疾病，临床资料显示支气管扩张发病率为1.3
‰
～1.5
‰
，在肺部慢性感染病例中可占23.3％，因此支气管扩张合并其他肺部疾病的问题日益受到关注。
3.支气管扩张症的一个病因是气道黏液分泌过高，咳痰约占75％-100％，粘痰长期蓄积在气道中，导致细菌定植，出现反复咳嗽、咳痰症状。盐酸氨溴索因其可对黏性液体和浆液性液体的分泌具有调节作用，具有很大的临床应用价值，在过程中，盐酸氨溴索能够促进人体组织表面活性物质的分泌量，在刺激的作用下，增加患者呼吸道表面活性剂的生成量，从而促进患者体内痰液的排除，支气管扩张症的另一个病因是感染，感染是促使支气管扩张症的病情进展和影响预后的最主要因素，60-80％的稳定期支气管扩张患者气道内有潜在致病微生物定植，其中长期大量脓痰、反复感染、严重气流阻塞及生活质量低下的患者，气道定植菌多为铜绿假单胞菌。妥布霉素作为广谱高效氨基糖苷类抗菌药物，雾化吸入制剂对铜绿假单胞菌敏感性较高。但是，吸入给药的最大缺点为痰拮抗作用，且妥布霉素还可能增加痰液的分泌，堵塞气道，导致吸入药物不能进入气道囊腔与定植菌充分接触，可能影响妥布霉素的生物利用度，而且痰中的黏蛋白与药物结合还能影响妥布霉素的抗菌活性，但目前并没有在妥布霉素支气管扩张上减少患者痰液的药物出现，因此，将抗感染药物妥布霉素与具有祛痰效果的盐酸氨溴索联合用药是亟待解决的问题。

技术实现要素：

4.鉴于现有技术存在的问题，提出了本发明的技术方案，本发明的技术方案的第一目的是，结合单药盐酸氨溴索和单药妥布霉素的效果的优点，提出一种复方制剂，使妥布霉素在支气管扩张上，搭配减少患者痰液的盐酸氨溴索，使两种药物互补，更好的支气管扩张伴铜绿假单胞菌感染引起的疾病。
5.第二目的是，抗氧剂亚硫酸氢钠的加入，避免氨溴索杂质b的产生，稳定剂乙二胺四乙酸二钠的加入，减少抗氧剂的消耗和盐酸调节复方制剂时ph值不稳定的问题。
6.第三目的是，对处方中各个组成成分进行筛选，使处方的效果达到最大化。
7.为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
8.根据本发明的一个方面，提供一种氨溴索妥布霉素的复方制剂，所述复方制剂包括：盐酸氨溴索、妥布霉素、抗氧剂和稳定剂，所述抗氧剂选用亚硫酸氢钠，所述稳定剂选用乙二胺四乙酸二钠。
9.优选地，所述盐酸氨溴索的浓度为2-4mg/ml，妥布霉素的浓度为59-62mg/ml，亚硫酸氢钠浓度为0.3-1mg/ml，乙二胺四乙酸二钠浓度为200-800μg/ml，
10.优选地，所述盐酸氨溴索与妥布霉素的用量比为1:20，所述盐酸氨溴索与亚硫酸氢钠的用量比为3:1，所述盐酸氨溴索与乙二胺四乙酸二钠的用量比为6:1。
11.优选地，所述盐酸氨溴索的浓度为3mg/ml、妥布霉素的浓度为60mg/ml，亚硫酸氢钠浓度为1mg/ml，乙二胺四乙酸二钠浓度为500μg/ml。
12.优选地，还包括：盐酸和注射用水，所述盐酸调节复方制剂的ph值为5.0-6.0。
13.优选地，所述复方制剂为雾化吸入溶液。
14.根据本发明的另一个方面，提供所述复方制剂的制备方法，包括如下步骤，
15.将妥布霉素与注射用水混合后，加入亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠，混合均匀，盐酸调节溶液的ph值，加入盐酸氨溴索，补水至全量，混合均匀，制成雾化吸入溶液。
16.本发明的有益效果是：
17.1、因妥布霉素吸入给药的最大缺点为痰拮抗作用，且妥布霉素还可能增加痰液的分泌，堵塞气道，而盐酸氨溴索具有祛痰疗效，本发明将具有排痰功效的盐酸氨溴索和具有抗菌作用的妥布霉素结合起来，具有双重功效，设计巧妙。
18.2、本发明处方制成雾化吸入制剂，避免需要通过肝脏的首过效应，药物直接作用于病灶部位，起效快。
19.3、本发明制备方法简单，复方制剂稳定性好，质量安全可靠。
附图说明
20.图1为本发明复方中盐酸氨溴索杂质b的示意图；
21.图2为本发明复方制剂中未加入抗氧剂的示意图；
22.图3为本发明复方制剂中加入抗氧剂的示意图。
23.其中，图1中保留时间11.066min为盐酸氨溴索杂质b的示意图；图2中保留时间11.397min为盐酸氨溴索杂质b，16.363min为盐酸氨溴索，图316.63min为盐酸氨溴索，。
具体实施方式
24.为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施方式作进一步地详细描述。
25.需要说明的是，具体实施例中低温均为2-8℃，批号为每次测定时依次设置。
26.首先，本发明拟定处方：盐酸氨溴索、妥布霉素、ph调节剂盐酸、注射用水，同时选用两种抗氧剂(焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠)加入处方中，对加入抗氧剂的种类及处方的稳定性进行了考察，结果见表1。
27.表1：
28.[0029][0030]
结论：加入焦亚硫酸钠处方和亚硫酸氢钠处方对比，在低温条件下放置5天后，焦亚硫酸钠处方ph值明显降低，亚硫酸氢钠处方无明显变化，亚硫酸氢钠处方ph值较稳定，暂定以亚硫酸氢钠作为抗氧剂制备处方。
[0031]
进一步，申请人拟定处方：盐酸氨溴索、妥布霉素、盐酸、注射用水。在处方中不加入抗氧剂亚硫酸氢钠时，如图2，在处方中加入抗氧剂亚硫酸氢钠时，如图3，同时考察了处方的稳定性，结果见表2。
[0032]
表2：
[0033][0034]
结论：经图1，图2，图3比对，从比对结果及表2可知，加入抗氧剂亚硫酸氢钠处方，盐酸氨溴索杂质b未检出；未加入亚硫酸氢钠处方杂质b检出量较大，则亚硫酸氢钠对处方起到良好的抗氧化作用。
[0035]
进一步，申请人拟定处方：盐酸氨溴索、妥布霉素、亚硫酸氢钠、盐酸、注射用水。在处方中加或不加乙二胺四乙酸二钠(edta-2na)时，考察处方的稳定性。结果见表3。
[0036]
表3：
[0037][0038][0039]
结论：加入稳定剂乙二胺四乙酸二钠处方，0天亚硫酸氢钠含量明显高于未加入乙二胺四乙酸二钠处方，在低温条件下放置10天后加入稳定剂的处方ph值无明显变化，未加
稳定剂处方ph值降低1.35，加入稳定剂处方ph值降低幅度较小；加入稳定剂的处方亚硫酸氢钠含量高于未加稳定剂处方，可见，稳定剂减少乙二胺四乙酸二钠的消耗，同时增加ph值的稳定性，致使加入稳定剂处方更稳定。
[0040]
经过筛选，申请人确认处方为：盐酸氨溴索、妥布霉素、抗氧剂亚硫酸氢钠、稳定剂乙二胺四乙酸二钠、ph调节剂盐酸和注射用水。
[0041]
随后，申请人又对处方中各成分的用量将进行考察1、筛选不同亚硫酸氢钠用量，考察样品稳定性，检测结果见表4。
[0042]
表4：
[0043]
[0044][0045]
结论：不同抗氧剂亚硫酸氢钠用量影响因素30天与0天对比结果可知：用量为0.3mg/ml和1mg/ml的样品ph值在放置过程中变化较小，含量测定结果显示亚硫酸氢钠含量持续降低，有关物质杂质无明显变化，2mg/ml和3mg/ml处方ph值变化较大，亚硫酸氢钠含量持续降低，有关物质杂质无明显变化。暂定亚硫酸氢钠用量为0.3-1mg/ml。
[0046]
2、不同稳定剂用量考察
[0047]
筛选不同乙二胺四乙酸二钠用量，考察样品稳定性，检测结果见表5。
[0048]
表5：
[0049]
[0050][0051]
结论：不同乙二胺四乙酸二钠用量影响因素30天结果可知：溶液在100μg/ml和900μg/ml时，ph值和亚硫酸氢钠含量相对变化较大，在200-800μg/ml不同条件下均无明显变化，ph值略微降低，亚硫酸氢钠含量均降低且相对降低较少，乙二胺四乙酸二钠含量无明显变化，有关物质杂质含量无明显变化，暂定乙二胺四乙酸二钠含量为200-800μg/ml。
[0052]
3、原辅料相容考察
[0053]
全原料：盐酸氨溴索、妥布霉素；
[0054]
全辅料：盐酸、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠；
[0055]
全处方：盐酸氨溴索、妥布霉素；亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠、盐酸考察原辅料相容性，并制备样品，考察处方的稳定性，检测结果见表6。
[0056]
表6：
[0057][0058][0059]
结论：原辅料相容样品在40℃和低温条件下放置30天检测结果可知：加入辅料对原料药有关物质杂质无明显影响，但辅料的加入，可促进原料溶解，ph值无明显降低，维持处方制剂的稳定性。
[0060]
4、不同ph值考察
[0061]
筛选不同ph值，分别考察ph值为3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0样品稳定性，检测结果见表7。
[0062]
表7：
[0063][0064][0065]
结论：不同ph值样品影响因素过程中，性状在40℃和低温条件下无明显变化，氨溴索有关物质杂质在ph值为6.0高温40℃条件下增长明显，这是由于高温导致杂质增加，其他情况下ph值条件无明显变化；ph值在5.0-6.0范围内无明显降低，ph值在3.0-4.5范围内在高温40℃条件下ph下降较为明显，故暂定ph值范围为5.0-6.0。
[0066]
综上，申请人拟定单剂量处方为：
[0067]
盐酸氨溴索：15mg
[0068]
妥布霉素：300mg
[0069]
盐酸：约0.325ml
[0070]
亚硫酸氢钠：1.5mg-5mg
[0071]
乙二胺四乙酸二钠：1mg-4mg
[0072]
注射用水：5ml
[0073]
下面列举具体实施例对复方制剂进行说明。
[0074]
实施例1：配置复方雾化吸入溶液200支，每支为5ml。
[0075]
名称用量盐酸氨溴索3g妥布霉素60g亚硫酸氢钠1g乙二胺四乙酸二钠500mg加注射用水至1000ml
[0076]
步骤如下：
[0077]
将60g妥布霉素与适量的注射用水混合后，加入1g亚硫酸氢钠、500mg乙二胺四乙酸二钠，混合均匀，加入适量盐酸调节溶液的ph值为5.5，加入3g盐酸氨溴索，补水至全量，混合均匀，制成雾化吸入溶液。
[0078]
实施例2：配置复方吸入溶液200支，每支为5ml。
[0079]
名称用量盐酸氨溴索2g妥布霉素59g亚硫酸氢钠0.3g乙二胺四乙酸二钠200mg加注射用水至1000ml
[0080]
步骤如下：
[0081]
将59g妥布霉素与适量的注射用水混合后，加入0.3g亚硫酸氢钠、200mg乙二胺四乙酸二钠，混合均匀，加入适量盐酸调节溶液的ph值为5.2，加入2g盐酸氨溴索，补水至全量，混合均匀，制成雾化吸入溶液。
[0082]
实施例3：配置复方吸入溶液200支，每支为5ml。
[0083]
名称用量盐酸氨溴索4g妥布霉素62g亚硫酸氢钠1g乙二胺四乙酸二钠800mg加注射用水至1000ml
[0084]
步骤如下：
[0085]
将62g妥布霉素与适量的注射用水混合后，加入1g亚硫酸氢钠、800mg乙二胺四乙酸二钠，混合均匀，加入适量盐酸调节溶液的ph值为5.4，加入4g盐酸氨溴索，补水至全量，混合均匀，制成雾化吸入溶液。
[0086]
实施例4：配置复方吸入溶液200支，每支为5ml。
[0087][0088][0089]
步骤如下：
[0090]
将61g妥布霉素与适量的注射用水混合后，加入0.5g亚硫酸氢钠、500mg乙二胺四乙酸二钠，混合均匀，加入适量盐酸调节溶液的ph值为5.6，加入2.5g盐酸氨溴索，补水至全量，混合均匀，制成雾化吸入溶液。
[0091]
实施例5：配置复方吸入溶液200支，每支为5ml。
[0092][0093]
步骤如下：
[0094]
将61.5g妥布霉素与适量的注射用水混合后，加入0.7g亚硫酸氢钠、700mg乙二胺四乙酸二钠，混合均匀，加入适量盐酸调节溶液的ph值为5.8，加入3.5g盐酸氨溴索，补水至全量，混合均匀，制成雾化吸入溶液。
[0095]
实施例6：配置复方吸入溶液200支，每支为5ml。
[0096]
名称用量盐酸氨溴索2.8g妥布霉素60.5g亚硫酸氢钠0.6g乙二胺四乙酸二钠600mg加注射用水至1000ml
[0097]
步骤如下：
[0098]
将60.5g妥布霉素与适量的注射用水混合后，加入0.6g亚硫酸氢钠、600mg乙二胺四乙酸二钠，混合均匀，加入适量盐酸调节溶液的ph值为6.0，加入2.8g盐酸氨溴索，补水至全量，混合均匀，制成雾化吸入溶液。
[0099]
下面是对实施例1-6的试验结果进行考察。
[0100]
1、稳定性考察
[0101]
将实施例1-6中制备的复方制剂的吸入溶液放置在2-8℃10天后，试验结果见表8。
[0102]
表8：
[0103][0104]
由表8可知，实施列1-6在2-8℃放置10天后，性状、ph有关物质相较0天样品几乎没有发生改变，说明复方雾化吸入溶液剂稳定性好。
[0105]
以上对本发明进行了详细介绍。以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

技术特征：

1.一种氨溴索妥布霉素的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂包括：盐酸氨溴索、妥布霉素、抗氧剂和稳定剂，所述抗氧剂选用亚硫酸氢钠，所述稳定剂选用乙二胺四乙酸二钠。2.如权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述盐酸氨溴索的浓度为2-4mg/ml，妥布霉素的浓度为59-62mg/ml，亚硫酸氢钠浓度为0.3-1mg/ml，乙二胺四乙酸二钠浓度为200-800μg/ml。3.如权利要求2所述的复方制剂，其特征在于，所述盐酸氨溴索与妥布霉素的用量比为1:20，所述盐酸氨溴索与亚硫酸氢钠的用量比为3:1，所述盐酸氨溴索与乙二胺四乙酸二钠的用量比为6:1。4.如权利要求3所述的复方制剂，其特征在于，所述盐酸氨溴索的浓度为3mg/ml、妥布霉素的浓度为60mg/ml，亚硫酸氢钠浓度为1mg/ml，乙二胺四乙酸二钠浓度为500μg/ml。5.如权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，还包括：盐酸和注射用水，所述盐酸调节复方制剂的ph值为5.0-6.0。6.如权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为雾化吸入溶液。7.如权利要求1-6任一项所述复方制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，将妥布霉素与注射用水混合后，加入亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠，混合均匀，盐酸调节溶液的ph值，加入盐酸氨溴索，补水至全量，混合均匀，制成雾化吸入溶液。

技术总结

本发明公开了一种氨溴索妥布霉素的复方制剂及制备方法。所述复方制剂包括：抗氧剂和稳定剂，所述抗氧剂选用亚硫酸氢钠，所述稳定剂选用乙二胺四乙酸二钠。还包括：盐酸氨溴索、妥布霉素、盐酸和注射用水。本发明结合单药盐酸氨溴索和单药妥布霉素的效果的优点，提出的复方制剂，使妥布霉素在支气管扩张上，搭配减少患者痰液的盐酸氨溴索，使两种药物互补，更高的支气管扩张伴铜绿假单胞菌感染引起的疾病。同时，抗氧剂亚硫酸氢钠的加入，避免氨溴索杂质B的产生，稳定剂乙二胺四乙酸二钠的加入，减少抗氧剂的消耗和盐酸调节复方制剂时pH值不稳定的问题。方制剂时pH值不稳定的问题。