(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710416117.1
(22)申请日 2017.06.06
(71)申请人 江苏礼华生物技术有限公司
地址 210046 江苏省南京市栖霞区仙林大
学城纬地路9号C3栋
(72)发明人 张孝清 包金远 刘宝 黄辉
戴恩
(51)Int.Cl.
C07D 265/30(2006.01)
(54)发明名称
盐酸阿莫罗芬的制备方法
(57)摘要
本发明提供了一种盐酸阿莫罗芬的制备方
有机溶剂中，然后加入酰胺化反应催化剂，搅拌
合物III。将化合物式Ⅲ在无水甲醇中回流搅拌，
分批次加入镁屑，反应得到化合物式Ⅳ。将化合
物Ⅳ在还原剂的作用下反应得到化合物V。该方
法的工艺路线新颖，所用的原料便宜易得，成本
件温和，收率较高，产品质量较好，适合工业化生
成。权利要求书1页 说明书6页CN 108997246 A 2018.12.14
C N 108997246
A
1.一种阿莫罗芬的制备方法，
包含如下合成路线：
一种阿莫罗芬的制备方法包括如下步骤：
A、将化合物式Ⅱa加入有机溶剂中，然后加入酰胺化反应催化剂，反应后再加入顺式2,6-二甲基吗啉，反应得到化合物III；
B、将化合物式Ⅲ在无水甲醇中回流搅拌，分批次加入镁屑，回流反应得到化合物式Ⅳ；
C、将化合物Ⅳ在还原剂的作用下反应得到化合物V。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤A中的有机溶剂任选自N ,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二氯甲烷，二氧六环，N ,N-二甲基乙酰胺，中的一种或几种，酰胺化反应的催化剂任意选自HBTU、HATU、HOBT、EDCI、HOBT、DCC、DIEA中的一种或几种组合。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤B中镁相对于化合物式Ⅲ的投料比为3～30摩尔当量(eq)。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤B中镁相对于化合物式Ⅲ的投料比为5～8摩尔当量(eq)。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤B中镁相对于化合物式Ⅲ的投料比为6～7摩尔当量(eq)。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤B中的甲醇相对于相对于化合物式Ⅲ投料体积质量比为10～40g/ml。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤B中的甲醇相对于相对于化合物式Ⅲ投料体积质量比为12～14g/ml。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤还包括将化合物V在浓硫酸、三氯化铝或三氯化铁任意一种催化剂的作用下，与叔戊醇或氯代叔戊烷进行傅-克烷基化
反应得到阿莫罗芬(化合物VI)
权 利 要 求 书1/1页CN 108997246 A
盐酸阿莫罗芬的制备方法
技术领域
[0001]本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种盐酸阿莫罗芬的制备方法。
背景技术
[0002]盐酸阿莫罗芬(amorolfine hydrochloride)，化学名称为顺-4-[3-[4-(1，1-二甲基-丙基)苯基]-2-甲基丙基]-2，6-二甲基-吗啉盐酸盐，CAS登记号为78613-38-4，化学结构式如下：
[0003]
[0004]现有技术中报道了以下几种盐酸阿莫罗芬的制备方法：
[0005]US7795425发明专利以2-甲基肉桂醛为原料与顺-2，6-二甲基吗啉缩合反应得到顺-4-(3-苯基-2-甲基丙基)-2，6-二甲基-吗啉盐酸盐，再与2-甲基-2-氯丁烷，用酸催化，发生Heck反应，得到阿莫罗芬。该方法使用昂贵的钯催化剂，不利于工业化规模生产。合成路线图如下：
[0006]
[0007]国际专利申请WO2007113218A1公开了盐酸阿莫罗芬的合成方法，第一步Heck反应，在钯催化
剂和碱存在下，4-碘代叔戊基苯与2-甲基烯丙醇反应得到3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛；第二步还原胺化反应，3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛与顺-2，6-二甲基吗啉反应得到阿莫罗芬，还原剂选自钯催化加氢或金属硼氢化物；进而得到盐酸阿莫罗芬，该方案同样需要使用昂贵的钯催化剂，且总收率较低，工艺成本较大。合成路线如下：
[0008]
[0009]现有的工艺路线普遍存在着步骤较长或收率低、成本较高的问题，急需寻一种生产成本低、工艺简单、适合工业化生产的新工艺。
发明内容
[0010]本发明的目的是提供一种盐酸阿莫罗芬的制备方法。
[0011]本发明的目的可以通过以下措施达到：
[0012]一种阿莫罗芬的制备方法，包含如下合成路线：
[0013]
[0014]一种阿莫罗芬的制备方法包括如下步骤：
[0015]A、将化合物式Ⅱa加入有机溶剂中，然后加入酰胺化反应催化剂，搅拌反应后再加入顺式2,6-二甲基吗啉，反应得到化合物III。
[0016]B、将化合物式Ⅲ在无水甲醇中回流搅拌，分批次加入镁屑，回流反应得到化合物式Ⅳ。
[0017]C、将化合物Ⅳ在还原剂的作用下反应得到化合物V。
[0018]在一种方案中，步骤A中的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二氯甲烷，二氧六环，N,N-二甲基乙酰胺，中的任意一种，酰胺化反应的催化剂任意选自HBTU，HATU,HOBT、EDCI,HOBT、DCC、DIEA中的一种或几种组合。进一步地，步骤A的反应在常温或室温下进行。
[0019]在一种方案中，步骤B中镁相对于化合物式Ⅲ的投料比为3～30摩尔当量(eq)，优选5～8摩尔当量，进一步优选地，步骤B中镁相对于化合物式Ⅲ的投料摩尔比为6～7摩尔当量；
[0020]镁相对于化合物式Ⅲ的投料摩尔比大于8摩尔当量时，该步骤反应的收率和产品纯度并不会显著降低，但带来了生产成本的增加，同时容易使反应过程发生冲料，不利于生产安全。
[0021]在一种方案中，步骤B中的甲醇相对于相对于化合物式Ⅲ投料体积质量比为10～40ml/g，进一步优选12～14ml/g；
[0022]当甲醇用量高于14ml/g，该步骤反应的收率和产品纯度并不会显著降低，但带来了生产成本的增加。
[0023]在一种方案中，步骤C中所述的还原剂任意选自四氢铝锂、、、9-硼双环(3,3,1)-壬烷、BH3-THF、(二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、硼氢化钠加路易斯酸试剂等常规的还原剂，所述的路易斯酸试剂任选自ZnCl2，CoCl2，TiCl4，SnCl4或者I2。
[0024]进一步地，将化合物V在浓硫酸、三氯化铝或三氯化铁任意一种催化剂的作用下，与叔戊醇或氯代叔戊烷进行傅-克烷基化反应得到阿莫罗芬(化合物VI)。
[0025]
[0026]在一种方案中，阿莫罗芬的制备包括如下方法：
[0027]将化合物式Ⅱa，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA)加至N,N-二甲基乙酰胺，常温下搅拌反应后再加入顺式2,6-二甲基吗啉，室温下反应得到化合物III。
[0028]将化合物式Ⅲ加入无水甲醇中，搅拌均匀，升温至60～70℃搅拌回流后，分批次加入镁屑后，回流反应18～20h得到化合物式Ⅳ。
[0029]将四氢铝锂加至无水四氢呋喃中，缓慢升温至35℃搅拌，将化合物式Ⅳ加至四氢呋喃中，室温搅拌均匀，35℃缓慢滴加入四氢铝锂溶液中，35℃继续反应10～12h，后处理得到化合物式Ⅴ。
[0030]说明书中所涉及的化合物简称的中文名如下所示：
[0031]HBTU的中文名为苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
[0032]HATU中文名为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
[0033]HOBT中文名为1-羟基苯并三唑
[0034]EDCI中文名为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
[0035]DCC中文名为二环己基碳二亚胺
[0036]DIEA中文名为N,N-二异丙基乙胺
[0037]本发明的有益效果为：提供了一种高效的阿莫罗芬制备方法，该方法的工艺路线新颖，所用的原料便宜易得，成本较低，简化了工艺操作，缩短了生产周期，反应条件温和，收率较高，产品质量较好，适合工业化生成。
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