(10)申请公布号 CN 102911122 A
(43)申请公布日 2013.02.06C N 102911122 A
*CN102911122A*
(21)申请号 201210443516.4
(22)申请日 2012.11.08
C07D 233/94(2006.01)
(71)申请人兰亚朝
地址044600 山西省运城市芮城县西矿南路
(72)发明人兰亚朝 韩晓平 李梅花 张海霞
吕国婷 韩小鹏 王庆
(74)专利代理机构太原科卫专利事务所(普通
合伙) 14100
代理人
朱源
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及医药制造技术领域，具体为一种
甲硝唑原料药的制备方法，解决现有的制备甲硝
唑的方法存在成本高、收率低的问题。一种甲硝
唑原料药的制备方法，包括如下步骤：（1）、混酸：
量份，制得混酸备用；（2）、合成反应：将反应原料
2-甲基-5-硝基咪唑100～120重量份投入到
反应罐中，加入步骤（1）制备的混酸，搅拌升温至
75～80℃，使2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保
温10～20分钟。本发明设计合理，利用混酸提供
参数，使得甲硝唑的收率可达到65-70%。
(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书7页 附图1页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 1 页
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1.一种甲硝唑的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）、混酸：将浓度95%～99%的甲酸100重量份投入到反应釜中，加入浓硫酸25～35重量份，制得混酸备用；
（2）、合成反应：将反应原料2-甲基-5-硝基咪唑100～120重量份投入到反应罐中，加入步骤（1）制备的混酸，控制温度在75～80℃，待2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温10～20分钟，加入环氧乙烷90～100重量份、浓硫酸7-9重量份，反应后生成羟化液；
（3）、一次中和：将步骤（2）制备的羟化液投入回硝罐中，控制温度在25～35℃，滴加液碱中和至PH 值为2.0～2.5，然后降温至15～20℃进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为回硝母液备用；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用于下次合成； （4）、二次中和：将步骤（3）制备的回硝母液加入到回硝罐中，滴加液碱中和至pH 值为10.0～11.0，然后控制温度在20～25℃下进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为粗品母液；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用于下次合成；
（5）、甲硝唑粗品制备：将步骤（4）制备的粗品母液投入回硝罐中，用硫酸中和至pH 值6.0～7.0后，控制温度在40℃以下静止结晶，待结晶完成后，甩滤，烘干，即得到甲硝唑粗品；
（6）、脱结晶：在脱罐中加入纯化水，之后依次加入步骤（5）制备的甲硝唑粗品、活性炭，脱30分钟后，压滤至结晶罐，加入碳酸氢铵，搅拌结晶，待结晶完成后，离心甩滤，烘干，即得到甲硝唑精制品；所述纯化水、甲硝唑粗品、活性炭、碳酸氢铵的重量份比例为500：100：3：10。
2.根据权利要求1所述的甲硝唑的制备方法，其特征在于：在步骤（2）中，环氧乙烷分四次、浓硫酸分三次加入到反应罐中，具体为：在40～70分钟内第一次均匀地加入环氧乙烷，保温10～15分钟后，第一次加入浓硫酸；之后，在40～70分钟内第二次均匀地加入环氧乙烷，保温10～15分钟后，第二次加入浓硫酸；之后，在60～70分钟内第三次均匀地加入环氧乙烷，保温10～15分钟后，第三次加入浓硫酸；之后，在50～70分钟内第四次均匀地加入环氧乙烷；四次加入环氧乙烷量的比例为4:4:2:1，三次加入浓硫酸量的比例为2:3:1。
3.根据权利要求1或2所述的甲硝唑的制备方法，其特征在于：步骤（1）的混酸过程中，加入浓硫酸时控制温度在20～25℃。
4.根据权利要求1或2所述的甲硝唑的制备方法，其特征在于：所述液碱为氢氧化钠。
5.根据权利要求3所述的甲硝唑的制备方法，其特征在于：所述液碱为氢氧化钠。权 利 要 求 书CN 102911122 A
甲硝唑的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药制造技术领域，具体为一种甲硝唑的制备方法。
背景技术
[0002] 甲硝唑又名灭滴灵、甲硝哒唑、甲硝基羟乙唑、灭滴唑等，化学名为2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇（2-methyl-5-nitroimidazole-1-ethanol），是硝基咪唑类合成抗菌药。在临床应用十分广泛，具有广谱抗厌氧菌和抗原虫的作用，临床主要用于预防和厌氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、腹腔及盆腔感染，皮肤软组织、骨和骨关节等部位的感染以及脆弱拟杆菌引起的心内膜炎、脑脓肿、败血症及脑膜炎等，此外还广泛应用于预防和口腔厌氧菌感染。甲硝唑的硝基，在无氧环境中还原成氨基而具有抗厌氧菌作用，对需氧菌或兼性需氧菌则无效。
[0003] 如图2所示，是原料2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷在酸性条件下发生合成反应，生成甲硝唑（2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇）的反应式。在现有技术中，通常仅仅采用甲酸来提供酸性条件，但是，此种甲酸法工业化生产甲硝唑原料药存在的问题是，在工业大量生成中会消耗掉大量的甲酸，而甲酸的价格又比较昂贵，从而使得生产成本居高不下，同时，合成反应中大量甲酸的存在对设备容积率和溶剂回收能耗均十分不利。另外，2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷在甲酸中也难以反应彻底，致使2-甲基-5-硝基咪唑的转化率较低，那么甲硝唑的收率也较低，通常在50％左右；并且在制备甲硝唑的过程中，反应参数、
反应原料配比的控制不合理也会影响甲硝唑的收率，进一步增加工业化的成本。[0004] 因此，有必要对现有的甲酸法生产甲硝唑原料药的生产方法作一些改进，降低工业化生产成本。
发明内容
[0005] 本发明的一个目的在于解决现有的甲酸法制备甲硝唑原料药的方法存在成本高、收率低的问题；本发明的另一个目的在于通过合理控制反应参数，提高甲硝唑的收率，提供了一种生产甲硝唑原料药的制备方法。
[0006] 本发明是采用如下技术方案实现的：
一种甲硝唑的制备方法，包括如下步骤：
（1）、混酸：将浓度95%～99%的甲酸100重量份投入到反应釜中，加入浓硫酸25-35重量份，制得混酸备用；
（2）、合成反应：将反应原料2-甲基-5-硝基咪唑100-120重量份投入到反应罐中，加入步骤（1）制备的混酸，控制温度在75-80℃，待2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温10～20分钟，加入环氧乙烷90～100重量份、浓硫酸7～9重量份，反应后生成羟化液；
（3）、一次中和：将步骤（2）制备的羟化液投入回硝罐中，控制温度在25～35℃，滴加液碱中和至PH值为2.0～2.5，然后降温至15～20℃进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为回硝母液备用；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用于下次合
成；
（4）、二次中和：将步骤（3）制备的回硝母液加入到回硝罐中，滴加液碱中和至pH值为10.0～11.0，然后控制温度在20～25℃下进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为粗品母液；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用于下次合成；
（5）、甲硝唑粗品制备：将步骤（4）制备的粗品母液投入回硝罐中，用硫酸中和至pH值6.0～7.0后，控制温度在40℃条件下静止结晶，待结晶完成后，甩滤，烘干，即得到甲硝唑粗品；
（6）、脱结晶：在脱罐中加入纯化水，之后依次加入步骤（5）制备的甲硝唑粗品、活性炭，脱30分钟后，压滤至结晶罐，加入碳酸氢铵，搅拌结晶，待结晶完成后，离心甩滤，烘干，即得到甲硝唑精制品，所述纯化水、甲硝唑粗品、活性炭、碳酸氢铵的重量份比例为500：100：3：10。
[0007] 所述浓硫酸是一般工业用浓硫酸，指浓度（这里的浓度是指硫酸的水溶液里硫酸的质量百分比）大于等于70%的硫酸溶液。
[0008] 所述中和用的硫酸采用一般实验室所用的硫酸溶液。
[0009] 所述液碱可以采用一般实验室所用的氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
[0010] 所述纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何添加剂。
[0011] 所述环氧乙烷是一种有机化合物，化学式是C2H4O，为一种最简单的环醚，属于杂环类化合物，是重要的石化产品。环氧乙烷在低温下为无透明液体，在常温下为无带有刺激性气味的气体。在本发明中加入环氧乙烷时，均是通过管道将环氧乙烷以气体的形式投入到反应罐中。
[0012] 所述甲酸的化学式是CH2OH，为无透明液体。
[0013] 所述反应釜、反应罐、回硝罐、结晶罐、脱罐均是本领域内常用的生产设备。[0014] 所述结晶、离心、甩滤等均是本领域内的常规技术手段。
[0015] 在2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷在酸性条件下发生合成反应生产甲硝唑（2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇）的过程中，本发明采用混酸来代替纯粹利用甲酸作为反应的酸性条件，混酸中甲酸和浓硫酸的比例适当，如果甲酸太多则产生浪费、甲酸太少则起不到应有的作用，在投入同样反应底物的情况下，如果纯粹使用甲酸的话，甲酸的使用量将是本发明所用甲酸用量的5倍，而且，浓硫酸的价格要比甲酸便
宜很多，可以看出，本发明的技术方案大大节约了甲酸的使用量，降低了成本，利于工业化生产。并且，运用甲酸和浓硫酸制备的混酸也同时促进了2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷的彻底反应，进一步提高了甲硝唑的收率。
[0016] 利于步骤（3）和（4）的两次中和反应，一次在偏酸性条件下析出未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，一次在偏碱性条件下析出未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，做到了对反应底物2-甲基-5-硝基咪唑的充分回收，节约了反应原料的使用，也进一步降低了生产成本。
[0017] 在甲硝唑精制品的制备中，通过利用碳酸氢铵来控制反应液的PH值，而且在常温下，将甲硝唑粗制品经充分搅拌后溶于纯化水中，控制甲硝唑粗制品、纯化水、活性炭、碳酸氢铵合适的比例，使得甲硝唑充分的结晶析出，不但进一步提高甲硝唑的收率，而且，不采
用常规的加热溶解手段，也节约了能量的消耗，有利于节约生产成本。
[0018] 优选地，在步骤（2）中，环氧乙烷分四次、浓硫酸分三次加入到反应罐中，具体为：在40～70分钟内第一次均匀地加入环氧乙烷，保温10～15分钟后，第一次加入浓硫酸；之后，在40～70分钟内第二次均匀地加入环氧乙烷，保温10～15分钟后，第二次加入浓硫酸；之后，在60～70分钟内第三次均匀地加入环氧乙烷，保温10～15分钟后，第三次加入浓硫酸；之后，在50～70分钟内第四次均匀地加入环氧乙烷；四次加入环氧乙烷量的比例为4:4:2:1，三次加入浓硫酸量的比例为2:3:1。
[0019] 在2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷在混酸条件下发生合成反应生成甲硝唑（2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇）的过程中，环氧乙烷分四次、浓硫酸分三次加入到反应液中，目的是控制合成反应速度，使反应平缓的进行，并且能够促进反应彻底，最终生成更多的甲硝唑，进一步提高了甲硝唑的收率。
[0020] 使用本发明所述的方法，利用混酸提供酸性条件、合适的反应原料配比、适当的控制反应参数，使得2-甲基-5-硝基咪唑的转化率可达到65-70%，甲硝唑的收率可达到理论量的65-70％，甲硝唑粗品经重结晶精制后，甲硝唑精制品的质量完全符合我国药典要求。[0021] 这里的收率是指在化学反应或相关的化学工业生产中，投入单位数量原料获得的实际生产的产品产量与理论计算的产品产量的比值。
[0022] 本发明设计合理，解决了现有的甲酸法制备甲硝唑的方法存在成本高、收率低的问题。
附图说明
[0023] 图1是本发明所述方法的步骤图。
[0024] 图2是2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷在酸性条件下发生合成反应。
具体实施方式
[0025] 下面对本发明的具体实施例进行详细说明。
[0026] 实施例1
一种甲硝唑的制备方法，包括如下步骤：
（1）、混酸：将浓度97%的甲酸100份（每份1kg，以下同是）投入到反应釜中，加入浓硫酸30份，制得混酸备用；
（2）、合成反应：将反应原料2-甲基-5-硝基咪唑120份投入到反应罐中，加入步骤（1）制备的混酸，控制温度在75℃，待2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温15分钟，加入环氧乙烷98份、浓硫酸8份，反应后生成羟化液；
（3）、一次中和：将步骤（2）制备的羟化液投入回硝罐中，控制温度在28℃，滴加氢氧化钠（NaOH）中和至PH值为2.0，然后降温至15℃进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为回硝母液备用；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用水洗至中性，化验无机盐合格（符合国家相关规定）后，用于下次合成；
（4）、二次中和：将步骤（3）制备的回硝母液加入到回硝罐中，滴加氢氧化钠中和至pH 值为10.5，然后控制温度在23℃进行下进行结晶，待结晶完成后，离心甩滤，收集过滤液为粗品母液；该结晶物为未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，用水洗至中性，化验无机盐合格
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