(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811406373.3
(22)申请日 2018.11.23
(71)申请人 海南高升医药科技开发股份有限公
司
地址 570000 海南省海口市和平大道66号
宝安江南城12栋101房
(72)发明人 王小树
(74)专利代理机构 海口翔翔专利事务有限公司
46001
代理人 刘清莲
(51)Int.Cl.
A61K 33/26(2006.01)
A61K 9/20(2006.01)
A61K 47/26(2006.01)
A61P 3/12(2006.01)
(54)发明名称
物制备方法
(57)摘要
本发明公开了一种慢性肾病透析患者
高磷血症的药物，其制备过程为：将三氧化二铁
与盐酸反应生成三氯化铁溶液，与碳酸钠溶液反
溶液，取该溶液进行冷冻干燥，得到疏松的蔗糖
氢氧化氧铁粉末，然后再与其它成份混合，采用
粉末直接压片法压制咀嚼片。由于该方法采用冷
冻干燥的方法，制得疏松的粉末，相当于分子状
态，达到高度的分散，磷酸盐结合能力试验结果
达到98％以上，说明与消化道食物中的磷酸盐充
分反应，
大大提高了药品的疗效。权利要求书1页 说明书5页CN 109223824 A 2019.01.18
C N 109223824
A
1.一种慢性肾病透析患者高磷血症的药物制备方法，其特征在于：由以下重量份
数的原料制备而成：
所述药物制备方法具体包括以下步骤：
1)按上述配比，将三氧化二铁溶于盐酸中，搅拌至三氧化二铁完全溶解，滤过，获得滤液；
2)将碳酸钠溶于水中，缓缓加入步骤1)制得的滤液，边加边搅拌，待加完后，加水继续搅拌，静置，弃掉上清液，重复3～8次，获得溶液；
3)步骤2)的溶液中加入蔗糖，搅拌至溶解，获得蔗糖溶液；
4)蔗糖溶液中加入淀粉，采用均质机高速搅拌至完全混合均匀，获得粘稠液；
5)取黏稠液置零下35℃以下进行冻结，冻结时间为1～4小时，保证能充分冻结，获得冻干品；
6)首先把干燥仓的冷井温度降到-40℃，然后将冻干品放入真空干燥仓中，然后对干燥仓抽真空，在压强为40～60Pa的干燥仓内冻结1～2小时，保证水分充分冻结，然后开始升华干燥，时间为48～50小时，升华干燥结束后再进行4～6小时的解析干燥，得到水分含量为1～3％的蔗糖氢氧化氧铁疏松块状物，粉碎，过筛；
7)蔗糖氢氧化氧铁疏松粉末与奶味香精、硬脂酸镁、二氧化硅混匀，得到药物组合物，采用粉末直压法制成片，得到慢性肾病透析患者高磷血症的药物。
2.如权利要求1所述的慢性肾病透析患者高磷血症的药物制备方法，其特征在于：步骤6)中所述过筛选用100～500目筛。
3.如权利要求1所述的慢性肾病透析患者高磷血症的药物制备方法，其特征在于：步骤7)中所述混匀是采用等量递加法进行混匀的。
4.如权利要求1所述的慢性肾病透析患者高磷血症的药物制备方法，其特征在于：步骤8)中将粉末采用直压法制成咀嚼片或者片剂。
权 利 要 求 书1/1页CN 109223824 A
一种慢性肾病透析患者高磷血症的药物制备方法
技术领域
[0001]本发明属于药物制剂领域，涉及药物的制备方法，具体涉及一种慢性肾病透析患者高磷血症的药物制备方法。
背景技术
[0002]高磷血症是慢性肾功能衰竭的常见并发症，近几十年来，在尿毒症血液透析病人高磷血症的方面有了较多改进，但血磷的控制仍然是透析病人需要解决的一个重要问题。血液透析对磷的清除极为有限，饮食限制可造成营养不良和生活不便。
[0003]高磷血症是指血清磷的水平超过4.5mg/dl。血磷增高与肾脏疾病的进展、继发性甲旁亢、肾性骨病以及软组织钙化都有密切的关系。在慢性肾功能衰竭的早期，肾小球滤过率(GFR)降低到40-80ml/分时磷的代谢即开始发生变化，轻度血磷升高，刺激甲状旁腺激素(PTH)分泌增加。PTH上升使肾小管对磷的重吸收减少，促进肾脏对磷的排泄，血磷下降。当GFR进一步降低到20-30ml/分时，虽有血PTH的升高，但有效肾单位减少，肾小管对PTH的反应能力也下降，肾脏对磷的排泄发生障碍，磷即开始在体内蓄积，导致血磷持续升高。[0004]高磷血症与转移性钙化高磷血症引起死亡率与发病率上升的机制之一是其所致的转移性钙化。转移性钙化与钙、磷乘积升高及血磷控制不良直接相关。血磷升高时，钙磷可在肾、心血管、肺、眼、关节、皮肤等软组织沉积。钙在肾组织积聚是长期透析的并发症之一。在肾功能衰竭的早期，肾组织中就有钙的沉积，并能促进肾衰的进展。肾活检表明，肾组织的钙含量及高磷血症与肾功能受损的程度有直接的关系。与高磷血症相关的钙质沉积在肾功能衰竭的进展中也发挥着重要作用。血液透析病人死于心血管并发症的几乎占50％，尸检发现，大多数透析病人存在心脏钙，同样与高磷血症及钙磷乘积增高有关。心脏钙化可引起心律失常、冠状动脉硬化、心功能衰竭甚至死亡。另外，50％的血透病人存在二尖瓣及其瓣环的钙化。目前，临床上推荐的标准是钙磷乘积<70，以避免转移性钙，但在钙磷乘积55时就发现有二尖瓣及其瓣环的钙化，并能引起心衰。透析超过一年的病人，发生冠状动脉钙化者明显增加。因此，钙磷乘积增高引起心脏钙化的作用应值得更加重视。透析病人中肺的钙化也很常见，尸检发生率60-80％。肺组织的钙化使气体交换受损，也是病人发生肺纤维化及死亡的原因之一。血管钙化同样也与血磷及钙磷乘积升高有关，随着透析时间的延长，血管钙化的危险性也
增加。透析一年的病人中有27％发生血管钙化，8年以上者达83％。外周血管的钙化使造瘘困难，肾血管的钙化使肾移植的难度加大。近来报告，血液透析病人还可能发生广泛的小血管钙化，使外周组织供血不足，发生坏死、感染而危及生命。
[0005]美国FDA批准了Vifo rFresenius Medical Care Renal Pharma公司开发的蔗糖氢氧化氧铁咀嚼片，用于控制正接受透析的慢性肾病患者的血清磷水平。羟氧化蔗糖铁是一个以铁为基础的强力磷酸盐结合剂，为多核羟基氧化铁(Ⅲ)、蔗糖和淀粉混合物，每片含有相当于500mg的元素铁，以每餐时咀嚼方案用药。羟氧化蔗糖铁能吸收胃肠道中的饮食来源磷酸盐、由此阻止饮食来源的磷酸盐进人血液，而吸收的磷酸盐则随排便自体内清除。
[0006]蔗糖氢氧化氧铁也已在欧盟、瑞士等地区或国家提出了新药上市申请。血清磷水平升高常被称为高磷酸盐血症，是正在接受透析的慢性肾病患者的一种严重并发症。大多数透析患者都需使用磷酸盐结合剂。不过，尽管目前有许多不同的磷酸盐结合剂可供选用，但仍有高达50％的透析患者不能达到和维持他们的目标血清磷水平。其中，高药丸负担和不良耐受性所致非依从性是导致某些患者不能控制高磷酸盐血症的关键因素。有统计表明，透析患者需每日服用约19片磷酸盐结合剂。相比之下，蔗糖氢氧化氧铁的推荐起始剂量为每日每餐时咀嚼用药1片。
[0007]专利申请号:201480065206.0公示了对羟基氧化蔗糖铁采用流化床干燥、喷雾干燥、湿法制粒、
干法制粒等制备方法，但与食物中的磷酸盐反应未能达到最理想状态，磷酸盐结合能力试验结果只有80％，说明没有充分与食物中的磷酸盐反应，影响效果。
发明内容
[0008]本发明的目的是提供了一种慢性肾病透析患者高磷血症的药物，该药物组合物具有高度分散，与消化道食物中的磷酸盐充分反应，大大提高了药品的疗效。
[0009]为了实现上述目的，本发明的技术方案为：提供一种慢性肾病透析患者高磷血症的药物制备方法，由以下重量份数的原料制备而成：
[0010]
[0011]所述药物制备方法具体包括以下步骤：
[0012]1)按上述配比，将三氧化二铁溶于盐酸中，搅拌至三氧化二铁完全溶解，滤过，获得滤液；
[0013]2)将碳酸钠溶于水中，缓缓加入步骤1)制得的滤液，边加边搅拌，待加完后，加水继续搅拌，静置，弃掉上清液，重复3～8次，获得溶液；
[0014]3)步骤2)的溶液中加入蔗糖，搅拌至溶解，获得蔗糖溶液；
[0015]4)蔗糖溶液中加入淀粉，采用均质机高速搅拌至完全混合均匀，获得粘稠液；[0016]5)取黏稠液置零下35℃以下进行冻结，冻结时间为1～4小时，保证能充分冻结，获得冻干品；
[0017]6)首先把干燥仓的冷井温度降到-40℃，然后将冻干品放入真空干燥仓中，然后对干燥仓抽真空，在压强为40～60Pa的干燥仓内冻结1～2小时，保证水分充分冻结，然后开始升华干燥，时间为48～50小时，升华干燥结束后再进行4～6小时的解析干燥，得到水分含量
为1～3％的蔗糖氢氧化氧铁疏松块状物，粉碎，过筛；
[0018]7)蔗糖氢氧化氧铁疏松粉末与奶味香精、硬脂酸镁、二氧化硅混匀，得到药物组合物，采用粉末直压法制成片，得到慢性肾病透析患者高磷血症的药物。
[0019]采用上述方法所制备的药物组合物的粉末的休止角测定结果为37.7°，粉末流动性好，满足直接压片的要求。
[0020]本发明所述的制备方法中，步骤6)中所述的过筛为过100～500目筛。
[0021]本发明所述的制备方法中，步骤7)中所述的混匀是采用等量递加法进行混匀的。[0022]本发明所述的制备方法中，步骤8)中将粉末采用直压法制成咀嚼片或者片剂。[0023]本发明所述的制备方法中，所述的压片是将片子硬度控制在5～10kg。
[0024]与现有技术相比，本发明具有如下优点：
[0025](1)本发明所提供的药物组合物具有稳定性良好，高度分散，从而有助于提高与消化道食物中的磷酸盐反应，大大提高了药品的疗效。
[0026](2)蔗糖氢氧化氧铁是溶解度小的药物，本发明采用冷冻干燥，制得疏松的粉末，相当于分子状态，达到高度的分散，磷酸盐结合能力试验结果达到98％。
具体实施方式
[0027]实施例1
[0028]本发明慢性肾病透析患者高磷血症的药物采用以下的处方制备而成：[0029]1、处方
[0030]
[0031]
[0032]2、制备方法：
[0033](1)将处方量的三氧化二铁溶于处方量的盐酸中，搅拌至三氧化二铁完全溶解，滤过，取续滤液，备用。
[0034](2)将处方量的碳酸钠溶于水中，缓缓加入步骤1)制得的溶液，边加边搅拌，待加完后，加水继续搅拌，静置，弃掉上清液，重复5次。
[0035](3)继续加入处方量的蔗糖，搅拌至溶解。
[0036](4)继续加入处方量的淀粉，采用均质机高速搅拌至完全混合均匀。
[0037](5)取步骤4)所得到的黏稠液，置零下35℃以下进行冻结，冻结时间为2小时，保证
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