(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911160129.8
(22)申请日 2019.11.21
(71)申请人 浙江大学
地址 310058 浙江省杭州市西湖区余杭塘
路866号
(72)发明人 陈圣福 蒋镜清 符玲
(74)专利代理机构 杭州求是专利事务所有限公
司 33200
代理人 陈昱彤
(51)Int.Cl.
C07K 14/605(2006.01)
C07K 1/06(2006.01)
A61K 38/26(2006.01)
A61P 3/10(2006.01)
(54)发明名称
方法和应用
(57)摘要
本发明公开了一种两性离子多肽修饰的
GLP -1衍生物及其制备方法和应用。它是在GLP -1
的，在GLP -1衍生物中的点击反应位点与两性离
子多肽连接，两性离子多肽含有聚(L -谷氨酰基-
L -赖氨酸)，聚(L -谷氨酰基-L -赖氨酸)含有与所
述点击反应位点连接的反应基团。本发明两性离
子多肽修饰的GLP -1衍生物可用于制备Ⅱ型糖尿
物，具有更平稳的体内缓释，更优秀的血液长循
环能力，更低的组织排异性，低免疫原性，优秀的
组织相容性、体内酶降解和正常代谢能力，不易
引发低血糖和不良肠胃反应，可避免注射位置结
节等特点。
权利要求书3页 说明书13页序列表1页 附图3页CN 110862448 A 2020.03.06
C N 110862448
A
1.一种两性离子多肽修饰的GLP-1衍生物，其特征是：GLP-1衍生物的反应位点连接有两性离子多肽。
2.根据权利要求1所述的两性离子多肽修饰的GLP-1衍生物，其特征是：在GLP-1衍生物的点击反应位点与所述两性离子多肽连接，所述两性离子多肽含有聚(L-谷氨酰基-L-赖氨酸)，所述聚(L-谷氨酰基-L-赖氨酸)含有与所述点击反应位点连接的反应基团。
3.根据权利要求2所述的两性离子多肽修饰的GLP-1衍生物，其特征是：所述两性离子多肽的末端带有一个巯基或一个双键。
4.根据权利要求2所述的两性离子多肽修饰的GLP-1衍生物，其特征是，具有如结构式I 至Ⅲ中任一种所示的结构：
5.一种如结构式I所示的两性离子多肽修饰的GLP-1衍生物的制备方法，其特征是，包括：
以Nα-(δ-苄基-L-谷氨酰)-Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸为单体，以1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为缩合剂，以N-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸为封端剂，进行聚合后脱保护，得到L-半胱氨酸封端的两性离子多肽；端氨基被芴甲氧羰基保护的GLP-1衍生物中的赖氨酸残基的ε氨基经马来酸酐修饰后，与所述L-半胱氨酸封端的两性离子多肽的巯基相连，再在碱性条件下脱去芴甲氧羰基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是：所述L-半胱氨酸封端的两性离子多肽的分子量为5～100kDa。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是：所述L-半胱氨酸封端的两性离子多肽的分子量为10kDa。
8.一种权利要求1至4中任一项所述的两性离子多肽修饰的GLP-1衍生物的应用，其特征是：所述两性离子多肽修饰的GLP-1衍生物用于制备Ⅱ型糖尿病药物。
9.一种用权利要求1至4中任一项所述的两性离子多肽修饰的GLP-1衍生物制成的Ⅱ型糖尿病药物，其特征是：该药物的活性医药物成分为所述两性离子多肽修饰的GLP-1衍生物，或者，该药物的活性医药物成分含有所述两性离子多肽修饰的GLP-1衍生物。
10.根据权利要求9所述的Ⅱ型糖尿病药物，其特征是：所述药物为由pH7.4生理浓度的磷酸缓冲盐溶液配制而成的注射剂。
两性离子多肽修饰的GLP -1衍生物及其制备方法和应用
技术领域
[0001]本发明涉及一种胰高血糖素样肽-1(GLP -1)衍生物及其制备方法和用于制备药物的应用。
背景技术
[0002]GLP -1属于肠促胰岛素家族，具有血糖浓度依赖性降糖效应。其可增强β细胞反应，还能通过作用于α细胞减少胰高血糖素分泌，以及作用于进食中枢和胃，抑制食欲并减缓胃排空，从而降低β细胞负荷等。GLP -1在Ⅱ型糖尿病(T2D)患者中分泌明显减少，因而成为重要的靶标。但是GLP -1进入人体后，可被广泛存在的二肽基肽酶-4(DPP -4)快速降解，半衰期仅为12分钟。因此，发展新型GLP -1类似物药物具有重要意义。
[0003]现在上市的GLP -1类似物主要包括了利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、杜拉鲁肽、阿必鲁肽、聚乳酸包载艾塞那肽、索马鲁肽和聚乙二醇修饰洛赛那肽。GLP -1类似物药物已从一天一次的剂型向长效剂型发展，前3者分别为1天、2天、2天剂型，后五种为周剂型。它们分别通过与抗体Fc片段、白蛋白融
合、聚乳酸包载、与白蛋白结合的C18脂肪链二酸修饰和PEG 化实现周剂型。其机理主要分2类:1)通过皮下缓释来维持血药浓度的聚乳酸微球包载艾塞那肽，2)通过皮下缓释，再辅以血液中的长循环机制的杜拉鲁肽、阿必鲁肽、索马鲁肽和聚乙二醇修饰洛赛那肽。由于人体对皮下驻留药物存在免疫反应，上述长效释放剂型都面对了免疫反应挑战。聚乳酸微球包载艾塞那肽因聚乳酸的异体排斥导致了注射处较高不良反应，基于融合蛋白技术的杜拉鲁肽和阿必鲁肽因具有一定功能的蛋白质结构域的应用导致了较高的抗原性，索马鲁肽则出现了与短效的利拉鲁肽一样明显的肠胃不适与恶心；PEG化洛赛那肽利用了PEG的抗蛋白质非特异性吸附能力和较大的水动半径延长了血液循环时间，但由于体内广泛存在PEG抗体以及PEG补体激活现象限制了适用人。因此，发展高效、低免疫原性、维持血药浓度平稳、且低肠胃反应的长效GLP -1类似物对Ⅱ型糖尿病具有重要意义。
发明内容
[0004]本发明的目的是提供一种新型的GLP -1衍生物及其制备方法和用其制备的Ⅱ型糖尿病药物。该衍生物由两性离子多肽修饰，具有良好的控释性，能够实现长效降血糖效果，不易引发低血糖和不良肠胃反应。
[0005]为实现上述发明目的，本发明所采取的技术方案是：本发明两性离子多肽修饰的GLP -1衍生物是在GLP -1衍生物的反应位点连接有两性离子多肽。
[0006]进一步地，本发明是在GLP -1衍生物的点击反应位点与所述两性离子多肽连接，所述两性离子多肽含有聚(L -谷氨酰基-L -赖氨酸)，所述聚(L -谷氨酰基-L -赖氨酸)含有与所述点击反应位点连接的反应基团。
[0007]进一步地，本发明所述两性离子多肽的末端带有一个巯基或一个双键。
[0008]进一步地，本发明所述两性离子多肽修饰的GLP -1衍生物具有如结构式I至Ⅲ中任
说 明 书1/13页CN 110862448 A
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