[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1491948A [43]公开日2004年4月28日
[21]申请号02137589.5[21]申请号02137589.5
[22]申请日2002.10.23[71]申请人浙江新和成股份有限公司
地址312500浙江省新昌县城关镇江北路4号
[72]发明人吴再红 邱贵生 [74]专利代理机构浙江翔隆专利事务所代理人戴晓翔
[51]Int.CI 7C07D 307/56C07B 57/00
权利要求书 2 页 说明书 4 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明涉及一种DL－泛酰内酯的拆分方法。现
有拆分方法中使用的拆分剂在拆分DL－泛酰内酯时
的选择性低，使DL－泛酰内酯的总利用率低，提高
了拆分DL－泛酰内酯的生产成本。本发明所用的拆
分剂为有机碱R－NH 2，其中R为C 15H 15，包括以下
溶解，滴加DL－泛酰内酯水解液，拆分剂：DL－泛
酰内酯的摩尔比＝0.5－0.7∶1；b)抽滤由a得到的
入有机溶剂进行共沸脱水，蒸去过量有机溶剂进行
结晶。本发明明显提高了拆分剂对D－泛酰内酯的
选择性，提高DL－泛酰内酯的总利用率，拆分收率
高，减少拆分剂的用量且容易重复回收利用，降低
拆分DL－泛酰内酯的生产成本。
02137589.5权 利 要 求 书第1/2页 1、D L-泛酰内酯的拆分方法，所用的拆分剂为有机碱R-N H2，其中R为C15H15，包括以下步骤：
a)用纯化后的拆分剂与酸反应，生成物加水，加热至80-85℃溶解，在搅拌下滴加DL-泛酰内酯水解液，拆分剂∶DL-泛酰内酯的摩尔比＝0.5-0.7∶1，反应温度控制在45-55℃，滴加完毕后继续搅拌0.5-1.5小时，然后在室温下自然冷却至20-30℃；
b)真空抽滤由a得到的反应液，滤饼进行消旋、回收拆分剂处理，滤液减压蒸馏去水，然后加入有机溶剂进行共沸脱水，残留水分脱去后，蒸去过量有机溶剂进行冷却结晶，过滤得L-泛酰内酯。
2、根据权利要求1所述的DL-泛酰内酯的拆分方法，其特征是所述的拆分剂的化学名称为d-1-苯基-2-对甲苯乙胺，其结构式为：
3、根据权利要求1或2所述的D L-泛酰内酯的拆分方法，其特征是所述的拆分剂在与酸反应前的纯化步骤如下：①将拆分剂溶于有机溶剂中，缓慢滴加冰乙酸，滴加完毕后加热至80-85℃，反应0.5-1.5小时，之后冷却至0-10℃，过滤；②滤饼加入有机溶剂，加热至回流，回流0.5-1.5小时，缓慢滴加冰乙酸，滴加完毕后加热至80-85℃，反应0.5-1.5小时，冷却至0-10℃得结晶物，结晶物在80-85℃下烘干；③结晶物加入碱和有机溶剂，加热至40-50℃，搅拌0.5-1.5小时，控制pH＞11，接着将反应液静置分层，取有机层进行减压蒸馏，得纯化的拆分剂。
4、根据权利要求1所述的D L-泛酰内酯的拆分方法，其特征是b中所述的滤液在共沸脱水前还经过了以
下步骤：用碱调节滤液的pH为10-11，然后用有机溶剂萃取，静置分层，有机层进行拆分剂回收，水层用酸调节pH≥1并加热至60-65℃，接着用碱调节pH为5-6，减压蒸馏，蒸馏后的残留物用无水甲醇溶解，接着进行热过滤，滤饼弃去，滤液进行甲醇回收。
02137589.5权 利 要 求 书 第2/2页 5、根据权利要求1所述的D L-泛酰内酯的拆分方法，其特征是b中所述滤饼的具体处理方法为：在滤饼中加入碱和有机溶剂，加热到40-50℃，搅拌至滤饼完全溶解，然后静置分层，有机层减压过滤得拆分剂，所得的滤液在酸或碱的催化下加热消旋，得可重复利用的DL-泛酰内酯。
6、根据权利要求1、3、4或5所述的D L-泛酰内酯的拆分方法，其特征是所述的有机溶剂为甲苯、乙苯、苯或二甲苯。
7、根据权利要求1所述的D L-泛酰内酯的拆分方法，其特征是a中所述的滴加速度为4-6毫升/分，搅拌速度为400-500转/分。
8、根据权利要求1所述的D L-泛酰内酯的拆分方法，其特征是所述的D L -泛酰内酯水解液的制备方法为：DL-泛酰内酯加碱，搅拌，升温至75-80℃，水解时间为0.5-1.5小时，溶液的p H控制9-10，然后用酸调节p H在7.5-8。
02137589.5说 明 书第1/4页
DL-泛酰内酯的拆分方法
技术领域
本发明涉及一种生产D-泛酸钙的中间体D L-泛酰内酯的拆分方法。 背景技术
目前D-泛酸钙的合成工艺大多数采用首先合成D L-泛酸钙，再拆分生成D-泛酸钙和L-泛酸钙，L-泛酸钙通过催化消旋，变成D L-泛酸钙，反复拆分转化为D-泛酸钙。该方法的缺点是L-泛酸钙的拆分收率低，则L-泛酸钙的有效利用率低，生产成本较高。现有的改进方法是首先将D L-泛酸钙的主要中间体D L-泛酰内酯用拆分剂进行拆分，得L-泛酰内酯和D-泛酰内酯，利用L-泛酰内酯与β-丙氨酸的酰化反应手性转型得D-泛酸钙，D-泛酰内酯经加热消旋后再进行重新拆分，降低了D-泛酸钙的生产成本，现有的拆分剂主要为右旋氯雷素(一种合成副产物)和天然产物奎宁等有机碱，其缺点是拆分剂一般都会跟D-泛酰内酯和L-泛酰内酯同时反应，在拆分D L-泛酰内酯时的选择性低，从而使D L-泛酰内酯的总利用率低，所用的拆分剂在拆分D L-泛酰内酯时，拆分剂所需的用量较大且拆分剂一般较难回收利用，从而提高了拆分D L-泛酰内酯的生产成本。此外，用于提纯L-泛酰内酯大多采用氯仿萃取，收率只有12-14％，因而上述方法的拆分收率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷，提供一种D L-泛酰内酯的拆分方法，拆分收率高，拆分剂选择性高且能重复使用，提高D L-泛酰内酯的总利用率，降低拆分DL-泛酰内酯的生产成本。
本发明所采用的技术方案是：D L-泛酰内酯的拆分方法，所用的拆分剂为有机碱R-N H2，其中R为C15H15，拆分剂的化学名称为d-1-苯基地-对甲苯乙胺，结构式为：
DL-泛酰内酯的拆分方法包括以下步骤：
02137589.5说 明 书 第2/4页 a)用纯化后的拆分剂与酸反应，生成物加水，加热至80-85℃溶解，在搅拌下滴加D L-泛酰内酯水解液，拆分剂∶D L-泛酰内酯的摩尔比＝0.5-0.7∶1，反应温度控制在45-55℃，滴加完毕后继续搅拌0.5-1.5小时，然后在室温下自然冷却至20-30℃；
b)真空抽滤由a得到的反应液，滤饼进行消旋、回收拆分剂处理，滤液减压蒸馏去水，然后加入有机溶剂进行共沸脱水，残留水分脱去后，蒸去过量有机溶剂进行冷却结晶，过滤得L-泛酰内酯。
在a步反应中，通过边搅拌边滴加，使D L-泛酰内酯的D，L体充分接触拆分剂有机碱R-N H2，通过调节R-N H2与D L-泛酰内酯的比例，使优先与R-N H2成盐反应的是D-泛酰内酯，而L-泛酰内酯因形成氢键而导致空间位阻大，不参加与R-N H2的成盐反应，留在滤液中，然后通过b步的过滤、减压蒸馏、共沸脱水等操作而得到L-泛酰内酯，L-泛酰内酯利用有机溶剂进行共沸脱水提纯，其总收率可达到30％以上，拆分收率高。本发明明显提高了拆分剂对D-泛酰内酯的选择性，使拆分剂几乎不与L-泛酰内酯反应，而与D-泛酰内酯反应，从而提高了D L-泛酰内酯的总利用率，拆分剂的用量少且容易重复回收利用，降低了拆分DL-泛酰内酯的生产成本。
所述的D L-泛酰内酯的拆分方法，拆分剂在与酸反应前的纯化步骤如下： ①将拆分剂溶于有机溶剂中，缓慢滴加冰乙酸，滴加完毕后加热至80-85℃，反应0.5-1.5小时后，在室温下自然冷却到20-30℃，冷却至0-10℃，过滤；②滤饼加入有机溶剂，加热至回流，回流0.5-1.5小时，缓慢滴加冰乙酸，滴加完毕后加热至80-85℃，反应0.5-1.5小时后，冷却至0-10℃得结晶物，结晶物在80-85℃下烘干；③结晶物加入碱和有机溶剂，加热至40-50℃，搅拌0.5-1.5小时，控制p H＞11，接着将反应液静置分层，取有机层进行减压蒸馏，得纯化的拆分剂。经纯化后，拆分剂的拆分效率更高。
所述的D L-泛酰内酯的拆分方法，b中所述的滤液在共沸脱水前还经过了以下步骤：用碱调节滤液的p H为10-11，然后用有机溶剂萃取，静置分层，有机层进行拆分剂回收，水层用酸调节p H≥1并加热至60-65℃，接着用碱调节p H 为5-6，减压蒸馏，蒸馏后的残留物用无水甲醇溶解，接着进行热过滤，滤饼弃去，滤液进行甲醇回收。这些步骤用于回收部分溶解在滤液中的拆分剂，使拆分剂的利用率更高。
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