(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710413610.8
(22)申请日 2017.06.05
(71)申请人 江苏正大丰海制药有限公司
地址 210046 江苏省南京市仙林大学城纬
地路9号江苏生命科技创新园F6栋8层
江苏正大丰海制药有限公司
(72)发明人 朱永强 刘兆刚 冯超 胡诗合
陈浩 白恩赫 王佳 石晶淼
(51)Int.Cl.
C07D 471/06(2006.01)
A61K 31/506(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
A61P 35/02(2006.01)
A61P 43/00(2006.01)
(54)发明名称
氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及
其应用
(57)摘要
本发明公开了一类氘代3-(4,5-取代氨基嘧
啶)苯基衍生物及其应用，其为具有式(I)结构的
化合物或其药学上可接受的盐，这些化合物或其
盐可通过某些突变形式的表皮生长因子受体而
用于疾病或病况的或预防，可以有效抑制多
种肿瘤细胞的生长，并对EGFR、Her家族其他蛋白 酶产生抑制作用，
可用于制备抗肿瘤药物。权利要求书2页 说明书22页CN 108976229 A 2018.12.11 C N 108976229
A
1.具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1,R2选自-CH3或-CD3，R3及R4选自-CH3、-CD3或-H，且R1,R2,R3及R4至少一个为-CD3。
2.根据权利要求1所述的具有式(I)结构的化合物，其特征在于R1为-CH3。
3.化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自：
4.根据权利要求1～3中任一项所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐选自醋酸盐、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、
十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、磷酸盐、盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐。
5.一种药物组合物，其包括如权利要求1～4中任一项所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
6.权利要求1～4中任意一项所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备或预防肿瘤药物方面的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述肿瘤选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌或鼻咽癌。 8.权利要求1～4中任一项所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于或预防由EGFR介导的或由激活突变体或抗性突变体形式的EGFR介导的疾病、障碍、紊乱或病况的药物的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述由EGFR介导的或由激活突变体或抗性突变体形式的EGFR介导
的疾病、障碍、紊乱或病况选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌或鼻咽癌。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述激活突变体或抗性突变体形式的EGFR选自L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和T790M抗性突变体。
氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其应用
技术领域
[0001]本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体涉及氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其在 制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
[0002]在传统的癌症过程中，化疗为主要的手段；化疗药物非特异性地阻断细胞分裂 从而使细胞死亡，它们在杀死肿瘤细胞的同时，也大大破坏了人体正常细胞的生长，带来许 多不良反应。很多人因为担忧化疗的严重副作用而使心情悲观甚至放弃，再加上化疗药 物的耐药性，使非小细胞肺癌(NSCLC)的化疗不容乐观，而延长化疗的周期只增加了毒副 作用，并没有增加疗效。同时非小细胞肺癌的癌细胞对化疗、常规化疗不敏感，总缓解率也 只有25％左右；由于这些原因的限制，非小细胞肺癌患
者五年生存率低于20％。
[0003]在50％-80％的NSCLC病人中，他们的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)都过度表达，从而引起癌变。靶向EGFR药物主要有两类：一类是作用 于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)；另一类是作用于受体胞外区的单克隆抗体 (MAb)。已经应用于临床的第一代EGFR抑制剂如易瑞沙、埃罗替尼、拉帕替尼等，它们 对于NSCLC肺癌的取得了很大的成功，提高了非小细胞肺癌患者五年的生存率。同时， 与化疗相比，它们的优势在于不会产生骨髓抑制，恶心和神经毒性等副作用；但它们在单独 时药效较低，且有非常明显的皮疹和腹泻等副作用，而且在使用一年后，患者对药物出 现耐药性。研究认为EGFR基因T790M位点的突变是此类药物耐药的主要诱因，有临床案例 数据显示，大约有50％的患者获得性耐药都源于T790M位点的突变所致。进一步研究证实， 由于EGFR基因T790M突变，即编码的苏氨酸转变为甲硫氨酸，从而造成了空间位阻阻碍 了抑制剂与ATP结合区结合最终导致了抑制剂活性丧失。目前也有研究显示T790M位点的 突变不是直接影响抑制剂与EGFR的亲和性，而是突变导致EGFR与ATP的亲和性大大增加， 使得抑制剂与EGFR的亲和性相对的大大降低了(抑制剂与ATP是竞争性结合)。第二代 抑制剂如阿法替尼、Dacomitinib，它们优于第一代的特征在于对EGFR的识别性增加，可以 辨别肿瘤细胞和正常细胞，这样副作用就会减少。但这些分子对EGFR的T790M突变体的 选择性差，造成药物临床耐受剂量较低，在其最大耐受剂量(MTD)下，药物无法在体内达 到其有效浓度而使得对多数耐药病人无效。
[0004]总之，目前的EGFR-TKI仍不能解决药物耐药性所引起的临床需求，而且现有的药物多 是以喹唑啉或者喹啉胺类为基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制剂，其对野生型细胞的选择 性差带来的毒副作用也是不可避免的。因此，临床上迫切需要新类型，尤其是新颖骨架的化 合物来解决耐药性、选择性差等问题。
发明内容
[0005]本发明的目的是提供一类氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物。
[0006]本发明的目的可以通过以下措施达到：
[0007]本发明的氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物为具有式(I)结构的化合物或其药学上 可接受的盐，
[0008]
[0009]其中，R1,R2选自-CH3或-CD3，R3及R4选自-CH3、CD3或H，且R1,R2,R3及R4至少一个 为-CD3。
[0010]进一步地，所述的具有式(I)结构的化合物，优选R1为-CH3。
[0011]本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其中一些具体化合物选自：
[0012]
[0013]具有通式(I)的化合物制备路线如下所示：
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