(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810982159.6
(22)申请日 2018.08.27
(71)申请人 广东三水正大康畜牧发展有限公司
地址 528000 广东省佛山市三水工业园区
西南园C区26-4号之一二楼
申请人 佛山泰立美生物科技有限公司
(72)发明人 郑闳升 张友春 王丙云
(74)专利代理机构 广州新诺专利商标事务所有
限公司 44100
代理人 刘婉 许英伟
(51)Int.Cl.
A61K 9/107(2006.01)
A61K 47/14(2006.01)
A61K 47/04(2006.01)
A61K 31/706(2006.01)
A61K 31/165(2006.01)A61P 31/04(2006.01)
(54)发明名称
制备方法及应用
(57)摘要
本发明提供了一种水溶性替米考星氟苯尼
考复方注射液，其按质量百分比包括以下成分：
替米考星、氟苯尼考、肉豆蒄酸异丙酯、表面活性
剂、助表面活性剂、溶剂、磷酸和余量的水。本发
明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液水溶
性强、生物利用度高、稳定性好、
抗菌活性强。权利要求书1页 说明书5页 附图2页CN 108853019 A 2018.11.23
C N 108853019
A
1.一种水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其特征在于按质量百分比包括以下成分：替米考星6％、氟苯尼考2％、肉豆蒄酸异丙酯4.7％、表面活性剂25.2％、助表面活性剂16.8％、溶剂1.6％、磷酸1.5％和余量的水。
2.根据权利要求1所述的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其特征在于，所述表面活性剂是吐温。
3.根据权利要求1所述的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其特征在于，所述表面活性剂是吐温80。
4.根据权利要求1所述的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其特征在于，所述助表面活性剂是无水乙醇、1,2-丙二醇中的任一种或两种。
5.根据权利要求1所述的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其特征在于，所述溶剂是二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其特征在于，所述水是注射用蒸馏水。
7.权利要求1至6任一项所述的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的制备方法，其包括以下步骤：
在25℃条件下，将表面活性剂、助表面活性剂和磷酸混匀，然后边搅拌边加入替米考星使其完全溶解，再加入用溶剂溶解好的氟苯尼考溶液，然后与肉豆蒄酸异丙酯混合均匀，在旋涡震荡下逐滴加入水，制备纳米乳。
8.权利要求1至6任一项所述的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液在制备用于动物疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述动物是家畜或家禽。
权 利 要 求 书1/1页CN 108853019 A
水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液及其制备方法及应用
技术领域
[0001]本发明属于兽药领域，特别涉及一种水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液及其制备方法及应用。
背景技术
[0002]替米考星(Tilmicosin，TMS)为泰乐菌素合成的畜禽专用抗生素，属于国家三类新兽药。替米考星是泰乐菌素经酸水解后的衍生物，属于半合成的大环内酯类抗生素，其分子式为C46H80N2O13，分子量869.15。替米考星具有与大环内酯类药物相似的抗菌活性，对革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌及支原体有效，尤其对胸膜肺炎放线杆菌、巴斯德氏菌、金黄葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌、化脓棒状杆菌及畜禽支原体的活性比泰乐菌素更强。与临床常用抗生素无交差耐药性。由于其特殊的抗菌活性和药动学特征，主要用于动物呼吸道疾病和泌乳动物的乳腺炎。替米考星极微溶于水，其磷酸盐虽溶于水，但存在稳定性差、吸收后易被胃酸破坏、生物利用度低等缺点。
[0003]氟苯尼考(Florfenicol Powder)为酰胺醇类动物专用抗生素，其分子式为C12H14CL2FNO4S，分子量358.22。氟苯尼考对多种革兰氏阳性、革兰氏阴性菌及支原体等有较强的抗菌活性，溶血巴氏杆菌
、多杀星巴氏杆菌、猪胸膜肺炎放线菌对本品高度敏感，对链球菌、痢疾志贺氏菌、伤寒沙门氏菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌及耐氨苄西林流感嗜血杆菌均敏感，临床上主要用于牛、猪、鸡及鱼的细菌性感染如巴氏杆菌、嗜血杆菌引起的牛呼吸道疾病、猪放线菌性胸腹肺炎、鱼疖病以及奶牛乳腺炎等。但氟苯尼考不溶于水，利用率低，必须使用大剂量(每1kg体重内服达需到20～30mg，注射需达到15～20mg)，且需要每24小时重复给药，而大剂量使用有胎毒性、免疫抑制和厌食等缺点。
[0004]为克服以上缺点，临床上把氟苯尼考与替米考星联合使用以互相增强抗菌效果，降低使用剂量、缩短疗程、减少副作用，特别是减少替米考星注射时的心脏毒性、疼痛等应激反应和氟苯尼考的免疫抑制性、胎毒性等。
[0005]纳米乳(Nanoemulsion)也称微乳(Microemlsion)，粒径一般为1～100nm，是由油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例形成的一种稳定透明、低黏度的乳剂。只要四相的组成适当，即可形成均匀透明或略显乳光的液体，为热力学稳定体系。纳米乳具有以下优点：物理稳定性好，可很大程度提高药物的稳定性及难溶物在水中的溶解性；粒径小且均匀，可以提高药物的分散度，促进药物在体内的吸收；可提高药物的生物利用度；制备工艺简便，易于保存。
发明内容
[0006]本发明的一个目的是针对以上要解决的技术问题，提供一种水溶性强、生物利用度高、稳定性好
、抗菌活性强的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液。
[0007]本发明的另一个目的是提供所述水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的制备方法。
[0008]本发明的又一个目的是提供所述水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的应用。[0009]为实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：
[0010]一种水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其按质量百分比包括以下成分：替米考星6％、氟苯尼考2％、肉豆蒄酸异丙酯(十四酸异丙酯，IPM)4.7％、表面活性剂25.2％、助表面活性剂16.8％、溶剂1.6％、磷酸1.5％和余量的水。
[0011]根据本发明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其中表面活性剂包括但不限于吐温，特别是吐温80。
[0012]根据本发明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其中助表面活性剂包括但不限于无水乙醇、1,2-丙二醇。
[0013]根据本发明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其中溶剂包括但不限于甲酰胺类溶剂，特别是二甲基甲酰胺。
[0014]根据本发明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液，其中水优选为注射用蒸馏水。
[0015]本发明还提供了所述水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的制备方法，其包括以下步骤：
[0016]在25℃条件下，将表面活性剂、助表面活性剂和磷酸混匀，然后边搅拌边加入替米考星使其完全溶解。再加入用溶剂溶解好的氟苯尼考溶液，然后与肉豆蒄酸异丙酯混合均匀，在旋涡震荡下逐滴加入水，制备纳米乳。
[0017]本发明还提供了所述水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液在制备用于动物疾病的药物中的应用。
[0018]优选地，所述动物包括但不限于家畜、家禽，特别是猪、牛。
[0019]本发明提供的一种水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液为一种纳米乳制剂，是一种安全、高效、水溶性强的纳米替米考星氟苯尼考复方注射液制剂。该制剂具有吸收快、生物利用度高、缓释等特点，可提高药物在动物体内的有效浓度和有效时间；此外，该剂量稳定性好、毒副作用小、抗菌活性强，适合反刍动物、猪等动物，为临床大规模使用奠定了基础。
[0020]实验结果表明，本发明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液能够明显减少替米考星的心脏毒性和氟苯尼考的胎毒性、免疫抑制性等副作用，用起来更安全、方便和高效。
附图说明
[0021]图1示出了根据本发明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的外观。[0022]图2是根据本发明的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的类型鉴定图。[0023]图3示出了水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液与蒸馏水混合离心结果。[0024]图4示出了水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液长期稳定性实验结果。
具体实施方式
[0025]下面结合具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的详述，但本发明并不限于以下实施例。
[0026]如未特别指出，以下所涉及的试剂均可通过商业途径购得。为简便起见，部分操作
未详述操作的参数、步骤及所使用的仪器，应当理解，这些都是本领域技术人员所熟知并可重复再现的。
[0027]实施例1：水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的制备
[0028]按照以下表1的配方，制备水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液。
[0029]表1水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的配方表
[0030]
试剂质量分数％密度(20℃)(g/ml)
替米考星6
氟苯尼考2
肉豆蒄酸异丙酯 4.70.850～0.860
吐温80(表面活性剂)25.2 1.060～1.110
无水乙醇(助表面活性剂)11.20.789～0.791
1，2-丙二醇(助表面活性剂) 5.6 1.036～1.039
二甲基甲酰胺 1.60.94～
磷酸 1.5
蒸馏水余量 1.000
[0031]具体制备步骤如下：
[0032]在25℃条件下，将吐温80、无水乙醇、1,2-丙二醇和磷酸混匀，然后边搅拌边加入替米考星使其完全溶解。再加入用二甲基甲酰胺溶解好的氟苯尼考溶液，搅拌均匀，再加入肉豆蒄酸异丙酯(IPM)搅拌均匀制成油相液体。在旋涡震荡下，逐滴向油相中加入蒸馏水，制备纳米乳。
[0033]经观察，混合表面活性剂(即吐温80、无水乙醇和1,2-丙二醇的综合)与肉豆蒄酸异丙酯(IPM)质量比为9～10∶1时能形成均质、透明的稳定的油相，在漩涡震荡下，缓慢加入蒸馏水，即形成淡蓝乳光的复方替米考星氟苯尼考纳米乳溶液。
[0034]该配方制成的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液外观澄清透明、黄，黏度较小，与空白乳(即未搭载替米考星和氟苯尼考)对照明显颜较深，可能是搭载了替米考星的缘故，具体见图1。图1中A为空白乳对照；B为水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液。[0035]水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液类型的鉴别
[0036]水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液制剂的类型采用染法进行鉴别。[0037]染法是利用油溶性染料苏丹红(红)和水溶性染料亚甲兰(蓝)在微乳中扩散的快慢来判断微乳的类型，若红扩散快于蓝则为W/O型；反之则为O/W型微乳；两者一样快，则为双连续型。
[0038]把实施例1制成的水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液添加于A、B两支试管中，分别滴加亚甲基蓝(A)和苏丹红(B)，刚添加染料的情况如图2中左图I所示，2h后，可见添加染料2h后的扩散情况，如图2
中右图II所示，亚甲基蓝在注射液中的扩散速度明显快于苏丹红，可以判定纳米替米考星氟苯尼考复方注射液为O/W型纳米乳。
[0039]水溶性替米考星氟苯尼考复方注射液的稳定性
[0040]外观：肉眼观察纳米乳的外观，若澄清透明，表明稳定性良好；若出现浑浊、絮状沉淀或分层，则表明不稳定。结果未见分层，仍为澄明，状态稳定，如图3所示。
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