(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010189535.3
(22)申请日 2020.03.18
(71)申请人 潍坊富邦药业有限公司
地址 261000 山东省潍坊市安丘市青云山
南邻(大汶河旅游开发区李家埠)
(72)发明人 崔心江 贾涛
(74)专利代理机构 北京化育知识产权代理有限
公司 11833
代理人 尹均利
(51)Int.Cl.
A61K 9/08(2006.01)
A61K 47/02(2006.01)
A61K 47/69(2017.01)
A61K 31/498(2006.01)
A61P 31/04(2006.01)
A61P 1/12(2006.01)
(54)发明名称一种采用包合工艺制备乙酰甲喹注射液的方法(57)摘要本发明涉及药剂制备的技术领域，特别是涉及一种采用包合工艺制备乙酰甲喹注射液的方法，本发明的乙酰甲喹注射液，采用乙酰甲喹包合物方式极大增加了溶解度，不需要加热即可快速溶解乙酰甲喹，所得注射液产品在长期储存过程中不会出现有效成分析出、浑浊和分层的现象，具有长期的质量稳定性；对于细菌性肠炎和痢疾等病症具有显著的疗效；是一种单方注射液，不存在除乙酰甲喹以外的其他有效成分，避免了因药物乱配乱用导致的耐药性问题及复方制剂质量难以检测和控制的问题；本发明的乙酰甲喹注射液，稳定性强，疗效好且成本低，易于储存和运输， 适合推广应用。权利要求书2页 说明书5页CN 111214436 A 2020.06.02
C N 111214436
A
1.一种乙酰甲喹注射液，其特征在于，包括每100ml注射液包含以下组分：乙酰甲喹0.5～5g、包合物
2.6～26g、稳定剂0.1～0.15g，余量为注射用水；
所述包合物为环糊精及其衍生物；
所述稳定剂为亚硫酸氢钠。
2.如权利要求1所述的一种乙酰甲喹注射液，其特征在于，包合物包括：
包合剂以及包载在所述包合剂中的乙酰甲喹与所述包合剂的摩尔比为1:(0.5-2)，所述包合剂为环糊精或环糊精衍生物。
3.如权利要求1所述的一种乙酰甲喹注射液，其特征在于，所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或羟丙基-β-环糊精；所述环糊精衍生物为甲基环糊精、乙基环糊精、羟丙基环糊精或乙酰基环糊精。
4.如权利要求1所述的一种乙酰甲喹注射液，其特征在于，乙酰甲喹与所述包合剂的摩尔比为1:1。
5.一种采用包合工艺制备乙酰甲喹注射液的方法，其特征在于，包括：
水相制备步骤：将配方量的包合剂置于水中，80℃下搅拌至完全溶解，制得水相；
有机相制备步骤：将配方量的乙酰甲喹加入有机溶剂中，微热下搅拌至完全溶解，制得有机相；
包合物制备步骤：在80℃持续搅拌的条件下，将所述有机相分次加入所述水相中，持续搅拌1-12h，得
到包合物溶液；
喷雾干燥步骤：将所述包合物溶液加入喷雾干燥系统中，经过喷雾干燥后制得乙酰甲喹包合物，收集包合物，即得；
还包括以下步骤：
步骤1.取配方量的乙酰甲喹，加20倍量乙醇，微热溶解；
步骤2.取处方量的β-环糊精，加10倍量注射用水，加热至80℃，搅拌溶解完全；
步骤3.80℃控温搅拌下将步骤1的所得物缓慢滴加至步骤2的所得物中，控温搅拌4小时。喷雾干燥得包合物粉末；
步骤4.取处方量的包合物粉末，加入处方量的亚硫酸氢钠，加注射用水至全量，室温搅拌溶解，用冰乙酸调节pH值至4.5-6.5，得乙酰甲喹注射液；
步骤5.对步骤4中所得乙酰甲喹注射液还依次经过过滤、充氮气灌封以及在121℃、0.15MPa条件下灭菌10min处理。
6.如权利要求5所述的一种采用包合工艺制备乙酰甲喹注射液的方法，其特征在于，还包括过筛步骤，收集包合物后，过60-120目筛，即得。
7.如权利要求5所述的一种采用包合工艺制备乙酰甲喹注射液的方法，其特征在于，在所述水相制备步骤中，所述包合剂和水的质量比为1:(5-20)，搅拌速度为100-800r/min。
8.如权利要求5所述的一种采用包合工艺制备乙酰甲喹注射液的方法，其特征在于，在所述有机相制备步骤中，乙酰甲喹与所述有机溶剂的质量比为1:(10-100)，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈或丙酮。
9.如权利要求5所述的一种采用包合工艺制备乙酰甲喹注射液的方法，其特征在于，在所述包合物制备步骤中，搅拌转速为100-800r/min，持续搅拌1-8h。
10.如权利要求5所述的一种采用包合工艺制备乙酰甲喹注射液的方法，其特征在于，
在所述喷雾干燥步骤中，进风温度为100-150℃，出风温度为30-80℃，风机功率设定为10-80％，通针时间为3-10s，蠕动泵功率设定为10-80％。
一种采用包合工艺制备乙酰甲喹注射液的方法
技术领域
[0001]本发明涉及药剂制备的技术领域，特别是涉及一种采用包合工艺制备乙酰甲喹注射液的方法。
背景技术
[0002]乙酰甲喹(C11H10N2O3)又称痢菌净，是我国特有的一种兽医专用抗菌药，属于合成喹噁啉类药物，具有广谱抗菌作用，主要用于细菌性肠炎和痢疾等病症，对多数细菌具有较强的抑制作用，对革兰氏阴性菌作用更强，对螺旋体也有效。其作用机理是抑制菌体的脱氧核糖核酸合成，达到抗菌效果。
[0003]乙酰甲喹的剂型主要有片剂和注射液，由于片剂使用受限，乙酰甲喹注射液成为其主要的一种制剂形式。目前市场上存在的大部分乙酰甲喹注射液，实际上都是乙酰甲喹和其他助溶药物的复方制剂。例如，生产过程中加入的水杨酸钠助溶剂，同时也是一种解热镇痛药；还有的处方中加入硫酸阿托品、杨树花提取物、硫酸新霉素等中药提取物或者抗生素的混合物。乙酰甲喹复方制剂在生产和使用过程中存在着一系列的问题，比如，造成了临床上各种药物乱配乱用，致使细菌对药物的耐药性增强；药物成分复杂，稳定性差，质量控制难，按质量标准检测其鉴别项不合格，不符合兽药生产质量管理规范要求等诸多问题。[0004]由于乙酰甲喹在水中微溶，现有技术对其单方制剂的研究较少，现有的单方制剂在助溶时，往往需要加热程序，不利于工业化大生产；加热溶解后制成的单方制剂，在常温或低温储存过程中很容易出现结晶析出、浑浊和分层等现象，产品质量和稳定性无法保障。
发明内容
[0005]为解决上述技术问题，本发明提供一种乙酰甲喹包合物，解决现有乙酰甲喹单方制剂产品质量和稳定性无法保障的问题。
[0006]本发明的一种乙酰甲喹注射液，包括每100ml注射液包含以下组分：乙酰甲喹0.5～5g、包合物2.6～26g、稳定剂0.1～0.15g，余量为注射用水；
[0007]所述包合物为环糊精及其衍生物；
[0008]所述稳定剂为亚硫酸氢钠。
[0009]本发明的一种乙酰甲喹注射液，包合物包括：
[0010]包合剂以及包载在所述包合剂中的乙酰甲喹与所述包合剂的摩尔比为1:(0.5-2)，所述包合剂为环糊精或环糊精衍生物。
[0011]本发明的一种乙酰甲喹注射液，所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或羟丙基-β-环糊精；所述环糊精衍生物为甲基环糊精、乙基环糊精、羟丙基环糊精或乙酰基环糊精。
[0012]本发明的一种乙酰甲喹注射液，乙酰甲喹与所述包合剂的摩尔比为1:1。[0013]本发明的一种采用包合工艺制备乙酰甲喹注射液的方法，包括：
[0014]水相制备步骤：将配方量的包合剂置于水中，80℃下搅拌至完全溶解，制得水相；
[0015]有机相制备步骤：将配方量的乙酰甲喹加入有机溶剂中，微热下搅拌至完全溶解，制得有机相；
[0016]包合物制备步骤：在80℃持续搅拌的条件下，将所述有机相分次加入所述水相中，持续搅拌1-12h，得到包合物溶液；
[0017]喷雾干燥步骤：将所述包合物溶液加入喷雾干燥系统中，经过喷雾干燥后制得乙酰甲喹包合物，收集包合物，即得；
[0018]还包括以下步骤：
[0019]步骤1.取配方量的乙酰甲喹，加20倍量乙醇，微热溶解；
[0020]步骤2.取处方量的β-环糊精，加10倍量注射用水，加热至80℃，搅拌溶解完全；[0021]步骤3.80℃控温搅拌下将步骤1的所得物缓慢滴加至步骤2的所得物中，控温搅拌4小时。喷雾干燥得包合物粉末；
[0022]步骤4.取处方量的包合物粉末，加入处方量的亚硫酸氢钠，加注射用水至全量，室温搅拌溶解，用冰乙酸调节pH值至4.5-6.5，得乙酰甲喹注射液；
[0023]步骤5.对步骤4中所得乙酰甲喹注射液还依次经过过滤、充氮气灌封以及在121℃、0.15MPa条件下灭菌10min处理。
[0024]本发明的一种采用包合工艺制备乙酰甲喹注射液的方法，还包括过筛步骤，收集包合物后，过60-120目筛，即得。
[0025]本发明的一种采用包合工艺制备乙酰甲喹注射液的方法，在所述水相制备步骤中，所述包合剂和水的质量比为1:(5-20)，搅拌速度为100-800r/min。
[0026]本发明的一种采用包合工艺制备乙酰甲喹注射液的方法，在所述有机相制备步骤中，乙酰甲喹与所述有机溶剂的质量比为1:(10-100)，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈或丙酮。
[0027]本发明的一种采用包合工艺制备乙酰甲喹注射液的方法，在所述包合物制备步骤中，搅拌转速为100-800r/min，持续搅拌1-8h。
[0028]本发明的一种采用包合工艺制备乙酰甲喹注射液的方法，在所述喷雾干燥步骤中，进风温度为100-150℃，出风温度为30-80℃，风机功率设定为10-80％，通针时间为3-10s，蠕动泵功率设定为10-8
0％。
[0029]本发明的有益效果为：
[0030](1)本发明所提供的乙酰甲喹包合物，成品包合率高，收率高，并且能够显著提高乙酰甲喹在水中的溶解度，且成品中基本无有机溶剂残留。
[0031](2)本发明所提供的乙酰甲喹包合物的制备方法，在80℃下获取水相和有机相，且利用喷雾干燥技术制得产品，进一步简化了生产流程，便于工业化大生产。
[0032](3)本发明的乙酰甲喹注射液，采用乙酰甲喹包合物方式极大增加了溶解度，不需要加热即可快速溶解乙酰甲喹，所得注射液产品在长期储存过程中不会出现有效成分析出、浑浊和分层的现象，具有长期的质量稳定性；对于细菌性肠炎和痢疾等病症具有显著的疗效；是一种单方注射液，不存在除乙酰甲喹以外的其他有效成分，避免了因药物乱配乱用导致的耐药性问题及复方制剂质量难以检测和控制的问题；本发明的乙酰甲喹注射液，稳定性强，疗效好且成本低，易于储存和运输，适合推广应用。
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