(10)申请公布号 CN 101721718 A
(43)申请公布日 2010.06.09C N 101721718 A
*CN101721718A*
(21)申请号 200810216909.5
(22)申请日 2008.10.28
A61K 49/22(2006.01)
A61K 47/36(2006.01)
A61K 9/00(2006.01)
A61K 8/73(2006.01)
A01N 25/00(2006.01)
(71)申请人鲁翠涛
地址100021 北京市朝阳区武圣西里8楼2
门403
申请人赵应征
(72)发明人赵应征 鲁翠涛
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及一种脂质微泡，该脂质微泡由磷
成复合泡膜的中间含气结构，具有良好的稳定性、
可以作为药物载体和制剂、消毒剂、保鲜剂、美容
化妆品添加剂，应用于护肤保健、食品加工、果蔬
消毒、
创口冲洗、肉类保鲜和美容化妆品中。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 2 页 说明书 6 页
1.一种脂质微泡，其特征在于：该脂质微泡由磷脂类成分和壳聚糖成分主要组成复合泡膜，所述复合泡膜中填充有气体，其中的磷脂类成分选自天然磷脂、氢化磷脂、合成磷脂及其聚乙二醇修饰衍生物中的 一种或几种，其中的壳聚糖成分选自壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的脂质微泡，其特征在于：所述的天然磷脂包括：蛋黄磷脂、大豆磷脂、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺。
3.如权利要求1所述的脂质微泡，其特征在于：所述氢化磷脂包括：氢化蛋黄磷脂和氢化大豆磷脂。
4.如权利要求1所述的脂质微泡，其特征在于：所述合成磷脂及其聚乙二醇修饰衍生物包括：二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸其中一种或几种组合以及它们的聚乙二醇修饰衍生物。
5.如权利要求1的所述的脂质微泡，其特征在于：所述壳聚糖包括甲壳素或其脱乙酰产物壳聚糖。
6.如权利要求1的所述的脂质微泡，其特征在于：所述壳聚糖盐包括壳聚糖的有机酸盐、无机酸盐或季铵盐。
7.如权利要求1所述的脂质微泡，其特征在于：其中的壳聚糖衍生物选自壳聚糖或壳聚糖盐的化学衍生物，所述化学衍生物是对壳聚糖或壳聚糖盐的分子进行的羟基化、羧基化、酰基化、烷基化、巯基化、硫酸酯化、磷酸酯化、糖基化、交联、络合、聚乙二醇接枝形成的化学修饰衍生物，包括：羟丙基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、酯化壳聚糖、硫酸酯化壳聚糖、磷酸酯化壳聚糖、酰化壳聚糖、N-烷基化壳聚糖、
季铵化N-羧乙基壳聚糖、巯基壳聚糖、糖基化壳聚糖、壳聚糖树脂、壳聚糖络合物、聚乙二醇接枝壳聚糖、β-环糊精接枝壳聚糖、泊洛沙姆接枝壳聚糖。
8.如权利要求1所述的脂质微泡，其特征在于：其中的气体选自空气、氧气、氮气、二氧化碳、六氟化硫、氟碳气体其中的一种或几种。
9.如权利要求1-8任一项所述的脂质微泡，其特征在于：按重量百分比复合泡膜中磷脂类成分为0.1％至99.9％，壳聚糖成分为0.1％至99.9％。
10.如权利要求9项所述的中间含气的脂质微泡，其特征在于：按重量百分比复合泡膜中磷脂类成分为10％至90％，壳聚糖成分为10％至90％。
11.一种脂质微泡的制备方法，其特征在于：该制备方法包括如下步骤：
步骤(a)磷脂类成分加入到热的乙醇溶液中溶解，转入到含有壳聚糖的水溶液中，利用超声、振荡或搅拌作用使其充分混匀，形成粒径均匀且物理性质稳定的乳状溶液；
步骤(b)利用减压蒸发方法除去步骤(a)得到的溶液中的乙醇，利用冷冻干燥或喷雾干燥方法得到脂质微泡干燥固体；
步骤(c)将步骤(b)得到的脂质微泡干燥固体适当粉碎，并充入特定的气体，即得到中间含气体的脂质微泡冻干品。
12.如权利要求11所述的脂质微泡的制备方法，其特征在于：其中的磷脂类成分选自天然磷脂、氢化磷脂、合成磷脂及其聚乙二醇修饰衍生物中的一种或几种，其中的壳聚糖成分选自壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物中的一种或几种。
13.如权利要求11所述的脂质微泡的制备方法，其特征在于：所述脂质微泡干燥固体中按重量百分比磷脂类成分为0.1％至99.9％，壳聚糖成分为0.1％至99.9％。
脂质微泡及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种脂质微泡及其制备方法，具体涉及一种中间含气的脂质微泡及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 随着超声诊断成像技术的发展，人们发现微小的气泡能够有效改善超声图像的对比质量，由此发展出中间含气的微泡形式存在的超声造影剂。超声造影剂用于增强心肌、肝、肾、脑等实质器官的二维
超声影像和血流多普勒信号，明显提高超声对于病变区形态和类型分辨能力，增强超声诊断的敏感性和特异性。
[0003] 目前国外FDA批准临床应用的超声造影剂有：以白蛋白为泡膜结构的Albunex和Optison，以糖类为泡膜结构的Levovist，和以磷脂为泡膜结构的Sonovue，其中我国卫生部批准临床应用的超声造影剂是Sonovue，至今尚无国产的超声造影剂上市。
[0004] 专利02133720.9公开了一种脂质体超声造影剂，其成膜材料包括磷脂类分子、非离子表面活性剂、聚乙二醇4000、高渗糖或醇类；所述成膜材料中，磷脂类分子占有的比例为0.1-5重量％，非离子表面活性剂的比例为0.01-0.05重量％，高渗糖或醇类的比例为1-30重量％，聚乙二醇4000的比例为5-30重量％，其余为水溶液，每毫升成膜材料中加入生物活性气体0.15-0.5ml。
[0005] 专利200310122421.3公开了一种以磷脂类成分为成膜材料的超声造影剂组合物及其制备方法，该造影剂组合物由成膜材料和氟碳类惰性气体组成，成膜材料由磷脂类成分、起泡剂、聚合物和稳定剂组成，成膜材料中各组分的重量百分比，磷脂类成分为1％-10％，起泡剂为5％-15％，稳定剂为0.5％-10％，聚合物为70％-90％，每一单位剂量中含有氟碳类惰性气体的量为0.15-0.5ml。
[0006] 专利申请200480002975.2涉及一种制备冻干基质，并在重建该基质的基础上获得注射用造影剂的方法，该造影剂包含主要由磷脂稳定的充气微气泡的液体水溶性混悬液。该方法包括从一种水溶液介
质、磷脂和水不混溶有机溶剂中制备一种乳剂，然后将该乳剂冻干，接着在充气微气泡的水溶性混悬液中重建。
[0007] 专利申请200510057375.2公开了使用机械振荡的方法制备含氟碳气体的微泡悬液，然后通过冻干方法去除悬液内水份再导入氟碳气体制备超声微泡。
[0008] 专利申请200710119440.9涉及一种内含氟碳/氮气混合气体的脂质微泡超声造影粉剂，该微泡成膜材料由磷脂类成分，保护剂和聚合物组成，其中磷脂类成分选自磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺，保护剂选自中、高分子量轻乙基淀粉，和聚合物选自泊洛沙姆188或者其它药学上可接受的用于静脉注射的表面活性剂。通过将脂质成膜材料包裹氟碳液体形成乳剂微粒，经瞬时高温法使液态氟碳气化形成中空的脂质微球，进一步导入氟碳/氮气混合气体，得到一种稳定的可用于超声显像的脂质微球。
[0009] 超声造影剂还具有一定的包载能力，可以作为药物或基因的载体。由于氟碳类惰性气体分子量大、在血液中的溶解度和弥散性差、稳定性好等特点，因此新一代的超声造影
剂多以氟碳类惰性气体为微泡中的充填气体。按照包裹氟碳类惰性气体材料的不同，超声造影剂可以分为：磷脂类、白蛋白类、表面活性剂类、高分子多聚物类等。其中以磷脂类成分为泡膜结构的脂质微泡具有很多优点，如：与DNA结合力强、无免疫原性、可生物降解、易于PEG化修饰、安全性较高等，因此应用最为广泛。
[0010] 专利申请200510127996.3涉及一种载基因或药物的超声造影剂，包括微泡、氟碳气体、基因或药物，微泡壁由脂质双分子层构成，其内包裹氟碳气体，基因或药物包埋在微泡包膜内，其制备是由适当比例的二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、司盘-60、甘油、磷酸盐缓冲液和基因或药物，采用机械振荡方式混合制成。
[0011] 上述专利或专利申请所制备的超声微泡组成材料均为磷脂成分，其它辅料略有不同，构成成膜材料的成分较为单一，泡膜结构较为单薄，存在许多不足或问题，如：体内循环时间较短、载药空间较小、载药能力较低、与药物结合的方式有限、耐压能力较差等。[0012] 专利申请200610103942.8涉及一种乳剂喷雾干燥法批量制备超声造影剂的方法，将酯溶于水中，搅拌加入全氟己烷液体制得液态氟碳初乳，均质化后加入等量含6-10％羟乙基淀粉的生理相容性溶液，混合，通过喷雾干燥法制得脂质体微泡，通入氟碳氮气混合气体，经消毒后得到稳定的超声造影剂。该专利申请所用的酯可以为磷脂酰胆碱或糖脂。但该种方法制备的超声造影剂稳定性、耐压性和载药能力仍不够理想。
[0013] 此外，已有报道的中间含气的脂质微泡应用范围还只限于作为超声造影剂和药物载体。
【发明内容】
[0014] 本发明要解决的技术问题是针对现有中间含气的脂质微泡的不足之处，提供一种中间含气的脂质微泡，其作为超声造影剂具备更好稳定性、耐压性和载药能力，且应用领域更为广泛。
[0015] 本发明要解决的另一个技术问题是要提供一种具备更好稳定性、耐压性和载药能力的中间含气的脂质微泡的制造方法。
[0016] 一种脂质微泡，由磷脂类成分和壳聚糖成分主要组成复合泡膜，所述复合泡膜中填充有气体，其中的磷脂类成分选自天然磷脂、氢化磷脂、合成磷脂及其聚乙二醇修饰衍生物中的一种或几种，其中的壳聚糖成分选自壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物中的一种或几种。
[0017] 一种脂质微泡的制备方法，包括如下步骤：
[0018] 步骤(a)磷脂类成分加入到热的乙醇溶液中溶解，转入到含有壳聚糖的水溶液中，利用超声、振荡或搅拌作用使其充分混匀，形成粒径均匀且物理性质稳定的乳状溶液；[0019] 步骤(b)利用减压蒸发方法除去步骤(a)得到的溶液中的乙醇，利用冷冻干燥或喷雾干燥方法得到脂质微泡干燥固体；
[0020] 步骤(c)将步骤(b)得到的脂质微泡干燥固体适当粉碎，并充入特定的气体，即得到中间含气体的脂质微泡冻干品。
[0021] 本发明的脂质微泡具有下述优点：(1)微泡无毒副作用，泡膜结构稳定，载药空间较大。(2)制备工艺简便可控，原材料易得。(3)具有很好的声学响应能力，可以作为有效的超声造影剂。(4)适用面广，可以作为药物载体和制剂、消毒剂、保鲜剂、美容化妆品添加
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