(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201610097744.9
(22)申请日 2016.02.23
C07C 51/093(2006.01)
C07C 63/70(2006.01)
C07C 17/12(2006.01)
C07C 25/02(2006.01)
(71)申请人苏州天马精细化学品股份有限公司
地址215101 江苏省苏州市吴中区木渎镇花
苑东路199-1号
(72)发明人孙光福 慕春明 黄俊文 陈昌辉
黄莉 甘立新
(74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限
公司 11227
代理人常亮
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供了一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成
三氯甲苯；所述溴化试剂包括溴素、N-溴代丁二
酰亚胺、二溴海因和氢溴酸中的一种或几种；B)
将所述步骤A)中的2-氯-5-溴三氯甲苯在酸性
条件下进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸。本
发明采用便宜、易得的2-氯三氯甲苯为原料，操
作简单，中间体无需纯化，一锅法合成5-溴-2-氯
苯甲酸，纯度高，收率高，且三废排放少，生产成本
低。实验结果表明，按照本发明中的合成方法得到
2-氯-5-溴苯甲酸，收率大于95％，纯度为80～
92％。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书5页CN 105622382 A 2016.06.01
C N 105622382
A
1.一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：
A)在催化剂作用下，将2-氯三氯甲苯与溴化试剂进行反应，得到2-氯-5-溴三氯甲苯；
所述溴化试剂包括溴素、
N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因和氢溴酸中的一种或几种；B)将所述步骤A)中的2-氯-5-溴三氯甲苯在酸性条件下进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A)中的催化剂包括铁粉、铁盐和亚铁盐中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A)中的催化剂包括硫化铁、硫化亚铁、铁粉、三氯化铁、氯化亚铁、溴化铁和溴化亚铁中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2-氯三氯甲苯、溴化试剂和催化剂的摩尔比为1：(0.6～3.0)：(0.01～0.2)。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A)中反应的温度为-10～100℃；
所述步骤A)中反应的时间为3～30小时。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤B)具体包括：
将酸性介质与所述步骤A)中的2-氯-5-溴三氯甲苯混合，进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸；
所述酸性介质包括盐酸、硫酸、ZnCl 2、AlCl 3、TiCl 4和FeCl 3中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述酸性介质与2-氯三氯甲苯的摩尔比为(2～10)：1。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤B)中水解反应的温度为40～150℃；
所述步骤B)中水解反应的时间为2～10小时。
9.根据权利要求1～8任意一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤B)后还包括：将得到的5-溴-2-氯苯甲酸进行提纯，得到纯化后的5-溴-2-氯苯甲酸。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述提纯的方法为重结晶；
所述重结晶所用的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、甲苯和乙酸乙酯中的一种或几种。
权 利 要 求 书1/1页CN 105622382 A
一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法
技术领域
[0001]本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法。
背景技术
[0002]5-溴-2-氯苯甲酸是合成抗糖尿病药物达格列嗪(Dapagliflozin)的起始原料。目前报道5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法主要有以下两种：
[0003]专利CN1740135中报道的5-溴-2-氯苯甲酸的合成路线为，从5-溴-2-氯三氟甲苯出发，在发烟硫酸中加热水解，再将反应液加入到碎冰中析出粗品，粗品经甲苯重结晶得到产物。该路线加入的硫酸很多，不能回收；且产生大量含氟废水，处理困难。另外，该合成路线所采用的原料十分昂贵。可见，该路线显然不是理想的工业化路线。
[0004]文献Amalendu B.Bromination of halobenzenes and halobenzoic acids.J.Indian Chem.Soc.1980,57(6),640～642中，以2-氯苯甲酸为原料，分别采用溴酸钾和溴化钠体系进行溴代，制备得到5-溴-2-氯苯甲酸。但是，该合成方法的最终收率较低，仅为40％。
发明内容
[0005]本发明的目的在于提供一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，本发明提供的方法具有较高的收率和较高的纯度。
[0006]本发明提供一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：
[0007]A)在催化剂作用下，将2-氯三氯甲苯与溴化试剂进行反应，得到2-氯-5-溴三氯甲苯；
[0008]所述溴化试剂包括溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因和氢溴酸中的一种或几种；[0009]B)将所述步骤A)中的2-氯-5-溴三氯甲苯在酸性条件下进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸。
[0010]优选的，所述步骤A)中的催化剂包括铁粉、铁盐和亚铁盐中的一种或几种。[0011]优选的，所述步骤A)中的催化剂包括硫化铁、硫化亚铁、铁粉、三氯化铁、氯化亚铁、溴化铁和溴化亚铁中的一种或几种。 [0012]优选的，所述2-氯三氯甲苯、溴化试剂和催化剂的摩尔比为1：(0.6～3.0)：(0.01～0.2)。
[0013]优选的，所述步骤A)中反应的温度为-10～100℃；
[0014]所述步骤A)中反应的时间为3～30小时。
[0015]优选的，所述步骤B)具体包括：
[0016]将酸性介质与所述步骤A)中的2-氯-5-溴三氯甲苯混合，进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸；
[0017]所述酸性介质包括盐酸、硫酸、ZnCl2、AlCl3、TiCl4和FeCl3中的一种或几种。[0018]优选的，所述酸性介质与2-氯三氯甲苯的摩尔比为(2～10)：1。
[0019]优选的，所述步骤B)中水解反应的温度为40～150℃；
[0020]所述步骤B)中水解反应的时间为2～10小时。
[0021]优选的，所述步骤B)后还包括：
[0022]将得到的5-溴-2-氯苯甲酸进行提纯，得到纯化后的5-溴-2-氯苯甲酸。
[0023]优选的，所述提纯的方法为重结晶；
[0024]所述重结晶所用的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、甲苯和乙酸乙酯中的一种或几种。
[0025]本发明提供了一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：A)在催化剂作用下，将2-氯三氯甲苯与溴化试剂进行反应，得到2-氯-5-溴三氯甲苯；所述溴化试剂包括溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因和氢溴酸中的一种或几种；B)将所述步骤A)中的2-氯-5-溴三氯甲在酸性条件下进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸。本发明采用便宜、易得的2-氯三氯甲苯为原料，操作简单，中间体无需纯化，一锅法合成5-溴-2-氯苯甲酸，纯度高，收率高，且三废排放少，生产成本低。实验结果表明，按照本发明中的合成方法得到2-氯-5-溴苯甲酸，收率大于95％，纯度为85～92％。
[0026]进一步的，本发明还可将得到的5-溴-2-氯苯甲酸进行分离和提纯，进行进一步的纯化，经分离和提纯后的5-溴-2-氯苯甲酸最终产品的收率为80～90％，纯度为97～99.6％。
具体实施方式
[0027]本发明提供了一种5-溴-2氯苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：
[0028]A)在催化剂作用下，将2-氯三氯甲苯与溴化试剂进行反应，得到2-氯-5-溴三氯甲苯；
[0029]所述溴化试剂包括溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因和氢溴酸中的一种或几种；[0030]B)将所述步骤A)中的2-氯-5-溴三氯甲苯在酸性条件下进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸。
[0031]本发明提供的合成方法制得的5-溴-2-氯苯甲酸具有较高的纯度和较高的收率。[0032]在催化剂作用下，本发明将2-氯三氯甲苯与溴化试剂进行反应，得到2-氯-5溴三氯甲苯。本发明优选在保护气体气氛下，向2-氯三氯甲苯中加入催化剂，然后再滴加溴化试剂，进行溴代反应，得到2-氯-5-溴三氯甲苯。在本发明中，所述保护性气体优选包括氮气、氩气或氦气；所述溴化试剂优选包括溴素、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、二溴海因和氢溴酸中的一种或几种，优选的，氢溴酸可以和双氧水配置成氢溴酸体系的溴化试剂进行溴代反应；所述催化剂包括铁粉、铁盐和亚铁盐中的一种或几种，优选包括硫化铁(Fe2S3)、硫化亚铁(FeS)、铁粉(Fe)、三氯化铁(FeCl3)、氯化亚铁(FeCl2)、溴化铁(FeBr3)和溴化亚铁(FeBr2)中的一种或几种。
[0033]在本发明中，所述2-氯三氯甲苯和溴化试剂的摩尔比优选为1：(0.6～3.0)，更优选为1：(1.0～2.0)。在本发明一些实施例中，当所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺时，所述2-氯三氯甲苯与溴化试剂的摩尔比优选为1：(1.0～1.5)。在本发明一些实施例中，所述溴化试剂为二溴海因时，所述2-氯三氯甲苯与溴化试剂的摩尔比优选为1：(0.6～1.5)。具体的，在本发明的实施例中，所述2-氯三氯甲苯与溴化试剂的摩尔比优选为1:1.1。在本发明
中，所述2-氯三氯甲苯与催化剂的摩尔比优选为1：(0.01～0.2)，更优选为1：(0.05～0.15)，最优选为1：(0.08～0.12)。
[0034]在本发明中，所述溴代反应的温度优选为-10～100℃，更优选为0～90℃，最优选为20～70℃。具体的，在本发明的实施例中，溴代反应的温度可以是40℃；所述溴代反应的时间优选为3～30小时，更优选为5～25小时。具体的，在本发明的实施例中，溴代反应的时间可以是6小时或10小时。
[0035]完成所述溴代反应后，本发明优选将反应体系中的催化剂去除。在本发明中，有的催化剂可采用过滤的方法去除，如硫化铁。铁粉等；有的催化剂可通过水洗去除，如三氯化铁、溴化铁。
[0036]得到2-氯-5-溴三氯甲苯后，本发明将酸性介质与2-氯-5-溴三氯甲苯混合，进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸。本发明优选将所述酸性介质的水溶液滴加至2-氯-5-溴三氯甲苯中，进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸。在本发明中，所述酸性介质优选包括盐酸、硫酸、ZnCl2、AlCl3、TiCl4和FeCl3中的
一种或几种；所述酸性介质与2-氯三氯甲苯的摩尔比优选为(2～10)：1，更优选为(3～8)：1，最优选为(4～7)：1。具体的，在本发明的实施例中，所述酸性介质与2-氯三氯甲苯的摩尔比可以是10:1或8:1。
[0037]在本发明中，所述水解反应的温度优选为40～150℃，更优选为50～120℃，最优选为60～100℃。具体的，在本发明的实施例中，水解反应的温度可以是100℃；所述水解反应的时间优选为2～10小时，更优选为3～8小时。具体的，在本发明的实施例中，水解反应的时间可以是4小时、5小时或6小时。
[0038]本发明优选将水解反应后的产物进行分离，得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品。在本发明中，所述分离优选为抽滤。本发明优选将所述5-溴-2-氯苯甲酸加入水，抽滤后将抽滤得到的固体进行水洗，得到5-溴-2-氯苯甲酸粗品。
[0039]本发明优选将上述粗品进行提纯，得到纯化后的5-溴-2-氯苯甲酸。本发明实施例将5-溴-2-氯苯甲酸粗品中加入溶剂，进行重结晶，得到纯化后的5-溴-2-氯苯甲酸。在本发明中，所述溶剂优选包括有机溶剂和/或水；所述有机溶剂优选包括甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、甲苯和乙酸乙酯中的一种或几种。在本发明中，所述重结晶的温度优选为50～100℃，更优选为60～80℃；所述重结晶的时间优选为0.5～2小时，更优选为1小时。
[0040]本发明提供了一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：A)在催化剂作用下，将2-氯三氯
甲苯与溴化试剂进行反应，得到2-氯-5-溴三氯甲苯；所述溴化试剂包括溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因和氢溴酸中的一种或几种；B)将所述步骤A)中的2-氯-5-溴三氯甲苯在酸性条件下进行水解反应，得到5-溴-2-氯苯甲酸。本发明采用便宜、易得的2-氯三氯甲苯为原料，操作简单，中间体无需纯化，通过有效的控制反应条件以及加料顺序和比例，一锅法合成5-溴-2-氯苯甲酸，纯度高，收率高，且三废排放少，生产成本低。实验结果表明，按照本发明中的合成方法得到2-氯-5-溴苯甲酸，收率大于95％，纯度为85～92％。[0041]进一步的，本发明还可将得到的5-溴-2-氯苯甲酸进行提纯，进行进一步的纯化，经纯化后的5-溴-2-氯苯甲酸最终产品的收率为80～90％，纯度为97～99.6％。
[0042]为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
[0043]实施例1
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