生物技术进展 2024 年 第 14 卷 第 2 期 331 ~ 337 Current Biotechnology ISSN 2095‑2341
研究论文
Articles
师帅1§
， 赵迎春2§
， 林瑞红1 ， 李文刚1 ， 王烁1 ， 于婧1
1.沈阳市知识产权保护中心， 沈阳 110000；
2.沈阳市食品药品检验所， 沈阳 110011
摘 要：热熔挤出技术是指将药物、增塑剂和聚合物等辅料在熔融状态下混合后，以一定的压力、速度和形
状挤出形成药物产品的技术，对于改善并提高药物溶解度、改进制备缓控制剂方法具有重要意义。以生物医药产业领域的热熔挤出专利为分析样本，采用专利数据库数据及“定量+定性”分析方法，从专利产出趋势、主要竞争力量、热点技术等方面分析热熔挤出技术在生物医药产业领域中的应用，以期为该领域的研究决策提供参考。关键词：专利数据；热熔挤出技术；生物医药DOI ：10.19586/j.20952341.2023.0148
中图分类号：Q819， R94， G306 文献标志码：A
Application of Hot Melt Extrusion Technology in Biomedicine Field Based on Patent Data
SHI Shuai 1§
， ZHAO Yingchun 2§
， LIN Ruihong 1 ， LI Wengang 1 ， WANG Shuo 1 ， YU Jing 1
1.Shenyang Intellectual Property Protection Center ， Shenyang 110000， China ；
2.Shenyang Food and Drug Control Institute ， Shenyang 110011， China
Abstract ： Hot melt extrusion technology refers to the technology that drugs ， plasticizers and polymers are mixed in the molten
state and extruded to form drug products at a certain pressure ， speed and shape ， which is of great significance for improving and increasing the solubility of drugs and improving the preparation method of slow control agents. This paper took hot melt extrusion
patents in pharmaceutical industry as analysis samples ， adopted patent database data and qualitative analysis method to analyze the application of hot melt extrusion technology in pharmaceutical industry from the aspects of patent output trend ， main competi‐tive forces ， hot technologies ， etc.， so as to provide reference for research decision -making in this field.Key words ： patent data ； hot melt extrusion technology ； biomedicine
热熔挤出技术（hot -melt extrusion ，HME ）又叫熔融挤出技术，是指将药物、增塑剂和聚合物等辅料在熔融状态下混合后，以一定的压力、速度和形状挤出形成药物产品的技术［1］。20世纪70年代，HME 技术在聚合物加工行业积累丰富经验的基础上被引入到药剂行业，随后得到了迅猛发展［2］。
在此后的一段时间，HME 技术成为相关领域的研究热点，国外相关研究文献呈现快速增加的态势［3］，而国内对此领域研究仍处于初期，近年来引起了国内许多研究者的重点关注［4-11］。
目前，已有的HME 相关研究大致分为两类，一类是从制药原理工艺配方的角度对药剂学领域进行了大量研究。该技术在提高难溶物溶出度、掩盖药物异味、增强药物稳定性和维持药物释放等方面具有突出优势，以速释制剂、缓释制剂、胃肠定位释放制剂和经皮给药制剂等为主要研究
方向［7，12-15］
。对于蛋白质、核酸等生物类药物，由
于其分子量和稳定性与一般药物不同，熔融挤出技术是否适用还需要进一步具体分析。一些研究显示，熔融挤出技术可用于某些生物类药物的制
收稿日期：2023‐11‐14； 接受日期：2024‐02‐02
基金项目：辽宁省专利转化专项计划项目（2023-04-02）。：§师帅与赵迎春为本文并列第一作者。师帅 E -mail:***************；赵迎春 E -mail:*****************
生物技术进展Current Biotechnology
备，如蛋白质药物可以通过熔融挤出技术进行稳定化和长效化。例如，一项研究利用熔融挤出技术制备了一种基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly‐lactic -co -glycolic acid copolymer ，PLGA ）的纳米粒子，
用于包载胰岛素，结果表明该纳米粒子具有良好的生物相容性和稳定性，能够有效地控制胰岛素的释放速率，并在体内表现出良好的降血糖效果［16-17］。但也有研究认为，熔融挤出技术可能会对某些生物类药物的结构和活性产生影响，需要进一步评估其适用性［18］。另一类则是HME 装备领域的技术人员结合多年聚合物装备的研发经验，研究混合器、螺杆挤出机（例如单螺杆和双螺杆）等装备的结构参数（转子构型、啮合块元件等）和工艺参数（如温度、转速等）对于HME 制备的药剂质量的影响，而国内直到21世纪才逐渐开展此
类研究［4，19］。本文以生物医药产业领域的热熔挤
出专利为分析样本，采用专利数据库数据，从专利申请趋势、技术领域等方面分析热熔挤出技术在生物医药产业领域中应用，以期为该领域的研究提供决策参考。
1 材料与方法
专利检索工作基于智慧芽专利数据库展开，检索日期截至2023年10月12日。数据库收录了全球157个国家（或地区或组织）共计1亿多件专利且能够提供多维度的分析数据。本文的“生物医药”以经济合作与发展组织（Organization for
Economic Cooperation and Development ，OECD ）给
出的生物技术定义为依据［20］。选择关键词与国际专利分类（international patent classification ，IPC ）号相结合的检索方式进行专利数据检索。通过查阅大量文献、网页以及多次试验，对获得的基础专利数据进行数据清洗，确定关键词：热熔挤出技术、 熔融挤出技术、hot -melt extrusion 、HME 、melt extrusion 、hot melt extrusion ，关键词对OECD 定义的专利进行筛选，最终使用的IPC 分类号为：A61K38/00、A61K39/00、A61K48/00、C12M 、C12N 、C12Q 、C12P 、C07H21/00、C07K14/00、C07K16/00、G01N33/00。
采用批量去噪和人工阅读去噪方式对检索数
据进行去噪处理。对申请人字段进行清洗处理，专利申请人字段往往出现不一致情况，例如申请人字段“xxx 集团公司”、“xxx （集团）公司”、“xxx 集团（公司）”，将这些申请人公司名称统一；另外对于申请人前后使用不同名称，而实际是同一家企业的申请人统一成现用名；对于部分主要企业的全资子公司的少量申请量全部合并到母公司。通过对分析数据的清洗、筛选以及简单专利族合并处理后，确定最终数据量为647件，针对分析样本采用专利地图法、定量+定性等进行可视化分析。
2 结果与分析
2.1 全球热熔挤出技术专利历年申请趋势
图1
所示为全球热熔挤出技术专利的历年申
图1 全球热熔挤出技术专利历年申请趋势图
Fig. 1 Global patent application trend of hot melt extrusion technology over the years
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师帅，等：基于专利数据分析热熔挤出技术在生物医药领域的应用
请量及发展总体趋势图，热熔挤出技术专利于1984年起开始申请，目前全球对热熔挤出技术在生物医药领域中的专利研究产出量并不大，2004—2013年之间总体水平在20件以下。尽管该技术与很多药品的制备有关，但总体研发并不是非常热门的技术，于2016年开始申请量呈现出先缓慢增长，再稳固且逐步增长的申请趋势，于2021年达到高峰（78件），经过将近40年的漫长发展，截至2023年10月12日，相关专利申请共
674件。
专利申请趋势侧面反映了专利技术的发展历
程，从申请量变化中可以了解各阶段技术创新情况。具体来讲，以2013年作为技术节点，大体可以把热熔挤出技术分为2个阶段。1984—2013年处于热熔挤出技术在生物医药领域专利申请的萌芽发展期，年专利申请量变化不大，技术停留在理论研究和基础探索时期，相关专利申请量很少，技术迭代很慢。由于热熔挤出技术的门槛、成本及需要克服的技术问题和技术壁垒较多，因此在前期经历了相对漫长的萌芽期，期间热熔挤出技术行业
的发展缓慢，甚至出现技术瓶颈。在2013年以前，热熔挤出技术在生物医药领域发展缓慢，2014年后，
随着热熔挤出技术的工艺优化改进以及热熔挤出技术更新迭代等发展，热熔挤出技术进入了慢速发展阶段，专利申请大量出现并且逐步升高。随着科学技术的不断发展，开始逐步突破相应的技术瓶颈，因而进入热熔挤出技术的发展期，实现专利申请量增加。
由图2可见，从全球热熔挤出技术专利申请来源国家或地区的申请排名情况来看，申请量排在前10位的国家或组织分别为世界知识产权组织、美国、中国、欧专局、澳大利亚、加拿大、印度、日本、新西兰、墨西哥。世界知识产权组织申请占比达到20.78%，美国申请占比17.80%，中国申请占比10.64%，欧专局申请占比9.58%，澳大利亚申请占比9.21%。可以看出，来源于世界知识产权组织、美国、中国、欧专局、澳大利亚的申请量远大于其他国家或地区提交的申请量，可见在这些国家范围内热熔挤出技术具有较为完备的专利布局，技术迭代快，创新能力强。
2.2 全球热熔挤出技术专利技术领域
图3展示了热熔挤出技术在生物医药领域专利申请的IPC 分布情况，全球热熔挤出技术专利申请的主要分类号为 A61K31、A61K9、A61K47、A61M16、A61P35， 主要集中在生物医药配置品领
域，研发药物主要集中在抗肿瘤药物、神经系统疾病药物、抗感染药物等方面。2.3 全球专利申请人布局
全球热熔挤出技术专利申请中前10位重要申请人布局情况中见图4，全球位列前5
位的重要
图 2 全球热熔挤出技术专利来源国家或组织分析
Fig. 2 Contries or organizations analysis of the global patent sources for hot melt extrusion technology
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生物技术进展Current Biotechnology
申请人主要为国内外的热熔挤出技术相关企业或者科研院所，包括：赛诺菲医药工贸、德克萨斯大学 、希普拉有限公司、格吕伦塔尔有限公司、宜昌人福药业有限公司。2.4 技术分布
该算法使用单词词干（前缀和后缀）来识别词汇之间的派生关系，利用一个上下位词典来对词汇进行上下位判断，使用无监督算法计算词汇间的相关系数，然后采用有向图（最大）生成树算
法（chu -liu -edmonds ）来确定技术词之间的依存（上下位）关系。从图5关键词可知，最高频的关键词是药物制剂、组合物、复合物、粘合剂等。热熔挤出技术在提高难溶物溶出度、掩盖药物异味、增强药物稳定性和维持药物释放等方面具有突出优势，并有良好的重现性、极高的生产效率和在线监测功能。因此，近年来HME 被广泛应用于药剂研究开发，制备了各种不同类型的制剂，如速释制剂、缓释制剂、
胃肠定位释放制剂和
图4 全球热熔挤出技术专利申请重要申请人
Fig. 4
Important applicants of global hot melt extrusion technology patent application
图 3 全球热熔挤出技术专利技术构成
Fig. 3 Global patent composition of hot melt extrusion technology
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师帅，等：基于专利数据分析热熔挤出技术在生物医药领域的应用
经皮给药制剂等［16］。2.5 中国专利被引用情况
专利引用是指一件专利被在后专利的申请人或审查员所引用。专利引用通常表征着两件专利在技术上的关联性。由于专利引用代表了一种关联，在一定程度上表征专利技术的重要性或者专利的价值。由图6可见，中国热熔挤出技术专利引用最高的是CN109125276A ，其次是CN106619531A 、CN106880845A 、CN103169676A 、
CN105343020A 。
CN109125276A 为齐鲁制药有限公司申请的
名为“一种醋酸阿比特龙片剂的药物组合物及其制备方法”的一项发明专利，属于药物制剂技术领域，采用热熔挤出技术制备醋酸阿比特龙和共聚维酮的固体分散体，然后与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂制备成混合物，最后再将混合物制
成片剂，提高了口服固体制剂的溶出度和生物利用度，有较高的临床应用价值，同时，醋酸阿比特龙片剂质量稳定、可控、便于工业化生产。CN106619531A 为上海奥科达生物医药科技有限公司申请的一项名为“一种稳定的口服缓释混悬剂的制备方法”的发明专利。CN106880845A 为贵州益佰制药股份有限公司申请的一项名为“一种达比加酯固体分散体肠溶制剂及其制备方法发明专利”。CN103169676A 为石
药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司和石药集团恩必普药业有限公司共同申请的一项名为“一种丁苯酞舌下片及其制备方法”的发明专利。CN105343020A 为济南康和医药科技有限公司申请的一项名为“一种托匹司他片剂及其制备方法”的发明专利。由此可见，药企对该技术在药剂学方面的应
用关注度较高。
图 5 全球热熔挤出技术专利申请技术专利旭日图聚类算法
Fig. 5 Global hot melt extrusion technology patent application technology patent rising sun graph clustering algorithm
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