(19)中华人民共和国国家知识产权局
| | |
| (10)申请公布号 CN 101208347 A (43)申请公布日 2008.06.25 |
| | |
(21)申请号 CN200580050232.7
(22)申请日 2005.11.28
(71)申请人 韩美药品株式会社
地址 韩国京畿道
(72)发明人 金银淑 金熙哲 权俌成 伊相旼 高美英 金哲庆 徐贵贤
(74)专利代理机构 永新专利商标代理有限公司
代理人 张晓威
(51)Int.CI
C07D495/04
(54)发明名称
(57)摘要
可以通过如下方法以高产率制备旋光纯的氯吡格雷：使用旋光胺旋光拆分式(II)的化合物的外消旋形式，以形成式(III)的化合物或其酸加成盐的旋光形式；并将式(III)的化合物或其酸加成盐甲基化。 | |
| |
法律状态
权 利 要 求 说 明 书
1.一种制备式(I)的氯吡格雷的方法，其包括下列步骤：
(a)使用旋光胺旋光拆分式(II)的化合物的外消旋形式，以形成式(III) 的化合物或其酸加成盐的旋光形式；和
(b)将在步骤(a)中形成的式(III)的化合物或其酸加成盐甲基化：
2.权利要求1的方法，其中步骤(a)中的所述旋光拆分包括：使式(II) 的化合物的外消旋形式与所述旋光胺反应以结晶式(IV)的盐，并从其回 收所述旋光胺以得到式(III)的化合物的旋光形式：
3.权利要求2的方法，其中所述旋光胺选自：麻黄碱、2-氨基-1，2- 二苯基乙醇、α-甲基苄胺、α-(1-萘基)乙胺、葡糖胺、2-氨基-1-苯基-1，3- 丙二醇衍生物及其衍生物。
4.权利要求2的方法，其中所述旋光胺为式(V)的化合物：
其中，R为氢、卤素、硝基、甲基或甲氧基。
5.权利要求4的方法，其中R为氢或硝基。
6.权利要求2的方法，其中式(IV)的盐的结晶如下进行：将式(II) 的化合物和所述旋光胺加至溶剂中，在从室温到所述溶剂沸点范围内的 温度搅拌所得溶液，并使所得混合物冷却到0℃至室温范围内的温度。
7.权利要求6的方法，其中以式(II)的化合物的量为基准，所述旋 光胺以从0.4至1.1摩尔当量范围内的量使用。
8.权利要求6的方法，其中所述溶剂为选自下列的有机溶剂：甲醇、 乙醇、异丙醇、
丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、N，N- 二甲基甲酰胺及其混合物，或者为所述有机溶剂中的一种与水的混合 物。
9.权利要求2的方法，其中通过用碱来碱化式(IV)的盐的水溶液进 行所述旋光胺的回收。
10.权利要求9的方法，其中以式(IV)的化合物的量为基准，所述 碱以从1至3摩尔当量范围内的量使用。
11.权利要求9的方法，其中所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
12.权利要求1的方法，其中通过进行α-溴-(2-氯苯基)乙酸与 4，5，6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶或其酸加成盐的取代反应来制备式(II) 的化合物的外消旋形式。
13.权利要求12的方法，其中所述取代反应在碱存在下进行。
14.权利要求13的方法，其中所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、 碳酸钠、碳酸钾及其混合物。
15.权利要求13的方法，其中以4，5，6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶 或其酸加成盐的量为基准，所述碱以从2至4摩尔当量范围内的量使用。
16.权利要求1的方法，其中如下进行甲基化步骤(b)：(i)使式(III) 的化合物或其酸加成盐与氯化剂在惰性溶剂中反应，以形成式(VI)的氯 化化合物或其酸加成盐，将其用甲醇处理；或(ii)在碱存在下，使式(III) 的化合物或其酸加成盐与氯甲酸烷基酯在惰性溶剂中反应，以形成式 (VII)的酸酐，将其用甲醇处理；或(iii)使式(III)的化合物或其酸加成盐与 甲醇在酸催化剂存在下反应；
其中，R<sup>1</sup>为C<sub>1-4</sub>烷基。
17.权利要求16的方法，其中所述氯化剂选自：亚硫酰氯、五氯化 磷、磷酰氯、光气、双光气、三光气、草酰氯及其混合物。
18.权利要求16的方法，其中所述氯化剂为草酰氯。
19.权利要求16的方法，其中以式(III)的化合物或其酸加成盐的量 为基准，所述氯化剂以从1至5摩尔当量范围内的量使用。
20.权利要求16的方法，其中所述氯甲酸烷基酯选自：、 氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯及其混合物。
21.权利要求16的方法，其中所述碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、 三丁胺、吡啶、甲基吡啶、rutidine、二甲氨基吡啶及其混合物。
22.权利要求16的方法，其中所述酸催化剂选自：无水盐酸、无水 硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及其混合物。
23.式(IV)的盐，其用作权利要求1或2的方法中的中间体：
24.权利要求23的盐，其中所述旋光胺选自：麻黄碱、2-氨基-1，2- 二苯基乙醇、α-甲基苄胺、α-(1-萘基)乙胺、葡糖胺、2-氨基-1-苯基-1，3- 丙二醇及其衍生物。
25.权利要求23的盐，其中所述旋光胺为式(V)的化合物：
其中，R为氢、卤素、硝基、甲基或甲氧基。
26.权利要求25的盐，其中R为氢或硝基。
说 明 书
<u>发明领域</u>
本发明涉及以高产率制备旋光纯的氯吡格雷的方法和其中使用的 新中间体。
<u>发明背景</u>
氯吡格雷——式(I)的(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-a]吡 啶-5(4H)-乙酸甲酯是血小板聚集抑制剂，它有效外周动脉疾病如中 风、血栓形成和栓塞，以及冠状动脉疾病如心肌梗死和心绞痛：
在欧洲专利0,281,459、0,466,569、0,971,915、0,099,802、1,021,449、 1,404,681和1,353,928以及国际公布专利WO 2004/094374中描述了制 备氯吡格雷的多种方法。在这些方法中，在商业适用性方面优选的是涉 及使用旋光拆分剂拆分由式(I)的氯吡格雷或其中间体和其左旋异构体 组成的外消旋体的方法。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议