施用恶拉戈利的方法与流程

1.本公开涉及gnrh受体拮抗剂在患有例如子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合征(pcos)或子宫腺肌病的受试者中的应用。

背景技术：

2.口服施用非肽小分子竞争性gnrh受体拮抗剂，恶拉戈利，最近被批准用于子宫内膜异位症相关的中重度疼痛。恶拉戈利目前正在开发中，用于与子宫肌瘤相关的严重月经出血。
3.安非他酮是一种氨基酮类抗抑郁药，可用于重度抑郁症(mdd)、预防季节性情感障碍(sad)和帮助戒烟。安非他酮主要通过cyp2b6代谢为羟基安非他酮。因此，安非他酮与作为cyp2b6抑制剂或诱导剂的药物之间有潜在的药物相互作用。
4.有证据表明安非他酮的血浆峰值浓度与一些不良事件之间存在关系。参见fava等人，prim care companion j clin psychiatry 7(3)：106-113，2005。
5.奥美拉唑是一种取代的苯并咪唑，是一种质子泵抑制剂，可抑制胃酸分泌。奥美拉唑通过多种途径代谢，其中cyp2c19介导的5-羟基奥美拉唑形成和cyp3a介导的奥美拉唑砜形成是奥美拉唑消除的主要途径。因此，奥美拉唑与作为cyp2c19和/或cyp3a抑制剂或诱导剂的药物之间有潜在的药物相互作用。

技术实现要素：

6.在一个方面，本公开提供了一种用于有需要的患者的妇科疾病的方法。该方法包括向患者口服施用4-({(1r)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2，6-二氧基-3，6-双氧嘧啶-1(2h)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸钠(“恶拉戈利钠”)，其中患者同时接受cyp2b6底物的。在某些实施方式中，cyp2b6底物是安非他酮。
[0007]
在某些实施方式中，根据推荐的恶拉戈利给药方案将恶拉戈利钠口服施用于患者。在一些这样的实施方式中，推荐的恶拉戈利给药方案包括每日两次以相当于300mg恶拉戈利游离酸的量口服施用恶拉戈利钠，以达到相当于600mg恶拉戈利游离酸的总日剂量。在某些实施方式中，根据推荐的恶拉戈利给药方案同时施用cyp2b6底物和恶拉戈利钠导致cyp2b6底物药代动力学参数相对于单独施用cyp2b6底物获得的cyp2b6底物药代动力学参数改变。例如，根据推荐的恶拉戈利给药方案同时施用cyp2b6底物和恶拉戈利钠可能导致cyp2b6底物和/或其代谢物的c
max
相对于单独施用安非他酮后获得的cyp2b6底物的c
max
和/或其代谢物的增加。在一个具体实施例中，根据推荐的恶拉戈利给药方案同时施用安非他酮和恶拉戈利钠可导致安非他酮c
max
增加和/或羟基安非他酮c
max
增加，分别相对于单独施用安非他酮c
max
和/或羟基安非他酮c
max
。
[0008]
在某些实施方式中，根据推荐的cyp2b6底物给药方案将cyp2b6底物施用于患者。在某些实施方式中，根据修改的cyp2b6底物给药方案将cyp2b6底物施用于患者。相对于推
荐的cyp2b6底物给药方案，修改的cyp2b6底物给药方案可包括较少频率的cyp2b6底物施用和/或较低的总日剂量。例如，根据修改的cyp2b6底物给药方案，可以以降低的cyp2b6底物给药频率将cyp2b6底物施用于患者。在一些这样的实施方式中，cyp2b6底物是安非他酮，并且降低的cyp2b6给药频率是每日一次；或者，可替代地每隔一天一次或两次。作为另一个实施例，根据修改的cyp2b6底物给药方案，可以以减少的cyp2b6底物总日剂量向患者施用cyp2b6底物。在一些这样的实施方式中，cyp2b6底物是安非他酮并且减少的cyp2b6底物总日剂量少于450mg/天；或者，少于400mg/天；或者，少于300mg/天；或者，少于200mg/天；或者，少于100mg/天。
[0009]
在一个方面，本公开提供了一种用于有需要的患者的妇科疾病的方法。该方法包括向患者口服施用4-({(1r)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2，6-二氧基-3，6-双氧嘧啶-1(2h)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸钠(“恶拉戈利钠”)，其中恶拉戈利钠的施用量相当于每日两次300mg恶拉戈利游离酸；其中患者接受每日一次剂量的150mg安非他酮；并且其中：
[0010]
(i)安非他酮与恶拉戈利共同施用后的安非他酮的c
max
与单独施用安非他酮后的安非他酮的c
max
之比为约1.104和约1.407之间，例如约1.246；
[0011]
(ii)安非他酮与恶拉戈利共同施用后安非他酮的auc
inf
与单独施用安非他酮后的安非他酮的auc
inf
之比为约0.910至约1.023，例如约0.965；
[0012]
(iii)安非他酮与恶拉戈利共同施用后的羟基安非他酮的c
max
与单独施用安非他酮后的羟基安非他酮的c
max
之比为约1.216和约1.427之间，例如约1.317；和/或
[0013]
(iv)安非他酮与恶拉戈利共同施用后羟基安非他酮的auc
inf
与单独施用安非他酮后羟基安非他酮的auc
inf
之比为约0.993和约1.137之间，例如约1.063。
[0014]
在一个方面，本公开提供了一种用于有需要的患者的妇科疾病的方法。该方法包括向患者口服施用4-({(1r)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2，6-二氧基-3，6-双氧嘧啶-1(2h)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸钠(“恶拉戈利钠”)，其中患者同时接受cyp2c19底物的.在某些实施方式中，cyp2c19底物是奥美拉唑。
[0015]
在某些实施方式中，根据推荐的恶拉戈利给药方案将恶拉戈利钠口服施用于患者。在一些这样的实施方式中，推荐的恶拉戈利给药方案包括每日两次以相当于300mg恶拉戈利游离酸的量口服施用恶拉戈利钠，以达到相当于600mg恶拉戈利游离酸的总日剂量。在某些实施方式中，根据推荐的恶拉戈利给药方案同时施用cyp2c19底物和恶拉戈利钠导致相对于单独施用cyp2c19底物获得的cyp2c19底物药代动力学参数的cyp2c19底物药代动力学参数改变。例如，根据推荐的恶拉戈利给药方案同时施用cyp2c19底物和恶拉戈利钠可能导致cyp2c19底物和/或其代谢物的c
max
和/或auc
inf
相对于单独给药奥美拉唑后获得的cyp2c19底物和/或者其代谢产物的c
max
或auc
inf
增加。在一个具体实施例中，根据推荐的恶拉戈利给药方案同时施用奥美拉唑和恶拉戈利钠可导致奥美拉唑c
max
增加和/或奥美拉唑砜c
max
增加，分别相对于单独施用奥美拉唑c
max
和/或奥美拉唑砜c
max
。在另一个具体实施例中，根据推荐的恶拉戈利给药方案同时施用奥美拉唑和恶拉戈利钠可能导致奥美拉唑auc
inf
增加和/或奥美拉唑砜auc
inf
增加，分别相对于单独施用奥美拉唑auc
inf
和/或奥美拉唑砜auc
inf
。
[0016]
在某些实施方式中，根据推荐的cyp2c19底物给药方案将cyp2c19底物施用于患者。在某些实施方式中，根据修改的cyp2c19底物给药方案将cyp2c19底物施用于患者。相对于推荐的cyp2c19底物给药方案，修改的cyp2c19底物给药方案可包括较少频率的cyp2c19底物施用和/或较低的总日剂量。例如，根据修改的cyp2c19底物给药方案，可以以降低的cyp2c19底物给药频率向患者施用cyp2c19底物。在一些这样的实施方式中，cyp2c19底物是奥美拉唑，并且降低的cyp2c19给药频率是每日一次；或者，可替代地每隔一天一次。作为另一个实施例，根据修改的cyp2c19底物给药方案，可以以减少的cyp2c19底物总日剂量向患者施用cyp2c19底物。在一些这样的实施方式中，cyp2c19底物是奥美拉唑，并且减少的cyp2c19底物总日剂量少于360mg/天；或者，少于240mg/天；或者，少于120mg/天；或者，少于80mg/天；或者，少于60mg/天；或者，少于40mg/天；或者，少于20mg/天。
[0017]
在一个方面，本公开提供了一种用于有需要的患者的妇科疾病的方法。该方法包括向患者口服施用4-({(1r)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2，6-二氧基-3，6-双氧嘧啶-1(2h)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸钠(“恶拉戈利钠”)，其中恶拉戈利钠的给药量相当于每日两次300mg恶拉戈利游离酸；其中患者接受每日一次剂量的40mg奥美拉唑；并且其中：
[0018]
(i)奥美拉唑与恶拉戈利共同施用后奥美拉唑的c
max
与单独施用奥美拉唑后奥美拉唑的c
max
之比为约1.50至约2.53，例如约1.95；
[0019]
(ii)奥美拉唑与恶拉戈利共同施用后奥美拉唑的auc
inf
与单独施用奥美拉唑后奥美拉唑的auc
inf
之比为约1.39至约2.27，例如约1.78；
[0020]
(iii)奥美拉唑与恶拉戈利共同施用后奥美拉唑砜的c
max
与单独施用奥美拉唑后奥美拉唑砜的c
max
之比为约2.10至约3.45，例如约2.70；和/或
[0021]
(iv)奥美拉唑与恶拉戈利共同施用后奥美拉唑砜的auc
inf
与单独施用奥美拉唑后奥美拉唑砜的auc
inf
之比为约1.88至约3.45，例如约2.55。
[0022]
在某些实施方式中，当患者正在用恶拉戈利钠gnrh相关病症，并且患有需要用奥美拉唑的第二种共病病症时，可能需要调整剂量。一个实施方式提供了一种用于与子宫平滑肌瘤(肌瘤)相关的严重月经出血的方法，包括：(i)向有需要的患者口服施用恶拉戈利钠，其中恶拉戈利钠以相当于300mg的恶拉戈利游离酸每日施用两次；当所述患者患有共病zollinger-ellison综合征时，所述患者接受：(a)推荐的减少起始每日剂量的奥美拉唑少于60mg，每日一次施用；(b)奥美拉唑的推荐的减少每日剂量少于80mg，每日一次、每日两次或每日三次施用；或(c)每日三次施用奥美拉唑的推荐每日减少剂量少于120mg。
[0023]
另一个实施方式提供了一种与子宫内膜异位症相关的中重度疼痛的方法，包括：(i)向有需要的患者口服施用恶拉戈利钠，其中恶拉戈利钠以相当于每日一次150mg恶拉戈利游离酸或每日两次200mg恶拉戈利游离酸的量施用；当所述患者患有共病zollinger-ellison综合征时，所述患者接受(a)推荐的减少起始每日剂量的奥美拉唑少于60mg，每日一次施用；(b)奥美拉唑的推荐的减少每日剂量少于80mg，每日一次、每日两次或每日三次施用；或(c)每日三次施用奥美拉唑的推荐每日减少剂量少于120mg。
[0024]
在一个这样的实施方式中，少于60mg奥美拉唑的推荐的减少起始日剂量大于10mg并且少于60mg，每日施用一次。在另一个这样的实施方式中，120mg奥美拉唑每日三次的推
荐的每日减少剂量是：(a)120mg奥美拉唑每日施用两次或120mg奥美拉唑每日施用一次；(b)每日三次施用10mg至少于120mg的奥美拉唑；(c)每日两次施用10mg至少于120mg的奥美拉唑；或(d)每日一次施用10mg至少于120mg的奥美拉唑。
[0025]
然而，另一个实施方式提供了一种用于与子宫平滑肌瘤(肌瘤)相关的严重月经出血的方法，包括：向有需要的患者口服施用恶拉戈利钠，其中恶拉戈利钠以相当于300mg恶拉戈利游离酸的量每日两次施用；当患者患有共病zollinger-ellison综合征时，患者接受一种通过cyp2c19途径代谢的药物，使得该药物为(a)兰索拉唑，并且兰索拉唑的推荐的减少每日剂量少于60mg，例如15mg、30mg或45mg，每日一次施用，或隔天一次施用60mg；(b)奥美拉唑，并且奥美拉唑的推荐的减少每日剂量为每日施用10mg至少于360mg，例如每日10mg至少于60mg，或每日两次120mg或每日一次120mg；(c)泮托拉唑，泮托拉唑的推荐减少日剂量少于40mg，每日两次施用，如20mg每日两次，或60mg每日一次，或40mg每日一次；(d)雷贝拉唑，雷贝拉唑的推荐减少日剂量少于60mg，如5mg或10mg或20mg或40mg或50mg，每日一次施用；(e)埃索美拉唑，埃索美拉唑的推荐的减少每日剂量少于40mg，如20mg每日两次或30mg每日一次或40mg每日一次。
[0026]
另一个实施方式提供了一种与子宫内膜异位症相关的中重度疼痛的方法，包括：向有需要的患者口服施用恶拉戈利钠，其中恶拉戈利钠以相当于每日一次150mg恶拉戈利游离酸或每日两次200mg恶拉戈利游离酸的量施用；当患者患有共病zollinger-ellison综合征时，患者接受一种通过cyp2c19途径代谢的药物，使得该药物为(a)兰索拉唑，并且兰索拉唑的推荐的减少每日剂量少于60mg，例如15mg、30mg或45mg，每日施用一次或隔天一次60mg；(b)奥美拉唑，并且奥美拉唑的推荐的减少每日剂量为每日施用10mg至少于360mg，例如每日10mg至少于60mg，或每日两次120mg或每日一次120mg；(c)泮托拉唑，泮托拉唑的推荐的减少日剂量少于40mg，每日两次施用，如20mg每日两次，或60mg每日一次，或40mg每日一次；(d)雷贝拉唑，雷贝拉唑的推荐的减少日剂量少于60mg，如5mg或10mg或20mg或40mg或50mg，每日一次施用；(e)埃索美拉唑，埃索美拉唑的推荐的减少每日剂量少于40mg，如20mg每日两次或30mg每日一次或40mg每日一次。
[0027]
在本文所述的任何方面或实施方式中，妇科疾病可以是子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合征(pcos)或子宫腺肌病。在本文所述的任何方面或实施方式中，该方法可以用于妇科疾病的某些体征和/或症状。例如，在某些实施方式中，该方法用于与子宫内膜异位症相关的中重度疼痛。作为另一个实施例，在某些实施方式中，该方法用于与子宫肌瘤相关的严重月经出血。
附图说明
[0028]
图1显示了安非他酮ddi与恶拉戈利钠的研究设计。
[0029]
图2显示了平均安非他酮和oh-安非他酮血浆浓度-时间曲线。
[0030]
图3显示了恶拉戈利钠对代谢物/母体比率pk的影响结果。
[0031]
图4显示了奥美拉唑及其代谢物的平均(sd)血浆浓度-时间曲线，以及有/无恶拉戈利钠共同施用。
[0032]
图5显示了与第1天相比，第11天奥美拉唑、5-羟基奥美拉唑和奥美拉唑砜的c
max
和auc比率的点估计值和90％置信区间。
[0033]
图6显示了cyp2c19基因型与第1天相比，第11天奥美拉唑、5-羟基奥美拉唑和奥美拉唑砜的c
max
和auc比率的点估计值和90％置信区间。
具体实施方式
[0034]
该具体实施方式仅旨在使本领域的其他技术人员熟悉本发明、其原理及其实际应用，以便本领域的其他技术人员可以以其多种形式来适应和应用本发明，因为它们最适合于特定用途的要求。此描述及其特定实施例仅用于说明目的。因此，本发明不限于该专利申请中描述的实施方式，并且可以进行各种修改。
[0035]
a.定义
[0036]
如在说明书和所附权利要求书中使用的，除非有相反的说明，否则下列术语具有所指示的含义：
[0037]
如本文所用，术语“约”是指大约，并且在大多数情况下，在所述值的10％以内。
[0038]
术语“共同施用”或“共同施用”是指同时施用两种或更多种活性剂，使得一种活性剂在另一种活性剂存在下给予。活性剂可以但不必以基本上同时的方式(例如，在彼此之间约5分钟内)、以顺序方式或以这两种方式施用。例如，预期共同施用可包括在一种活性剂的施用之间多次施用一种活性剂。每种药剂施用之间的时间间隔可以从几秒(或更短)到几小时或几天不等，并且将取决于例如每种组合物和活性成分的性质(例如效力、溶解度、生物利用度、半衰期和动力学曲线)以及患者的状况。
[0039]
术语“药学上可接受的”被作为形容词使用，意指修饰的名词适合用作人类使用的药物产品或人类使用的药物产品的一部分。
[0040]
术语“药物动力学参数”是指任何合适的药物动力学参数，如t
max
、c
max
和auc。术语“c
max”是指峰值浓度，特别是观察到的最大药物血浆/血清浓度。术语“t
max”是指达到峰值浓度的时间。术语“auc
t”是指血浆浓度-时间曲线下面积，其中t是在研究中最后一个可测量的血浆浓度的时间。术语“auc
∞”是指从时间零至在单次剂量之后无限长时间的血浆浓度-时间曲线下面积。
[0041]
术语“(treat、treating和treatment)”是指减轻或消除病状、病症或疾病和/或其伴随症状的方法。
[0042]
b.gnrh受体拮抗剂
[0043]
恶拉戈利是一种非肽类gnrh受体拮抗剂，被批准用于与子宫内膜异位症相关的疼痛；并且正在开发用于子宫肌瘤引起的严重月经出血。
[0044]
恶拉戈利(游离酸)具有以下结构：
[0045][0046]
恶拉戈利(游离酸)也称为4-((r)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-4-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氧-2h-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸。
[0047]
恶拉戈利通常以恶拉戈利钠的形式提供，其分子结构为c
32h29
f5n3o5na，分子量为653.58，具有以下结构：
[0048][0049]
恶拉戈利钠也称为钠4-({(1r)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2h)-基]-1-苯乙基}氨基)丁酸甲酯。
[0050]
美国专利第7,056,927号，其通过引用整体并入本文，描述了恶拉戈利及其药学上可接受的盐。
[0051]
恶拉戈利以约4至6小时的明显终末期消除半衰期(t
1/2
)消除，允许每日给药一次或两次。例如，用于与子宫内膜异位症相关的中重度疼痛的示例性推荐的恶拉戈利给药方案是每日一次150mg。或者，另一种推荐的用于与子宫内膜异位症相关的中重度疼痛的恶拉戈利给药方案是每日两次200mg。作为另一个实施例，用于与子宫平滑肌瘤(肌瘤)相关的严重月经出血的示例性推荐的恶拉戈利给药方案为每日两次300mg。
[0052]
c.与cyp2b6底物共同施用
[0053]
在一个方面，本公开提供了一种用于有需要的患者的妇科疾病的方法。该方法包括向患者口服施用4-({(1r)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2，6-二氧基-3，6-双氧嘧啶-1(2h)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸钠(“恶拉戈利钠”)，其中患者同时接受cyp2b6底物的。在某些实施方式中，cyp2b6底物是安非他酮。
[0054]
安非他酮通常以盐酸安非他酮的形式提供，其分子结构为c
13h18
c1no
·
hc1，分子量为276.2，具有以下结构：
[0055][0056]
安非他酮盐酸盐也称为(
±
)-1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮盐酸盐。
[0057]
美国专利第3,885,046号，其全文以引用方式并入本文，描述了安非他酮及其药学上可接受的盐。
[0058]
安非他酮主要通过cyp2b6代谢为羟基安非他酮。因此，通常认为如果安非他酮与cyp2b6诱导剂同时使用，可能需要增加安非他酮的剂量。请参阅(盐酸安非他酮)处方信息(日期为2017年5月)。
[0059]
体外研究表明，恶拉戈利是cyp2b6的弱至中度诱导剂。因此，据信恶拉戈利有可能减少对cyp2b6敏感底物的暴露。相反，在药物-药物相互作用研究过程中，令人惊讶地发现与恶拉戈利共同施用后安非他酮(cyp2b6底物)暴露的变化被认为与临床无关。此外，安非他酮及其代谢物羟基安非他酮的c
max
值在与恶拉戈利共同施用时增加。
[0060]
本文提供的数据表明，与单独施用安非他酮相比，恶拉戈利钠和安非他酮的共同施用导致安非他酮c
max
增加。特别地，在恶拉戈利存在的情况下给予单次150mg剂量的安非他酮(例如，恶拉戈利钠每日两次以相当于300mg恶拉戈利游离酸的量施用，持续2-14天，优选前10天)提供了安非他酮c
max
比率，将(a)与恶拉戈利共同施用时的安非他酮c
max
与(b)单独施用时(a/b)的安非他酮c
max
进行比较，其值为1.246(1.104-1.407)。
[0061]
本文提供的数据还表明，与单独施用安非他酮相比，恶拉戈利钠和安非他酮的共同施用不会产生有临床意义的安非他酮auc
inf
变化。特别地，在恶拉戈利存在的情况下给予单次150mg剂量的安非他酮(例如，恶拉戈利钠每日两次以相当于300mg恶拉戈利游离酸的量施用，持续2-14天，优选前10天)提供安非他酮auc
inf
比率，将(a)与恶拉戈利共同施用时的安非他酮auc
inf
与(b)单独施用时的安非他酮auc
inf
(a/b)进行比较，其值为0.965(0.910-1.023)。
[0062]
这一发现允许维持或减少推荐的安非他酮剂量和/或维持或减少推荐的安非他酮
给药频率的可能性。特别地，示例性推荐的安非他酮给药方案，例如150mg的bid，可以通过减少总日剂量来维持或修改，例如通过减少每次剂量的量和/或降低给药频率(例如，从每日两次到每日一次)。
[0063]
安非他酮(通常以盐酸安非他酮的形式提供)适用于重度抑郁症(mdd)、预防季节性情感障碍(sad)以及帮助戒烟。盐酸安非他酮产品有速释、缓释和缓释制剂。
[0064]
用于mdd的示例性推荐的速释安非他酮给药方案包括每日两次100mg的起始剂量，以提供200mg的安非他酮总日剂量；安非他酮总日剂量可增加至300mg，每次100mg，每日三次，两次给药之间至少间隔6小时；或者，安非他酮的总日剂量可增加到450mg，每日三次，每次150mg。在中重度肝功能不全的患者中，用于mdd的典型推荐的速释安非他酮给药方案为75mg，每日一次。
[0065]
用于mdd的示例性推荐的缓释安非他酮给药方案包括每日一次150mg的起始剂量；安非他酮总日剂量可增加至300mg，每次150mg，每日两次，连续给药之间至少间隔8小时；或者，安非他酮的总日剂量可增加到400mg，每日两次，每次200mg。在肝功能受损的患者中，用于mdd的示例性推荐的缓释安非他酮给药方案是每日一次100mg或每隔一天150mg。
[0066]
示例性推荐的缓释安非他酮给药方案作为戒烟的辅助手段，包括每日一次150mg的起始剂量；安非他酮总日剂量可增至300mg，每次150mg，每日两次，每次给药间隔至少8小时。在中重度肝功能不全的患者中，作为辅助戒烟的典型推荐的缓释安非他酮给药方案是每隔一天给药150mg。
[0067]
用于mdd的示例性推荐的缓释安非他酮给药方案包括150mg每日一次的起始剂量，其可以增加到300mg每日一次的剂量。同样，用于预防sad的示例性推荐的缓释安非他酮给药方案包括150mg每日一次的起始剂量，其可以增加到300mg每日一次的剂量。在中重度肝功能不全的患者中，用于mdd或预防sad的典型推荐的缓释安非他酮给药方案为150mg，每日一次。
[0068]
或者，用于mdd的示例性推荐的缓释安非他酮给药方案是每日一次450mg。
[0069]
在某些实施方式中，当与恶拉戈利钠共同施用时，不需要对安非他酮进行剂量调整。因此，可以根据推荐的安非他酮给药方案施用安非他酮，例如推荐的立即释放安非他酮给药方案、推荐的缓释安非他酮给药方案或推荐的缓释安非他酮给药方案。
[0070]
在某些实施方式中，当与恶拉戈利钠共同施用时，需要调整安非他酮的剂量。因此，可以根据修改的给药方案施用安非他酮。示例性修改的安非他酮给药方案可包括增加安非他酮给药之间的时间，例如从bid到qd或从qd到每隔一天和/或减少安非他酮的总日剂量，例如从300mg到250mg、200mg、150mg、100mg、50mg或它们之间的整数倍。
[0071]
在一些这样的实施方式中，修改的安非他酮给药方案提供根据修改的安非他酮给药方案与根据推荐的恶拉戈利给药方案的恶拉戈利共同施用后的安非他酮的c
max
与根据推荐的安非他酮给药方案单独施用安非他酮后的安非他酮的c
max
的比率，其中比率在约0.5至约2.0之间；或可选地，根据推荐的恶拉戈利给药方案与恶拉戈利共同施用安非他酮后，安非他酮的auc
inf
与根据推荐的安非他酮给药方案单独使用安非他酮施用后安非他酮的auc
inf
之比为约0.8至约1.25和/或auc
inf
之比，其中比率在约0.5至约2.0之间；或者，在约0.8和约1.25之间。
[0072]
d.与cyp2c19底物共同施用
[0073]
在一个方面，本公开提供了一种用于有需要的患者的妇科疾病的方法。该方法包括向患者口服施用4-({(1r)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2，6-二氧基-3，6-双氧嘧啶-1(2h)-基]-1-苯基乙基}氨基)丁酸钠(“恶拉戈利钠”)，其中患者同时接受cyp2c19底物的.在某些实施方式中，cyp2c19底物是奥美拉唑。
[0074]
奥美拉唑的分子结构为c
17h19
n3o3s，分子量为345.42，结构如下：
[0075][0076]
奥美拉唑也称为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑。
[0077]
美国专利第4,255,431号(其全文以引用方式并入本文)描述了奥美拉唑。
[0078]
奥美拉唑通过多种途径代谢，包括cyp2c19介导的5-羟基奥美拉唑形成和cyp3a介导的奥美拉唑砜形成。诱导cyp2c19或cyp3a4的药物可能会显着降低奥美拉唑的浓度。请参阅(奥美拉唑)处方信息(2012年9月)。
[0079]
奥美普唑适用于长期成人病理性高分泌疾病(例如zollinger-ellison综合征、多发性内分泌腺瘤和全身性肥大细胞增多症)。这种情况的起始剂量为60mg，每日一次(只要有临床指征，因患者而异。每日剂量大于80mg应分次施用。此外，针对这种情况，每日施用三次剂量高达120mg。一些zollinger-ellison综合征已连续超过5年。见处方信息(2012年9月)。
[0080]
体外研究表明，恶拉戈利是cyp3a4的弱至中度诱导剂和cyp2c19的弱抑制剂。在药物-药物相互作用研究过程中，发现奥美拉唑在40mg每日一次或与恶拉戈利共同施用时不需要调整剂量，尽管与恶拉戈利共同施用后，奥美拉唑及其代谢物奥美拉唑砜的c
max
和auc
inf
值增加。
[0081]
本文提供的数据表明，与单独施用奥美拉唑相比，恶拉戈利钠和奥美拉唑的共同施用可能导致奥美拉唑auc
inf
和c
max
增加。特别是，在恶拉戈利存在的情况下给予单次40mg奥美拉唑(例如，恶拉戈利钠每日两次施用，量相当于300mg恶拉戈利游离酸，持续2-14天，优选前9天)提供奥美拉唑auc
inf
比率，将(a)奥美拉唑与恶拉戈利共同施用时的auc
inf
与(b)奥美拉唑单独给药时的auc
inf
(a/b)进行比较，其值为1.78(1.39-2.27)。此外，在恶拉戈利存在的情况下给予单次40mg奥美拉唑(例如，恶拉戈利钠每日两次施用，量相当于300mg恶拉戈利游离酸，持续2-14天，优选前9天)提供奥美拉唑c
max
比率，将(a)奥美拉唑与恶拉戈利共同施用时的c
max
与(b)奥美拉唑单独给药时的c
max
(a/b)进行比较，其值为1.95(1.50-2.53)。
[0082]
这一发现允许维持推荐的奥美拉唑剂量为每日40mg或更少，同时减少推荐的奥美拉唑剂量为每日60mg或更多和/或降低这种更高的剂量底给药频率(例如，从每日三次减少
到两次)。特别地，示例性推荐的奥美拉唑给药方案，例如每日三次给予120mg，总每日剂量为360mg，可通过降低总日剂量来修改，例如通过降低每次剂量的量和/或减少给药频率(例如，从每日三次减少到每日两次)。
[0083]
奥美拉唑用于活动性十二指肠溃疡、根除幽门螺杆菌以降低十二指肠溃疡复发的风险、活动性良性胃溃疡、胃食管反流病(gerd)、糜烂性食管炎(ee)由酸介导的gerd、维持由酸介导的gerd导致的ee愈合和病理性高分泌病症(例如，zollinger-ellison综合征、多发性内分泌腺瘤和全身性肥大细胞增多症)所致。
[0084]
用于活动性十二指肠溃疡的示例性推荐的奥美拉唑给药方案是每日一次20mg。用于根除幽门螺杆菌以降低十二指肠溃疡复发风险的示例性推荐的奥美拉唑给药方案是每日一次20mg；或者，每日一次40mg。用于活动性良性胃溃疡的示例性推荐的奥美拉唑给药方案是每日一次40mg。用于症状性gerd的示例性推荐的奥美拉唑给药方案是每日一次20mg。用于由酸介导的gerd引起的ee的示例性推荐的奥美拉唑给药方案是每日一次20mg。用于维持由酸介导的gerd引起的ee愈合的示例性推荐的奥美拉唑给药方案是每日一次20mg。用于病理性高分泌病症的示例性推荐的奥美拉唑给药方案是每日一次60mg；或者，最多120mg，每日三次(每日剂量大于80mg应分次施用)。
[0085]
在某些实施方式中，当与恶拉戈利钠共同施用时，奥美拉唑在总日剂量为40mg或更少时不需要调整剂量。因此，奥美拉唑可以根据推荐的奥美拉唑给药方案施用，例如用于活动性十二指肠溃疡的推荐的奥美拉唑给药方案、用于根除幽门螺杆菌以降低十二指肠溃疡复发风险的推荐奥美拉唑给药方案、推荐的奥美拉唑给药方案用于活动性良性胃溃疡的给药方案、用于症状性gerd的推荐奥美拉唑给药方案、用于由酸介导的gerd引起的ee的推荐的奥美拉唑给药方案或用于维持gerd导致的ee愈合的推荐的奥美拉唑给药方案。
[0086]
在某些实施方式中，当奥美拉唑与恶拉戈利钠共同施用时需要调整剂量，特别是对于较高剂量的奥美拉唑，例如对于病理性高分泌病症(例如，zollinger-ellison综合征)。因此，奥美拉唑可以根据修改的奥美拉唑给药方案施用。示例性修改的奥美拉唑给药方案可能涉及增加奥美拉唑剂量之间的时间，例如从每日三次到bid或从bid到qd和/或减少奥美拉唑的总日剂量，例如从360mg到300mg、240mg、180mg、120mg、60mg或它们之间的整数倍。
[0087]
在一些这样的实施方式中，修改的奥美拉唑给药方案提供了根据修改的奥美拉唑给药方案与根据推荐的恶拉戈利给药方案的恶拉戈利共同施用后的奥美拉唑的c
max
与根据推荐的奥美拉唑给药方案单独施用奥美拉唑后的奥美拉唑的c
max
的比率，其中比率在约0.5至约2.0之间；或可选地，在约0.8至约1.25之间和/或在根据推荐的奥美拉唑给药方案与根据推荐的恶拉戈利给药方案的恶拉戈利共同施用后奥美拉唑的auc
inf
与在根据推荐的奥美拉唑给药方案单独给药后的奥美拉唑的auc
inf
之比，其中所述比率在约0.5和约2.0之间；或者可选地在约0.8和约1.25之间。
[0088]
在某些实施方式中，当患者正在用恶拉戈利钠gnrh相关病症，并且患有需要用奥美拉唑的第二种共病病症时，可能需要调整剂量。一个实施方式提供了一种用于与子宫平滑肌瘤(肌瘤)相关的严重月经出血的方法，包括：(i)向有需要的患者口服施用恶拉戈利钠，其中恶拉戈利钠以相当于300mg的恶拉戈利游离酸每日施用两次；当所述患
者患有共病zollinger-ellison综合征时，所述患者接受：(a)推荐的减少起始每日剂量的奥美拉唑少于60mg，每日一次施用；(b)奥美拉唑的推荐的减少每日剂量少于80mg，每日一次、每日两次或每日三次施用；或(c)每日三次施用奥美拉唑的推荐每日减少剂量少于120mg。
[0089]
另一个实施方式提供了一种与子宫内膜异位症相关的中重度疼痛的方法，包括：(i)向有需要的患者口服施用恶拉戈利钠，其中恶拉戈利钠以相当于每日一次150mg恶拉戈利游离酸或每日两次200mg恶拉戈利游离酸的量施用；当所述患者患有共病zollinger-ellison综合征时，所述患者接受(a)推荐的减少起始每日剂量的奥美拉唑少于60mg，每日一次施用；(b)奥美拉唑的推荐的减少每日剂量少于80mg，每日一次、每日两次或每日三次施用；或(c)每日三次施用奥美拉唑的推荐每日减少剂量少于120mg。
[0090]
在一个这样的实施方式中，少于60mg奥美拉唑的推荐的减少起始日剂量是大于10mg并且少于60mg每日一次施用的奥美拉唑，或它们之间的整数倍。在另一个这样的实施方式中，120mg奥美拉唑每日三次的推荐的每日减少剂量是：(a)120mg奥美拉唑每日施用两次或120mg奥美拉唑每日施用一次；(b)奥美拉唑10mg至少于120mg，每日三次施用或其间的整数倍；(c)奥美拉唑10mg至少于120mg，每日两次施用或两次之间的整数倍；(d)奥美拉唑10mg至少于120mg，每日一次施用或它们之间的整数倍。
[0091]
然而，另一个实施方式提供了一种用于与子宫平滑肌瘤(肌瘤)相关的严重月经出血的方法，包括：向有需要的患者口服施用恶拉戈利钠，其中恶拉戈利钠以相当于300mg恶拉戈利游离酸的量每日两次施用；当患者患有共病zollinger-ellison综合征时，患者接受一种通过cyp2c19途径代谢的药物，使得该药物为(a)兰索拉唑，并且兰索拉唑的推荐减少每日剂量少于60mg，例如15mg、30mg或45mg每日一次，或隔天一次60mg或它们之间的整数倍；(b)奥美拉唑，并且奥美拉唑的推荐的减少的每日剂量为每日施用10mg至少于360mg，例如每日10mg至少于60mg，或每日两次120mg或每日一次120mg或之间的整数倍；(c)泮托拉唑，泮托拉唑的推荐的减少日剂量少于40mg，每日两次，如20mg每日两次，或60mg每日一次，或40mg每日一次或其整数倍；(d)雷贝拉唑，且雷贝拉唑的推荐的减少每日剂量少于60mg，每日一次，例如5mg或10mg或20mg或40mg或50mg每日一次或其整数倍；(e)埃索美拉唑，埃索美拉唑的推荐减少日剂量少于40mg，每日两次，如20mg每日两次或30mg每日一次或40mg每日一次或它们之间的整数倍。
[0092]
另一个实施方式提供了一种与子宫内膜异位症相关的中重度疼痛的方法，包括：向有需要的患者口服施用恶拉戈利钠，其中恶拉戈利钠以相当于每日一次150mg恶拉戈利游离酸或每日两次200mg恶拉戈利游离酸的量施用；当患者患有共病zollinger-ellison综合征时，患者接受一种通过cyp2c19途径代谢的药物，使得该药物为(a)兰索拉唑，并且兰索拉唑的推荐减少每日剂量少于60mg，例如15mg、30mg或45mg每日一次，或隔天一次60mg或它们之间的整数倍；(b)奥美拉唑，并且奥美拉唑的推荐的减少的每日剂量为每日施用10mg至少于360mg，例如每日10mg至少于60mg，或每日两次120mg或每日一次120mg或之间的整数倍；(c)泮托拉唑，泮托拉唑的推荐的减少日剂量少于40mg，每日两次，如20mg每日两次，或60mg每日一次，或40mg每日一次或其整数倍；(d)雷贝拉唑，且雷贝拉唑的推荐的减少每日剂量少于60mg，每日一次，例如5mg或10mg或20mg或40mg或50mg每日一次或其整数倍；(e)埃索美拉唑，埃索美拉唑的推荐减少日剂量少于40mg，每日两次，如20mg每日两次或30mg每日
一次或40mg每日一次或它们之间的整数倍。
[0093]
e.总体考虑
[0094]
在采用修改的给药方案(例如，修改的cyp2b6底物给药方案或修改的cyp2c19底物给药方案)的任何方面或实施方式中，对推荐的给药方案的修改可以涉及减少推荐的总日剂量，例如通过减少剂量cyp2b6底物或cyp2c19底物对每个剂量施用和/或减少施用频率(增加给药间隔)，例如从每日三次至每日两次，或从每日两次至每日一次，或从每日一次至每隔一天一次。
[0095]
在采用修改的给药方案(例如修改的cyp2b6底物给药方案或修改的cyp2c19底物给药方案)的任何方面或实施方式中，对推荐的给药方案的修改可以进行一段时间，但不必保持固定.修改的给药方案也不需要缩减为固定方案。具体列举的修改的给药方案仅作为实施例提供，并不意味着限制。开处方的医生或患者可以选择减少到任何较低的剂量和/或根据需要增加剂量之间的时间间隔，之后他们可以调整到新修改的给药方案或恢复到推荐的给药方案。这为患者和/或医生提供了最大的灵活性，可以根据他或她的个人需要并自行决定滴定药物。
[0096]
本文所述的药代动力学参数应根据fda、ema、mhlw或世界卫生组织等药物监管机构可接受的标准和实践进行测量。这些值可以是基于在摄入时间之后的适当间隔，例如每小时，或在逐渐稀疏的采样间隔，例如摄入后2、4、6、8、10、12、16和24小时，进行的测量。药物动力学参数可在单次剂量的药物之后或在稳态下，优选地在单次剂量之后评估。在某些实施方式中，在单剂量cyp2b6底物或cyp2c19底物后确定药代动力学参数。
[0097]
在一些这样的实施方式中，药代动力学参数在恶拉戈利存在下共同施用的单剂量cyp2b6底物或cyp2c19底物后测定，优选根据推荐的恶拉戈利给药方案施用，例如150mg的qd、200mg的bid或300mg的bid，在一段时间内达到稳定状态。药物动力学参数可在空腹或进食条件下，优选地在空腹条件下评估。
[0098]
在本文所述的方面或实施方式中，任何上述方法还包括向受试者施用激素以减少或减轻恶拉戈利的潜在副作用。例如，该方法可以包括施用雌激素、黄体酮或其组合。此类通常称为“加回”疗法。
[0099]
在一些这样的实施方式中，加回疗法包括孕激素，例如黄体酮。在一些这样的实施方式中，加回疗法包括雌激素。在一些这样的实施方式中，加回疗法包含黄体酮和雌激素。
[0100]
雌激素和/或孕激素可以口服、透皮或阴道内施用。用于加回疗法的合适孕激素包括，例如，孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮和甲羟孕酮。用于加回疗法的合适的雌激素包括例如雌二醇、乙炔基雌二醇和结合雌激素。包含雌激素和孕激素的组合的口服制剂在本领域中是已知的，并且包括例如jenteli
tm
、mimvey
tm
、prefest
tm
、和
[0101]
在某些实施方式中，雌激素是雌二醇、乙炔基雌二醇或结合雌激素。在一些这样的实施方式中，雌激素是雌二醇。在一些这样的实施方式中，雌二醇每日施用一次。在一些这样的实施方式中，雌二醇的剂量为0.5mg。在其他这样的实施方式中，雌二醇的剂量为1.0mg。
[0102]
在某些实施方式中，孕激素是孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、甲羟孕酮或屈螺
酮。在一些这样的实施方式中，孕激素是乙酸炔诺酮。在一些这样的实施方式中，乙酸炔诺酮每日施用一次。在一些这样的实施方式中，乙酸炔诺酮的剂量为0.1mg。在一些这样的实施方案中，乙酸炔诺酮的剂量为0.5mg。
[0103]
在某些实施方式中，加回疗法包括炔诺酮前药，例如乙酸炔诺酮。在一些这样的实施方式中，加回疗法进一步包含雌二醇。因此，在一些这样的实施方式中，加回疗法包括雌二醇和乙酸炔诺酮。在一些这样的实施方式中，雌二醇和乙酸炔诺酮每日口服施用一次。在一些这样的实施方式中，每日雌二醇以约0.5mg的量施用，乙酸炔诺酮以约0.1mg的量施用。在其他这样的实施方式中，每日雌二醇以约1.0mg的量施用，乙酸炔诺酮以约0.5mg的量施用。
[0104]
在某些实施方式中，每日两次施用恶拉戈利钠的剂量，并且每日施用一次加回疗法。在一些这样的实施方式中，在早晨施用一剂恶拉戈利钠并进行加回疗法，例如雌激素和孕激素(例如，雌二醇和醋酸炔诺酮)的组合，并且在晚上施用一剂恶拉戈利钠且不进行加回疗法。
[0105]
在某些实施方式中，恶拉戈利钠与加回疗法以固定剂量组合存在。例如，胶囊可含有包含恶拉戈利钠的小片或片剂和包含加回的小片和片剂，例如雌激素和孕激素(例如，雌二醇和醋酸炔诺酮)的组合。在一些这样的实施方式中，胶囊包含约310.9mg恶拉戈利钠(相当于300mg恶拉戈利游离酸)、1mg雌二醇和0.5mg醋酸炔诺酮。
[0106]
参照以下示例性实施方式和实施例将更好地理解本文所描述的药物组合物、方法和用途，所述示例性实施方式和实施例被包含作为说明并且不限制本发明的范围。
[0107]
f.实施例
[0108]
实施例1：与cyp2b6底物共同施用。
[0109]
一项药物-药物相互作用(ddi)研究评估了恶拉戈利钠对健康绝经前女性志愿者cyp2b6底物(安非他酮)药代动力学(pk)的影响。特别是，这项ddi研究的目的是评估多剂量恶拉戈利钠对健康绝经前女性受试者安非他酮及其主要代谢物羟基安非他酮(oh-安非他酮)药代动力学的影响。
[0110]
受试者：二十四(24)名健康状况良好的成年绝经前女性参加了这项研究。受试者年龄在23.0到49.0岁之间，体重指数≥19.5且＜29.9kg/m2。如果受试者在研究药物施用前1个月内对甲型、乙型或丙型肝炎或hiv感染或使用已知的cyp3a抑制剂或诱导剂或p-糖蛋白抑制剂或oatp抑制剂或有阳性检测结果，则被排除在外。研究药物施用前14天内未使用口服或未口服雌激素或孕激素制剂的受试者。受试者在首次施用后的72小时内和研究期间不得饮酒、葡萄柚、塞维利亚橙子、杨桃或奎宁/汤力水，或在研究药物给药前6个月内和研究期间不得饮用含尼古丁的产品。
[0111]
表1.受试者人口特征
[0112][0113]
方法：在一项单序列、两个阶段的研究中，健康女性在第1阶段的第1天和第2阶段的第11天早上接受单次口服剂量的150mg安非他酮(缓释片剂)。恶拉戈利300mg的bid(作为300mg速释片剂)在第2阶段的第1天至第14天早晚施用。研究设计如图1所示。安非他酮和恶拉戈利的剂量在早晨口服，在至少8小时禁食约240ml水后，在给药后2小时食用早餐。在晚上服用恶拉戈利之前的2小时内不进食，持续2小时。恶拉戈利的剂量相隔大约12小时。
[0114]
当安非他酮单独给药和与恶拉戈利一起给药时，对安非他酮(母体)和oh-安非他酮(代谢物)进行了强化pk采样。
[0115]
安非他酮、oh-安非他酮和恶拉戈利的血浆浓度使用经过验证的液相谱法和串联质谱检测来确定。
[0116]
使用非房室法估计单个pk参数(峰值浓度[c
max
]和浓度-时间曲线下面积[auc])。药代动力学参数包括c
max
、达到c
max
的时间(t
max
)、血浆浓度-时间曲线下面积(auc；安非他酮和oh-安非他酮的auc
t
和auc
inf
)。
[0117]
对t
max
和c
max
和auc的自然对数进行线性混合效应重复测量分析，以利用第1阶段第1天(安非他酮单独)和第2阶段第11天(安非他酮与恶拉戈利共同)的数据评估恶拉戈利对安非他酮的影响。对oh-安非他酮以及oh-安非他酮与安非他酮auc的比率进行了类似的分析。
[0118]
计算c
max
、auc和代谢物与母体比率(mpr)(第2阶段第11天对比第1阶段第1天)的中心值比率(90％置信区间)以评估ddi。通过不良事件、生命体征、心电图和临床实验室测试评估安全性。
[0119]
在整个ddi研究中监测不良事件(ae)。额外的安全性评估包括监测身体检查、生命体征、心电图变量和临床实验室值。
[0120]
结果：安非他酮与恶拉戈利共同施用导致auc值和mpr无/最小变化(≤12％)，安非他酮和oh-安非他酮的c
max
值分别增加25％和32％。研究中没有新的或意外的安全性发现。
[0121]
表2和图2显示了安非他酮及其代谢物单独施用和与恶拉戈利一起施用时的药代动力学参数和浓度-时间曲线。
[0122]
表2.安非他酮及其代谢物的药代动力学参数
[0123][0124]
中值(最小值-最大值)
[0125]b平均值(％cv)
[0126]
c.调和平均值(伪标准差)
[0127]
恶拉戈利300mg的bid给药不影响安非他酮和oh-安非他酮的总暴露量(auc值)。与恶拉戈利300mg的bid共同施用后，安非他酮和oh-安非他酮的c
max
值分别增加25％和32％(图3)。在与恶拉戈利300mg的bid共同施用后，观察到c
max
和auc的oh-安非他酮/安非他酮比率的变化最小(≤12％)(图3)。
[0128]
不存在报告的不良事件的模式，且本研究未发现新的安全问题。所有紧急不良事件的严重程度均较轻。没有报告严重的ae。在研究过程中，未观察到生命体征、心电图、体格检查或实验室测量的临床显著异常。
[0129]
结论：恶拉戈利对安非他酮pk没有临床意义的影响；因此，当与恶拉戈利共同施用时，安非他酮(或任何cyp2b6底物)无需调整剂量。当与恶拉戈利(300mg的bid，10天)共同施用时，不需要对由cyp2b6代谢的药物进行剂量调整，因为在这项健康志愿者研究中，与体外研究结果相反，它没有诱导cyp2b6。研究中的所有受试者普遍对恶拉戈利和安非他酮的共同施用具有良好的耐受性；没有观察到新的或意外的安全发现。
[0130]
实施例2：与cyp2c19底物共同施用。
[0131]
一项药物-药物相互作用(ddi)研究评估了恶拉戈利钠对健康绝经前女性志愿者cyp2c19底物(奥美拉唑)药代动力学(pk)的影响。特别是，本研究的目的是使用单臂研究设计在成年健康的绝经前女性受试者中评估多剂量恶拉戈利钠对奥美拉唑及其代谢物药代动力学的影响。
[0132]
受试者：本研究招募了20名成年绝经前女性受试者。所有受试者都完成了研究并被纳入分析(表3)。
[0133]
表3.所有受试者的基线人口统计数据摘要
[0134][0135]
方法：这是一项单中心、多剂量、开放标签、单臂研究，旨在计估恶拉戈利对18岁和49岁(含)健康绝经前女性受试者奥美拉唑及其代谢物(5-羟基奥美拉唑和奥美拉唑砜)药代动力学的影响。
[0136]
受试者在第1天在禁食条件下施用单次口服剂量的奥美拉唑40mg。从第3天开始，受试者每日在禁食条件下接受恶拉戈利300mg的bid，直到第10天。第11天，受试者在禁食条件下接受恶拉戈利300mg的bid和单剂量奥美拉唑40mg。恶拉戈利的剂量相隔约12小时。
[0137]
在第1天和第11天给药前(0小时)和给药后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12和24小时收集用于奥美拉唑、5-羟基奥美拉唑和奥美拉唑砜测定的血样.奥美拉唑、5-羟基奥美拉唑和奥美拉唑砜的血浆浓度采用经验证的液相谱法和串联质谱检测法测定。
[0138]
估算了奥美拉唑、5-羟基奥美拉唑和奥美拉唑砜的药代动力学参数包括c
max
、t
max
、auc
t
和auc
inf
以及t
1/2
。此外，与奥美拉唑相比，计算了两种代谢物的代谢物与母体(m∶p)auc比率。
[0139]
对cyp2c19变体进行了测试，包括*2(rs4244285)、*3(rs4986893)、*4(rs28399504)、*8(rs41291556)、*10(rs6413438)和*12(rs55640102)等位基因。cyp2c19基因多态性检测结果用于评价cyp2c19多态性对奥美拉唑及其代谢物药代动力学的影响。此外，根据cyp2c19代谢状态，比较了不同受试者亚组之间恶拉戈利-奥美拉唑ddi的大小。
[0140]
通过不良事件监测、生命体征测量、体格检查和常规实验室测试，在分娩期间和每次研究访问时评估安全性。
[0141]
结果：当奥美拉唑单独施用和恶拉戈利存在时，奥美拉唑及其代谢物的平均(sd)浓度-时间曲线和药代动力学参数分别如图4和表4所示。
[0142]
表4：奥美拉唑及其代谢物的几何平均值(平均值，％cv)药代动力学参数。
[0143][0144]
对于m∶pauc比率，第11天与第1天比较的中心值比率以及点估计值和90％置信区间列于表5。
[0145]
表5：奥美拉唑及其代谢物有/无恶拉戈利共同施用的代谢物与母体auc比率的比较。
[0146][0147]
研究第1天：奥美拉唑40mg(参考)
[0148]
研究第11天：恶拉戈利300mg的bid+奥美拉唑40mg(测试)
[0149]
恶拉戈利300mg的bid给药使奥美拉唑c
max
增加1.9倍，auc
inf
增加1.8倍。5-羟基奥美拉唑c
max
和auc
inf
分别降低了约30％和25％。恶拉戈利300mg的bid还将奥美拉唑砜c
max
增加2.7倍，auc
inf
增加2.5倍。
[0150]
恶拉戈利300mg的bid给药将5-羟基奥美拉唑的m∶p auc
inf
比降低了60％，而奥美拉唑砜的m∶p auc
inf
比仅增加了25％。
[0151]
12名受试者是cyp2c19的强代谢者(em)，5名是中间代谢者(im)，3名是弱代谢者
(pm)。对于每个cyp2c19基因型，恶拉戈利共同施用对奥美拉唑及其代谢物药代动力学的影响如图6所示。恶拉戈利使em和im受试者的奥美拉唑暴露量(auc
inf
)增加2至2.5倍，但在pm中使奥美拉唑auc
inf
降低40％。在所有基因型亚组中，5-羟基奥美拉唑auc
inf
降低了20-30％，并且奥美拉唑砜暴露在em和im受试者中增加了约3倍。
[0152]
本研究中的受试者通常对所测试的方案具有良好的耐受性。
[0153]
对于给定患者的合并症，对伴随的剂量调整将取决于患者是cyp2c19的强、中等或弱代谢者。如果患者属于强代谢者亚，则需要更大的剂量调整，相反，如果患者属于弱代谢者亚，则需要减少或不需要剂量调整。此类剂量调整的目的是，如果未发生药物-药物相互作用，则将同时施用给患者(具有共病条件，需要两者)的恶拉戈利和cyp2c19底物(如奥美拉唑)的auc和c
max
与观察到的相应药物的auc与c
max
基本相似。
[0154]
实施例3
[0155]
药物相互作用
[0156]
oriahnn影响其他药物的可能性
[0157]
oriahnn是恶拉戈利，一种促性腺激素释放激素(gnrh)受体拮抗剂、雌二醇(一种雌激素)和醋酸炔诺酮(一种孕激素)的组合，适用于与绝经前女性子宫平滑肌瘤(肌瘤)相关的严重月经出血。
[0158]
剂量和施用
[0159]
oriahnn以早上一粒胶囊(恶拉戈利300mg、雌二醇1mg、醋酸炔诺酮0.5mg)和晚上一粒胶囊(恶拉戈利300mg)的形式给药和施用，持续24个月。
[0160]
剂型和规格
[0161]
oriahnn以早晨(am)胶囊和晚上(pm)胶囊的形式呈现，该胶囊具有恶拉戈利300mg、雌二醇1mg、醋酸炔诺酮0.5mg和恶拉戈利300mg。(3)恶拉戈利是细胞素p450(cyp3a)的弱至中度诱导剂。与oriahnn共同施用可降低作为cyp3a底物的药物的血浆浓度。
[0162]
恶拉戈利是cyp2c19的弱抑制剂。与oriahnn共同施用可增加cyp2c19底物药物(如奥美拉唑和埃索美拉唑)的血浆浓度(见表6)。
[0163]
恶拉戈利是一种外排转运蛋白糖蛋白(p-gp)的抑制剂。与oriahnn共同施用可增加作为p-gp底物的药物(如)的血浆浓度(见表6)。
[0164]
表6总结了oriahnn共同施用对伴随药物浓度的影响以及这些药物相互作用的临床建议。
[0165]
表6.药物相互作用：oriahnn对其他药物的影响
[0166][0167]
其他药物影响oriahnn的可能性
[0168]
恶拉戈利是cyp3a、p-gp和oatp1b1的底物；雌二醇和醋酸炔诺酮部分被cyp3a代谢。
[0169]
同时使用oriahnn和强效cyp3a诱导剂可能会降低恶拉戈利、雌二醇和炔诺酮的血浆浓度，并可能导致oriahnn的效果降低。
[0170]
利福平的同时使用增加了恶拉戈利的血浆浓度。不推荐同时使用oriahnn和利福平。
[0171]
不推荐同时使用oriahnn和强效cyp3a抑制剂(如酮康唑、葡萄柚汁)。oriahnn与强效cyp3a抑制剂同时使用可能会增加恶拉戈利、雌二醇和炔诺酮的血浆浓度，并增加不良反应的风险。
[0172]
oriahnn与抑制oatp1b1的药物共同施用可能会增加恶拉戈利的血浆浓度。禁止同时使用oriahnn和强效oatp1b1抑制剂(如环孢素)。
[0173]
实施例4
[0174]
oriahnn在特定人中的使用
[0175]
怀孕期
[0176]
风险总结
[0177]
孕妇禁用oriahnn。妊娠早期接触恶拉戈利可能增加早孕流产的风险。如果在期间怀孕，请终止oriahnn。
[0178]
在孕妇中使用恶拉戈利的有限人体数据不足以确定是否存在重大出生缺陷或流产的风险。
[0179]
当在器官发生阶段给怀孕的大鼠和兔子口服恶拉戈利时，在怀孕的大鼠中观察到植入后损失的剂量为最大推荐的人类剂量(mrhd)的12倍。在剂量为mrhd的4倍和7倍时在兔子中观察到自然流产和整窝丢失。大鼠和兔的胚胎分别在高达mrhd的25倍和7倍的暴露量时没有出现结构异常。
[0180]
数据
[0181]
人类数据
[0182]
在第3阶段子宫肌瘤临床试验中，453名接受oriahnn的女性中有一名女性怀孕。怀
孕结果是自然流产，估计胎儿在怀孕前18天暴露于oriahnn。
[0183]
动物数据
[0184]
在大鼠和兔子中进行胚胎发育研究。在器官发生阶段(大鼠怀孕第6-17天，兔怀孕第7-20天)，通过口服管饲法以0、300、600和1200mg/kg/天的剂量向怀孕大鼠(25只动物/剂)施用恶拉戈利，并且以0、100、150和200mg/kg/天的剂量向兔子(20只动物/剂)施用恶拉戈利。
[0185]
在大鼠中，所有剂量都存在母体毒性，包含六例死亡以及体重增加和食物消耗的减少。基于auc，12倍于mrhd的中剂量组的植入后损失增加。在兔子中，基于auc，在7倍于mrhd的最高母体毒性剂量下，观察到三例自然流产和单例整窝丢失。在4倍于mrhd的150mg/kg/天的较低非母体毒性剂量下，发生了单例整窝丢失。
[0186]
即使存在母体毒性，两个物种在所测试的任何剂量水平中都没有出现胎儿畸形。在所测试的最高剂量下，大鼠和兔子的暴露极限分别是mrhd的25倍和7倍。然而，由于恶拉戈利与大鼠促性腺激素释放激素(gnrh)受体结合不良(比与人gnrh受体结合低约1000倍)，大鼠研究不可能确定恶拉戈利对胚胎发育的药理学介导作用。预计大鼠研究仍有望提供关于恶拉戈利的潜在非靶相关效应的信息。
[0187]
在大鼠出生前和出生后发育研究中，从怀孕第6天至哺乳第20天，在饮食中给予恶拉戈利特，使其剂量分别为0、100和300mg/kg/天(每剂量组25mg/kg/天)。未出现母体毒性的证据。在最高剂量下，两个母鼠出现整窝丢失，一个未能产仔。从出生到出生后第4天，幼鼠存活率下降。幼鼠的出生体重较低，并且在整个断奶前阶段在300mg/kg/天下，幼鼠的体重增加较低。较小的体型和对惊吓反应的影响与300mg/kg/天时的幼鼠体重较低有关。断奶后的生长、发育和行为终点未受影响。
[0188]
哺乳第21天，大鼠的母体血浆浓度为100和300mg/kg/天(47和125ng/ml)，是mrhd时人类最大恶拉戈利浓度(c
max
)的0.04倍和0.1倍。因为老鼠的暴露量远少于人类的mrhd值，所以这项研究不能预测人类哺乳期暴露量潜在更高。
[0189]
哺乳期
[0190]
风险总结
[0191]
哺乳期间不推荐使用oriahnn。关于恶拉戈利在母乳中的存在、对母乳喂养的孩子的影响或对产奶量的影响的信息有限。
[0192]
数据
[0193]
没有关于恶拉戈利或其代谢物在母乳中的存在、对母乳喂养的孩子的影响或对产奶量的影响的信息。向哺乳女性施用雌激素会降低母乳的数量和质量。在接受雌激素和孕激素组合的女性的母乳中已经发现了可检测量的雌激素和孕激素。
[0194]
没有足够的动物数据来说明母乳中恶拉戈利的分泌情况。
[0195]
具有生殖潜力的女性和男性
[0196]
根据恶拉戈利的作用机制，如果将oriahnn施用于孕妇，则存在早孕丢失的风险。
[0197]
怀孕试验
[0198]
oriahnn可能会延迟识别怀孕发生的能力，因为它可能会降低月经出血的强度、持续时间和数量。在开始用oriahnn之前排除怀孕。如果在用oriahnn期间怀疑怀孕，则进行怀孕试验，如果确认怀孕，则停止。
[0199]
肾损伤
[0200]
患有任何程度肾损伤或终末期肾病的女性(包括接受透析的女性)无需调整oriahnn的剂量。
[0201]
肝损伤
[0202]
oriahnn禁用于有任何肝损伤或疾病的女性。
[0203]
实施例5
[0204]
药物相互作用研究
[0205]
药物相互作用研究是用恶拉戈利和其它可能共同施用的药物以及通常用作药物动力学相互作用探针的药物进行的。表7和表8总结了恶拉戈利与这些药物共同施用时的药代动力学效应。
[0206]
表7.药物相互作用：在存在共同施用药物的情况下恶拉戈利的药代动力学变化
[0207][0208]
当恶拉戈利300mg，每日两次与瑞舒伐他汀(20mg，每日一次)、舍曲林(25mg，每日一次)或氟康唑(200mg，单剂量)共同施用时，未观察到恶拉戈利暴露量的临床显著变化。尚未对共同施用的瑞舒伐他汀、舍曲林或氟康唑对e2/neta的影响进行研究。
[0209]
表8.药物相互作用：在存在恶拉戈利的情况下共同施用的药物的药代动力学变化
[0210][0211][0212]
当与恶拉戈利300mg每日两次共同施用时，未观察到舍曲林、氟康唑、安非他酮或
透皮贴剂e2/neta0.51/4.8mg暴露量发生临床显著变化。
[0213]
药物基因组学
[0214]
肝脏对恶拉戈利的摄取涉及oatp1b1转运蛋白。在编码oatp1b1(slco1b1 521t＞c)的基因的两个功能降低等位基因的患者中观察到较高的恶拉戈利血浆浓度(这些患者可能降低了肝脏对恶拉戈利的摄取，因此恶拉戈利血浆浓度较高)。在大多数种族/族裔体中，这种slco1b1 521 c/c基因型的频率通常少于5％。与转运功能正常(即，slco1b1 521t/t基因型)的女性相比，具有这种基因型的女性患者预计其恶拉戈利平均浓度高约2倍。在具有编码oatp1b1的基因的两个功能降低等位基因(slco1b1 521t＞c)的受试者中，尚未完全评估恶拉戈利的不良影响。
[0215]
上面列出的实施例不应被视为限制所要求保护的本发明的范围。

技术特征：

1.一种妇科疾病的方法，其包括：向有需要的患者口服施用恶拉戈利钠，其中，所述患者同时接受安非他酮，其中，所述安非他酮在不调整推荐的安非他酮给药方案的情况下施用。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述推荐的安非他酮给药方案包括(i)100mg剂量施用，每日两次，(ii)100mg剂量施用，每日三次，和/或(iii)即释安非他酮制剂150mg剂量施用，每日三次。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述推荐的安非他酮给药方案包括(i)150mg剂量施用，每日一次，和/或(ii)缓释安非他酮制剂200mg剂量施用，每日一次。4.一种妇科疾病的方法，其包括：向有需要的患者口服施用恶拉戈利钠，其中，所述患者同时接受奥美拉唑，其中，所述奥美拉唑在不调整推荐的奥美拉唑给药方案的情况下施用。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述推荐的奥美拉唑给药方案包括(i)20mg剂量施用，每日一次和/或(ii)40mg剂量施用，每日一次。6.一种妇科疾病的方法，其包括：向有需要的患者口服施用恶拉戈利钠，其中，所述患者同时接受奥美拉唑以病理性高分泌疾病，其中，所述奥美拉唑根据修改的奥美拉唑给药方案施用，这种修改的奥美拉唑给药方案包括相对于病理性高分泌疾病的推荐的奥美拉唑给药方案的减少的奥美拉唑剂量和/或减少的奥美拉唑给药频率。7.根据权利要求6所述的方法，其中，对于病理性高分泌的情况，所述推荐的奥美拉唑给药方案包括(i)60mg剂量施用，每日一次和/或(ii)120mg剂量施用，每日三次。8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述修改的奥美拉唑给药方案提供(i)奥美拉唑auc
inf
比率，将(a)与恶拉戈利共同施用时的奥美拉唑auc
inf
与(b)单独施用时的奥美拉唑auc
inf
相比在约0.5至约2.0之间和/或(ii)将(a)与恶拉戈利共同施用时的奥美拉唑c
max
与单独给药时(b)奥美拉唑c
max
的比较在约0.5和约2.0之间的奥美拉唑c
max
比率。9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述妇科疾病是子宫内膜异位症，并且所述方法用于所述与子宫内膜异位症相关的中重度疼痛。10.根据权利要求9所述的方法，其中，恶拉戈利钠以相当于150mg恶拉戈利游离酸的量每日一次施用或恶拉戈利钠以相当于200mg恶拉戈利游离酸的量每日两次施用。11.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述妇科疾病是子宫平滑肌瘤(肌瘤)，并且所述方法用于所述与子宫平滑肌瘤(肌瘤)相关的严重月经出血。12.根据权利要求11所述的方法，其中，恶拉戈利钠以相当于300mg恶拉戈利游离酸的量每日两次施用。13.根据权利要求12所述的方法，其中，恶拉戈利钠与雌激素和孕激素组合一起施用。14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述雌激素和孕激素组合包括雌二醇和醋酸炔诺酮。15.一种与子宫平滑肌瘤(肌瘤)相关的严重月经出血的方法，其包括：给有需要的患者口服施用恶拉戈利钠，其中，恶拉戈利钠的给药量相当于恶拉戈利游离酸300mg，每日两次施用；其中，所述患者接受150mg剂量的安非他酮；并且其中：(i)安非他酮c
max
比率，将(a)在恶拉戈利存在下共同施用时的c
max
与(b)单独施用时的
安非他酮c
max
进行比较，为1.246，90％置信区间为1.104-1.407；和/或(ii)安非他酮auc
inf
比率，将(a)在恶拉戈利存在下共同施用的安非他酮auc
inf
与(b)单独施用时的安非他酮auc
inf
进行比较，为0.965，90％置信区间为0.910-1.023。16.一种与子宫平滑肌瘤(肌瘤)相关的严重月经出血的方法，其包括：给有需要的患者口服施用恶拉戈利钠，其中，恶拉戈利钠的施用量相当于恶拉戈利游离酸300mg，每日两次施用；其中，所述患者接受40mg剂量的奥美拉唑；并且其中：(i)奥美拉唑c
max
比率，将(a)在恶拉戈利存在下共同施用的奥美拉唑c
max
与(b)单独施用时的奥美拉唑c
max
进行比较，为1.95，90％置信区间为1.50-2.53；和/或(ii)奥美拉唑auc
inf
比率，将(a)在恶拉戈利存在下共同施用的奥美拉唑auc
inf
与(b)单独施用时的奥美拉唑auc
inf
进行比较，为1.78，90％置信区间为1.39-2.27。17.根据权利要求15或16所述的方法，其中，恶拉戈利钠与雌激素和孕激素组合一起施用。18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述雌激素和孕激素组合包括雌二醇和醋酸炔诺酮。19.一种与子宫平滑肌瘤(肌瘤)相关的严重月经出血的方法，其包括：给有需要的患者口服施用恶拉戈利钠，其中，恶拉戈利钠的给药量相当于恶拉戈利游离酸300mg，每日两次施用；进一步，其中，所述患者患有共病zollinger-ellison综合征，并且所述患者接受：(a)奥美拉唑的起始每日剂量减少，每日一次施用，少于60mg；(b)奥美拉唑每日剂量减少，每日一次、每日两次或每日三次施用，少于80mg；或者(c)奥美拉唑的每日剂量减少，每日三次施用，少于120mg。20.一种与子宫内膜异位症相关的中重度疼痛的方法，其包括：给有需要的患者口服施用恶拉戈利钠，其中，恶拉戈利钠的给药量相当于恶拉戈利游离酸150mg，每日一次，或恶拉戈利游离酸200mg每日两次；进一步，其中，所述患者患有共病zollinger-ellison综合征，并且所述患者接受：(a)奥美拉唑的起始每日剂量减少，每日一次施用，少于60mg；(b)奥美拉唑每日剂量减少，每日一次、每日两次或每日三次施用，少于80mg；或者(c)奥美拉唑的每日剂量减少，每日三次施用，少于120mg。21.根据权利要求19或20中任一项所述的方法，其中，所述少于60mg的奥美拉唑的起始每日剂量大于10mg且少于60mg，每日一次施用。22.根据权利要求19或20中任一项所述的方法，其中，所述奥美拉唑120mg每日三次的每日减少剂量为：(a)奥美拉唑120mg，每日两次施用，或奥美拉唑120mg，每日一次施用；(b)奥美拉唑10mg至少于120mg，每日三次施用；(c)奥美拉唑10mg至少于120mg，每日两次施用；或者(d)奥美拉唑10mg至少于120mg，每日一次施用。23.一种与子宫平滑肌瘤(肌瘤)相关的严重月经出血的方法，其包括：给有需要的患者口服施用恶拉戈利钠，其中，恶拉戈利钠的给药量相当于恶拉戈利游离酸300mg，每日两次施用；
进一步，其中，所述患者患有共病zollinger-ellison综合征，并且所述患者接受通过cyp2c19途径代谢的药物，使得所述药物是：(a)兰索拉唑，兰索拉唑的每日减少剂量少于60mg，每日一次施用；(b)奥美拉唑，奥美拉唑的每日减少剂量为10mg至少于360mg，每日施用；(c)泮托拉唑，泮托拉唑的每日减少剂量少于40mg，每日两次；(d)雷贝拉唑，雷贝拉唑的每日减少剂量少于60mg，每日一次施用；或者埃索美拉唑，埃索美拉唑的每日减少剂量少于40mg，每日两次。24.一种与子宫内膜异位症相关的中重度疼痛的方法，其包括：给有需要的患者口服施用恶拉戈利钠，其中，恶拉戈利钠的给药量相当于恶拉戈利游离酸150mg，每日一次，或恶拉戈利游离酸200mg每日两次；进一步，其中，所述患者患有共病zollinger-ellison综合征，并且所述患者接受通过cyp2c19途径代谢的药物，使得所述药物是：(a)兰索拉唑，兰索拉唑的每日减少剂量少于60mg，每日一次施用；(b)奥美拉唑，奥美拉唑的每日减少剂量为10mg至少于360mg，每日施用；(c)泮托拉唑，泮托拉唑的每日减少剂量少于40mg，每日两次；(d)雷贝拉唑，雷贝拉唑的每日减少剂量少于60mg，每日一次施用；或者(e)埃索美拉唑，埃索美拉唑的每日减少剂量少于40mg，每日两次。

技术总结

本公开涉及GnRH受体拮抗剂用于子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合征(PCOS)或子宫腺肌病的用途。特别地，本公开描述了用于此类妇科疾病的方法，其中该方法涉及施用恶拉戈利并且可以进一步涉及共同施用CYP2B6底物(例如，安非他酮)或CYP2C19底物(例如，奥美拉唑)。奥美拉唑)。奥美拉唑)。

技术研发人员：

F

受保护的技术使用者：

艾伯维公司

技术研发日：

2020.08.27

技术公布日：

2022/12/23