(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910863026.1
(22)申请日 2019.09.12
(71)申请人 杭州森泽医药科技有限公司
地址 311400 浙江省杭州市富阳区富春街
道公望街1160号1101室
申请人 上海度德医药科技有限公司
(72)发明人 柴民军 袁哲东 程 钱静杰
(74)专利代理机构 上海脱颖律师事务所 31259
代理人 解文霞
(51)Int.Cl.
C07D 505/20(2006.01)
C07D 505/06(2006.01)
(54)发明名称
法和表征
(57)摘要
本发明提供了一种拉氧头孢钠中间体溶剂
化物及其制备方法和表征。本发明的拉氧头孢钠
中间体乙酸乙酯溶剂化物产品纯度高，稳定性良
好，易于储备；制备过程简单，采用重结晶方法析
出溶剂化物，产率高，质量稳定；所用的结晶试剂
毒性小，更加安全环保，适合于拉氧头孢钠的规
模化生产。权利要求书2页 说明书9页 附图13页CN 112480147 A 2021.03.12
C N 112480147
A
1.一种拉氧头孢钠中间体溶剂化物，其结构式如下式Ⅰ：
n选自0.3-2。
2.如权利要求1所述的拉氧头孢钠中间体溶剂化物，其特征在于：所述的n选自0.3-1.5。
3.如权利要求2所述的拉氧头孢钠中间体溶剂化物，其特征在于：所述的n选自0.3-1.3。
4.如权利要求3所述的拉氧头孢钠中间体溶剂化物，其特征在于：所述的n为1。
5.如权利要求4所述的拉氧头孢中间体的乙酸乙酯溶剂化物，其特征在于：在X-射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的特征衍射峰:5.19±0.2°、5.61±0.2°、8.56±0.2°、10.36±0.2°、11.24±0.2°、12.82±0.2°、15.48±0.2°、15.53±0.2°、15.92±0.2°、1
6.93±0.2°、18.64±0.2°、18.89±0.2°、19.78±0.2°、20.73±0.2°、23.02±0.2°、24.21±0.2°、24.99±0.2°、25.76±0.2°、2
7.27±0.2°、2
8.47±0.2°、31.50±0.2°。
6.权利要求1-5任一项所述的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物的制备方法，其步骤包括：1)将下式的
化合物A和B碱性条件下缩合；2)反应完成后酸性条件下水解得到含有式II拉氧头孢钠中间体的反应液；3)将该反应液经洗涤、干燥处理后，浓缩除去溶剂，得到含有拉氧头孢钠中间体式II的浓缩物粗品，向其中加入乙酸乙酯，加热至溶解澄清；4)趁热过滤后将滤液降温析晶，继续搅拌养晶适当时间；5)过滤，收集滤出的固体，干燥即得所述的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物
其中R为羟基保护基。
7.如权利要求6所述的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物的制备方法，其特征在于：步骤1)的缩合反应采用的缩合剂选自三氯氧磷、草酰氯和氯化亚砜，使用的碱为三乙胺、吡啶或DIPEA；步骤2)水解采用的酸为盐酸、硫酸或氢溴酸。
8.如权利要求6所述的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物的制备方法，其特征在于：步骤3)所述的乙酸乙酯体积与浓缩物重量比为1-5mL/g。
9.如权利要求6所述的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物的制备方法，其特征在于：
步骤3)加热溶解温度在45℃-77℃。
10.权利要求1-5任一项所述的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物用于制备拉氧头孢钠及其制剂。
11.如权利要求10所述的拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物用于制备拉氧头孢钠及其制剂，其特征在于：以该拉氧头孢钠中间体乙酸乙酯溶剂化物为原料，脱去羧基保护基二苯甲基和对甲氧基苄基，然后成钠盐制得拉氧头孢钠及其制剂。
一种拉氧头孢中间体溶剂化物及其制备方法和表征
技术领域
[0001]本发明涉及一种拉氧头孢中间体溶剂化物、其制备方法及其应用技术领域。
背景技术
[0002]拉氧头孢钠是日本塩野义制药株式会社研发的拉氧头孢烯类抗生素，其具有的抗菌谱广、抗菌活性与第三代头孢相仿，对革兰氏阴性杆菌的作用比一般头孢菌素强4-16倍。对厌氧菌，特别是脆弱拟杆菌的作用明显优于一、二、三代头孢菌素。对β-内酰胺酶高度稳定，对产酶耐药阴性杆菌、金黄葡萄球菌具有很强的抗菌作用。具有半衰期长、血药浓度维持时间长，脑脊液中含量高等特点。
[0003]拉氧头孢钠，Latamoxef Sodium，化学名为(6R，7R)-7-[2-羧-2-(4-羟苯基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐。结构式如式III所示：
[0004]
[0005]式II所示的化合物为制备拉氧头孢钠的一种重要中间体，它经脱保护反应后成盐即得拉氧头孢钠，
[0006]
[0007]文献1(sy n thes is a nd a n ti ba c te ria l a c ti vi ty of 1-oxa ce phem derivatives,The journal of Antibiotics,VOL.XXXV,NO.4,463-482,1982)。
[0008]文献2(synthesis of 14C-labelled Latamoxef(6059-S),Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,Vol.XIX,NO.8,981-990,1982)。
[0009]文献3(拉氧头孢钠的合成，化学试剂，2012,34(7),654-656；672)。
[0010]上述文献1、2和3报道了一种拉氧头孢钠中间体，及由其制备拉氧头孢钠的方法，该中间体如式IV所示
[0011]
[0012]其中，高纯度的式IV化合物需通过柱层析得到，操作过程复杂，不适合工业化大规模生产。且以文献方法得到的式IV化合物为无定型，固体稳定性差，不便于长期贮存。[0013]因此，开发一种相对稳定，便于贮存和运输的拉氧头孢钠中间体，对于提高拉氧头孢钠的质量，提高工业生产效率具有重要意义。
发明内容
[0014]本发明目的就是为了弥补现有技术的不足，提供一种适宜工业化生产的拉氧头孢钠中间体溶剂化物及其制备方法。
[0015]为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
[0016]一种拉氧头孢钠中间体溶剂化物，其结构式如下：
[0017]
[0018]其中乙酸乙酯与拉氧头孢钠中间体的摩尔比n选自0.3-2。优选0.3-1.5，更优选0.3-1.3，最优选为1。
[0019]所述的拉氧头孢钠中间体溶剂化物，其X-射线粉末衍射图在2θ为
[0020] 5.19±0.2°、5.61±0.2°、8.56±0.2°、10.36±0.2°、
[0021]11.24±0.2°、12.82±0.2°、15.48±0.2°、15.53±0.2°、
[0022]15.92±0.2°、16.93±0.2°、18.64±0.2°、18.89±0.2°、
[0023]19.78±0.2°、20.73±0.2°、23.02±0.2°、24.21±0.2°、
[0024]24.99±0.2°、25.76±0.2°、27.27±0.2°、28.47±0.2°、
[0025]31.50±0.2°处有主要特征吸收峰。
[0026]本发明所述的拉氧头孢钠中间体溶剂化物，其差示扫描量热图谱如附图1所示，其在81.3℃-93.7℃处有特征放热峰。
[0027]本发明所述的拉氧头孢钠中间体溶剂化物，具有如附图2所示的X射线粉末衍射谱图。
[0028]本发明所述的拉氧头孢钠中间体溶剂化物，具有如附图3所示的TGA谱图，在25℃-100℃有明显的质量变化，失重为10.86％，折算成乙酸乙酯的个数约为1。
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