(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201510063404.X
(22)申请日 2015.02.06
A61K 9/08(2006.01)
A61K 38/17(2006.01)
A61K 47/18(2006.01)
A61K 47/26(2006.01)
A61K 47/12(2006.01)
A61K 47/04(2006.01)
A61P 9/04(2006.01)
(71)申请人石家庄沃泰生物科技有限公司
地址050000 河北省石家庄市桥西区中山西
路168号170号
(72)发明人张世光 周晓雷 邹卫 张娜
刘盼盼 王雅 周志艳 张文君
延志芬 宋浩雷
(74)专利代理机构苏州威世朋知识产权代理事
务所(普通合伙) 32235
代理人
东楠
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供了一种人脑利钠肽液体制剂的配
方，其包含如下组分：人脑利钠肽0.5 mg/ml，缓
冲液体系，多元糖醇，氨基酸，盐化合物。本发明还
公开了人脑利钠肽液体制剂的制备方法。本发明
通过对辅料的选择，使得重组人脑利钠肽液体制
剂具有良好的稳定性和活性，保证了用药的安全
性和有效性。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书18页 附图1页
(10)申请公布号CN 104546702 A (43)申请公布日2015.04.29
C N 104546702
A
1.一种重组人脑利钠肽注射剂，其特征在于包含重组人脑利钠肽0.5 mg/ml、缓冲液体系、多元糖醇、氨基酸和盐化合物。 2.根据权利要求1所述的重组人脑利钠肽注射剂，其特征在于所述缓冲液体系为柠檬酸缓冲液体系或醋酸缓冲液体系，缓冲液浓度为20-100 mM，pH值为3-6。
3.根据权利要求2所述的重组人脑利钠肽注射剂，其特征在于所述缓冲液体系为柠檬酸盐缓冲液体系，浓度为20 mM，pH值为3-4。
4.根据权利要求1所述的重组人脑利钠肽注射剂，其特征在于所述多元糖醇选自甘露醇、甘油、蔗糖或海藻糖的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的重组人脑利钠肽注射剂，其特征在于所述多元糖醇选自甘油、蔗糖或海藻糖，浓度分别为甘油1-10 mg/ml或蔗糖10-30 mg/ml或海藻糖20-60 mg/ ml。
6.根据权利要求1所述的重组人脑利钠肽注射剂，其特征在于所述氨基酸选自组氨酸、甘氨酸、精氨酸的一种或多种，浓度为1-5 mg/ml。
7.根据权利要求6所述的重组人脑利钠肽注射剂，其特征在于所述氨基酸为组氨酸或精氨酸，浓度为1-5 mg/ml。
8.根据权利要求1所述的重组人脑利钠肽注射剂，其特征在于所述盐化合物为氯化钠，浓度为9 mg/ml。
9.根据权利要求1所述的重组人脑利钠肽注射剂，其特征在于其处方选自：
处方1：重组人脑利钠肽500 μg/ml，柠檬酸16 mM，柠檬酸钠4 mM，蔗糖10 mg/ml，组氨酸 5 mg/ml，氯化钠9 mg/ml；
处方2：重组人脑利钠肽500 μg/ml，柠檬酸13 mM，柠檬酸钠7 mM，甘油1 mg/ml，组氨酸2.5 mg/ml，氯化钠9 mg/ml；
处方3：重组人脑利钠肽500 μg/ml，柠檬酸16 mM，柠檬酸钠4 mM，甘油1 mg/ml，组氨酸5 mg/ml，氯化钠9 mg/ml；
处方4：重组人脑利钠肽500 μg/ml，柠檬酸16 mM，柠檬酸钠4 mM，蔗糖10 mg/ml，精氨酸5 mg/ml，氯化钠9 mg/ml
处方5：重组人脑利钠肽500 μg/ml，柠檬酸13 mM，柠檬酸钠7 mM，甘油1 mg/ml，精氨酸2.5 mg/ml，氯化钠9 mg/ml；或
处方6：重组人脑利钠肽500 μg/ml，柠檬酸16 mM，柠檬酸钠4 mM，甘油1 mg/ml，精氨酸5 mg/ml，氯化钠9 mg/ml。
10.权利要求1-9任一项所述的重组人脑利钠肽注射剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1） 取处方量的人脑利钠肽、缓冲液、多元糖醇、氨基酸、盐化合物，用注射用水溶解，溶液备用；或
（2） 取处方量的缓冲液、多元糖醇、氨基酸、盐化合物，溶解于含有处方量的人脑利钠肽的溶液中，所得溶液备用；
将步骤（1）或（2）所得溶液滤过后灌封。
重组人脑利钠肽注射剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于生物医药工程技术领域，具体涉及一种重组人脑利钠肽注射液制剂的处方及其制备方法。
背景技术
[0002] 蛋白的不稳定性主要包括化学不稳定性和物理不稳定性，化学不稳定性通过键的形成或断裂导致蛋白的修饰，主要包括脱酰胺化、消旋、水解、氧化、β-消除和二硫键断裂或交换等，物理不稳定性不会导致蛋白的共价变化，而是包含蛋白的更高级结构（二级结构及以上）变化，主要包括变性、吸附、聚集和沉淀等。蛋白类药物制剂处方研究目的是在维持蛋白天然的、具有药学活性的结构基础上，稳定延长蛋白药物的储存时间，以保证蛋白药物可接受的贮存期限。 [0003] 重组人脑利钠肽（Recombined Human Brain Natriuretic Peptide，rhBNP）由32个氨基酸残基组成，是心力衰竭时人体分泌的作为代偿功能的一种内源性多肽。其目前作为急性心力衰竭的药物具有作用靶点明确，特异性强，非强制性地增强心肌的收缩能力，且没有目前扩血管药和利尿药物对血压和心率改变的副作用；该药物不论从其不良反应的控制或者疗效等方面考虑均明显优于传统的药物，目前已被临床上广泛应用。[0004] 目前已上市的药物为冻干粉针剂。冻干粉制剂是在无菌环境下将药液冷冻成固态，抽真空将水分升华干燥而成的无菌粉注射剂。水针剂是指已经溶解了药物的注射液。与水针
剂型相比较，冻干粉剂型存在临床使用较繁琐，需要溶媒进行溶解，操作过程可能产生二次污染等缺点；同时重组人脑利钠肽在使用过程中需要根据体重调节药物的静脉冲击剂量和静脉滴注速率，因此在给药过程中对产品剂量准确性有较高的要求，此外该产品为心力衰竭的急救药物，对产品的使用过程的便捷性也应加以考虑。
[0005] 本发明旨在通过对不同辅料组合，进行处方筛选保证重组人脑利钠肽产品稳定性和活性的基础上，开发重组人脑利钠肽预灌封注射液水针剂型，以解决目前该类药品在液体状态下的稳定性较差等问题。
发明内容
[0006] 为解决上述问题，本发明提供了一种重组人脑利钠肽液体制剂，其包含如下组分：重组人脑利钠肽0.5 mg/ml、缓冲液体系、多元糖醇、氨基酸和盐化合物。
[0007] 本发明所述缓冲液体系可包括磷酸盐缓冲液体系，柠檬酸盐缓冲液体系或醋酸盐缓冲液体系，优选情况下为柠檬酸缓冲液体系或醋酸缓冲液体系，缓冲液浓度为20-100 mM，pH值为3-6。进一步优选地，本发明所述缓冲液体系为柠檬酸盐缓冲液体系，浓度为20 mM，pH值为3-4。
[0008] 本发明所述多元糖醇选自甘露醇、甘油、蔗糖或海藻糖的一种或多种。优选情况下为甘油或蔗糖或海藻糖，浓度分别为甘油1-10 mg/ml或蔗糖10-30 mg/ml或海藻糖20-60 mg/ml。
[0009] 本发明所述氨基酸选自组氨酸、甘氨酸、精氨酸，浓度为1-5 mg/ml。优选情况下，所述氨基酸为精氨酸或组氨酸，浓度为1-5 mg/ml。
[0010] 本发明所述的盐化合物为可以维持人体液平衡和离子浓度的盐化合物或者以非特异性方式与蛋白结合，增加蛋白的热稳定性，防止蛋白变性的盐化合物，优选为氯化钠，浓度为9 mg/ml。
[0011] 具体来讲，本发明所述的重组人脑利钠肽液体制剂可以为：
处方1：重组人脑利钠肽500 μg/ml，柠檬酸16 mM，柠檬酸钠4 mM，蔗糖10 mg/ml，组氨酸5 mg/ml，氯化钠9 mg/ml；
处方2：重组人脑利钠肽500 μg/ml，柠檬酸13 mM，柠檬酸钠7 mM，甘油1 mg/ml，组氨酸2.5 mg/ml，氯化钠9 mg/ml；
处方3：重组人脑利钠肽500 μg/ml，柠檬酸16 mM，柠檬酸钠4 mM，甘油1 mg/ml，组氨酸5 mg/ml，氯化钠9 mg/ml；
处方4：重组人脑利钠肽500 μg/ml，柠檬酸16 mM，柠檬酸钠4 mM，蔗糖10 mg/ml，精氨酸5 mg/ml，氯化钠9 mg/ml
处方5：重组人脑利钠肽500 μg/ml，柠檬酸13 mM，柠檬酸钠7 mM，甘油1 mg/ml，精氨酸2.5 mg/ml，氯化钠9 mg/ml； 或
处方6：重组人脑利钠肽500 μg/ml，柠檬酸16 mM，柠檬酸钠4 mM，甘油1 mg/ml，精氨酸5 mg/ml，氯化钠9 mg/ml。
[0012] 本发明还提供了该重组人脑利钠肽液体制剂的制备方法，包括如下步骤：（1）取处方量的人脑利钠肽、缓冲液、多元糖醇、氨基酸、盐化合物，用注射用水溶解，溶液备用；或
（2）取处方量的缓冲液、多元糖醇、氨基酸、盐化合物，溶解于含有处方量的人脑利钠肽的溶液中，所得溶液备用；
（3）将步骤（1）或（2）所得溶液滤过后灌封。
[0013] 本发明的有益效果：本发明通过对辅料的优选，包括对缓冲液体系、多元糖醇、氨基酸、盐化合物的优选，使得重组人脑利钠肽在液体制剂中具有良好的稳定性和活性，并且达到使用方便和用药准确的效果。
附图说明
[0014] 图1. 制剂处方1在4℃ 放置18个月的高效液相谱法测定结果。
[0015] 图2. 制剂处方1在4℃ 放置18个月的活性测定结果。
[0016] 以下将通过具体实施方式对本发明的内容进行详细说明。然而应当理解，具体实施例仅用于说明本发明，并不能理解为对本发明的保护范围的限制。基于本发明公开的技术手段，利用本领域公知常识和惯用手段进行的各种常规的替换、变更等都属于本发明的范围。
具体实施方式
[0017] 1. 剂量选择:
本产品采用静脉推注与持续静脉滴注相结合的给药方式，首先以1.5 μg/kg静脉冲击
后，以0.0075 μg/kg/min的速度连续静脉滴注24 h；负荷剂量:1.5-2 μg/kg，维持剂量速率：0.0075-0.01 μg/kg/min。本专利根据国内患者平均体重与给药方式计算，并且参考已上市产品规格最终选择500 μg/ml (剂量)。
[0018]
2. 缓冲体系筛选：
主要考察不同缓冲液、不同pH值与不同缓冲液浓度对重组人脑利钠肽稳定性的影响，将500 μg重组人脑利钠肽置于1 ml不同类型的缓冲液之中，缓冲体系分别采用磷酸盐缓冲体系，醋酸盐缓冲体系与柠檬酸盐缓冲体系，各缓冲体系浓度分别为20 mM、50 mM与100 mM，pH范围根据不同缓冲液的最适缓冲范围确定，上述所有样品于25℃放置1个月，通过高效液相谱法检测产品浓度变化情况，实验方案与结果见表1。结果表明，醋酸与柠檬酸缓冲液在pH值为4和5时产品稳定性最佳，且整体试验结果与磷酸缓冲液相比较好，柠檬酸缓冲液在同等条件下结果略好于醋酸缓冲液，同时不同浓度的醋酸与柠檬酸缓冲体系之间未见显著差异。
[0019] 表1. 缓冲体系筛选试验结果
3. 稳定剂筛选：
3.1 多元糖醇
主要考察不同的多元糖醇与浓度对重组人脑利钠肽稳定性的影响，将500 μg 重组人脑利钠肽置于1 ml不同类型的多元糖醇之中，稳定剂选择为常规注射用多元糖醇，分别为甘露醇、甘油（丙三醇）、蔗糖与海藻糖，上述所有样品于25℃放置1个月，通过高效液相谱法检测产品浓度变化情况，多元糖醇筛选方案与试验结果见表2。结果表明，甘油与蔗糖
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