(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810436151.X
(22)申请日 2018.05.09
(71)申请人 上海键合医药科技有限公司
地址 201321 上海市浦东新区周浦镇蓝靛
路1199号2幢二层
(72)发明人 张锐
(74)专利代理机构 北京华科联合专利事务所
(普通合伙) 11130
代理人 王为 孟旭
(51)Int.Cl.
A61K 9/06(2006.01)
A61K 31/69(2006.01)
A61K 47/18(2006.01)
A61K 47/06(2006.01)
A61P 17/00(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，
涉及一种克立硼罗的外用制剂，尤其涉及一种克
立硼罗软膏剂及其制备工艺。本发明所述的克立
硼罗软膏，其组分中无水，含有以下重量百分比
的组分：权利要求书2页 说明书10页CN 110464702 A 2019.11.19
C N 110464702
A
1.一种克立硼罗软膏，其特征在于组分中无水，该软膏含有以下重量百分比的组分：
2.根据权利要求1所述的软膏，其特征在于组分中无水，含有以下重量百分比的组分：
3.根据权利要求1所述的软膏，其特征在于组分中无水，含有以下重量百分比的组分：
4.根据权利要求1所述的软膏，其特征于，
所述乳膏基质选自凡士林，固体石蜡，蜂蜡，液体石蜡，角鲨烷，棕榈酸及其衍生物，混合植物油，二甲基硅油，羊毛脂及其衍生物酯类及相关化合物，十六醇，十八醇，高、低分子量聚乙二醇混合物中的一种或一种以上的混合物，
所述溶剂、透皮促进剂选自二甲基亚砜，月桂氮卓酮，乙醇，甘油，聚乙二醇，丙二醇中的一种或一种以上的混合物，
所述乳化剂选自单双硬脂酸甘油酯，磷脂，十二烷基硫酸钠，司盘类，吐温类，聚氧乙烯脂肪酸酯类，聚氧乙烯脂肪醇醚类，泊洛沙姆，三乙醇胺中的一种或一种以上的混合物，所述螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸钙二钠，氨基三乙酸，双硫腙，8-羟基喹啉、邻菲咯啉、酒石酸钾钠、柠檬酸铵中的一种或一种以上的混合物，所述抗氧剂选自2,6-二叔丁基对甲苯酚，抗坏血酸、抗坏血酸钙、棕榈酸抗坏血酸酯，丁基羟基茴香醚，硫代二丙酸中的一种或一种以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的软膏，其特征于，所述乳膏基质选自优选为自凡士林，固体石
蜡，蜂蜡，液体石蜡中的一种或一种以上的混合物，更优选为白凡士林、液体石蜡混合物，所述溶剂、透皮促进剂选自二甲基亚砜，丙二醇，乙醇，甘油中的一种或一种以上的混合物，更优选为丙二醇，
所述乳化剂选自单双硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯脂肪酸酯类，聚氧乙烯脂肪醇醚类，更优选为单双硬脂酸甘油酯，
所述螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸钙二钠，氨基三乙酸，更优选为乙二胺四乙酸钙二钠，
所述抗氧剂选自2,6-二叔丁基对甲苯酚，丁基羟基茴香醚，更优选为2,6-二叔丁基对甲苯酚。
6.权利要求1所述的软膏的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取处方量的乳膏基质，乳化剂、螯合剂，置于水浴中加热熔融，温度保持在60～70℃，作为油相； (2)取处方量的溶剂、透皮促进剂，克立硼罗，抗氧剂，加热至35～45℃；
(3)待(1)温度降至约45℃时将(2)液加入到(1)液中，边加边搅拌，然后均质，均质转速在3000～3500r/min，均质时间5～7min，脱气，成膏；
(4)膏体灌装时，膏体温度需控制在35～45℃。
7.权利要求1所述的软膏的制备方法，其特征在于组分中无水，由以下成分加工制成：
制备工艺：
(1)取处方量的白凡士林4740g、液体石蜡318g、乳化剂单双硬脂酸甘油酯210g，加入10L的不锈钢真空乳化罐中，开启夹套加热并开启搅拌，将基质温度加热至65℃保温，作为油相；
(2)取处方量的丙二醇600g置于2L烧杯内，水浴加热至45℃并保温，加入处方量2,6-二叔丁基对甲苯酚6g、乙二胺四乙酸钙二钠6g，搅拌至完全溶解，然后加入处方量克立硼罗120g，搅拌至原料完全溶解；
(3)开启冷冻水夹套将油相内物料降温至45℃并保温，待(1)温度降至约45℃时将(2)液缓慢加入到(1)中，边加边搅拌，然后均质，均质转速在3000～3500r/min，均质时间5～7min，脱气，成膏；
(4)膏体灌装时，膏体温度需控制在35～45℃，膏体灌装于60g规格的铝塑复合PVC软膏管中并封口。
一种克立硼罗的软膏剂及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种克立硼罗的外用制剂，尤其涉及一种克立硼罗软膏剂及其制备工艺。
背景技术
[0002]克立硼罗(Crisaborole)，商品名Eucrisa，化学名为5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-[2,1]-苯并恶唑。克立硼罗易溶于常见的有机溶剂，如异丙基酒精和丙二醇，不溶于水，其结构式如下：
[0003]
[0004]特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，患者往往有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。本病通常初发于婴儿期，1岁前发病者约占全部患者的50％，该病呈慢性经过，部分患者病情可以迁延到成年，但也有成年发病者。调查显示，美国出生6个月内的婴儿发病率为17.1％。我国上海3～6岁儿童患病率为8.3％，其中城市儿童患病率高于农村(10.2％比4.6％)。特应性皮炎的病因包括遗传、免疫和环境等多种因素，病因复杂。目前常用的局部外用药物主要为糖皮质激素(topical corticosteroids，TCS)，钙调神经磷酸酶抑制剂(topical calcineurin inhibitors，TCI)和外用抗微生物制剂。TCS类药物可有效抗炎止痒，控制病情，主要用于皮损急性期外用，但长期大量使用可能引起皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应。TCI类药物有较强的抗炎作用，对特应性皮炎有较好疗效，多用于面颈部和褶皱部位。其中最常用的他克莫司软膏在美国和欧洲指南中被推荐使用。虽然TCI类药物引起皮肤癌症的证据不足， 但不良反应明显，其安全性仍需要关注。其他的外用药物还包括外用抗微生物制剂等，在特应性皮炎引起合并感染，皮疹渗出或病毒感染时使用。总之，对特应性皮炎仍需要安全有效的药物。
[0005]2016年12月Eucrisa软膏获得美国FDA批准其作为一种局部外用药物，用于2岁及以上儿童和成人患者轻度至中度特应性皮炎的。其活性成分Crisaborole是一种磷酸二酯酶-4(phosphodiesterase-4，PDE-4)抑制剂，作用机制尚未完全阐明。研究显示，Crisaborole药效良好，29d内对轻至中度特应性皮炎患者的平均治愈率为32％，对2岁及以上儿童和怀孕期妇女未见不良影响。此次批准，使Crisaborole成为美国FDA在过去15年批准特应性皮炎的首个新分子实体，为特异性皮炎患者提供了一种重要的非类固醇替代疗法。
[0006]克立硼罗原料在水溶性差，在软膏储存过程中极易发生原料析出的情况，可通过增加溶剂的用量来解决原料溶解性问题，但常规的溶剂丙二醇等作为克立硼罗原料溶解剂的同时，也作为透皮促进剂，透皮促进剂过量的加入会影响药品使用的安全性，因此溶剂、透皮促进剂的种类及用量非常关键；同时选择合适的制备温度和膏体灌装时的保温温度，可提高克立硼罗软膏的均匀度和软膏灌装时的可操作性，同时提高膏体的细腻度和可涂布
性；选择合适的乳化剂及对应用量，能够提高克立硼罗软膏的均匀度和储存过程中的稳定性；选择合适的制备温度，降低克立硼罗原料在制备软膏剂过程中的降解。
[0007]针对现有制剂存在的组分中含有水、螯合剂使用乙二胺四乙酸、制备工艺而引起的均一性、稳定性、安全性的问题，本发明制备的克立硼罗软膏组分中无水，均一性好，稳定性高，膏体细腻，黏度适中，易涂布；选用乙二胺四乙酸钙二钠作为螯合剂，在解决制剂稳定性的同时，大大降低了产品对皮肤的刺激性；制备的克立硼罗软膏在制备过程中控制制备工艺和制备温度，制备过程中杂质增长较小，且自制品杂质情况优于市售制剂。
发明内容
[0008]本发明的目的在于提供一种克立硼罗的乳膏剂及其制备方法。其生产工艺简便，软膏均一性好，稳定性高，杂质增长小，膏体细腻，黏度适中，易涂布，适用于工业化生产的乳膏制备方法。
[0009]为实现上述目的，本发明采用如下技术方案是：一种克立硼罗软膏，其特征在于组分中无水，该软膏含有以下重量百分比的组分：
[0010]
[0011]
[0012]进一步，所述克立硼罗软膏，其特征在于组分中无水，含有以下重量百分比的组分：
[0013]
[0014]更进一步，所述克立硼罗软膏，其特征在于组分中无水，含有以下重量百分比的组分：
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