(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010341010.7
(22)申请日 2020.04.27
(71)申请人 南京远淑医药科技有限公司
地址 210033 江苏省南京市栖霞区纬地路9
号江苏生命科技园F7-311
(72)发明人 王凯 孙志斌 王显康
(74)专利代理机构 南京众联专利代理有限公司
32206
代理人 朱欣欣
(51)Int.Cl.
C07C 253/30(2006.01)
C07C 255/40(2006.01)
C07C 253/34(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成
及精制方法，步骤如下：将丙二腈溶解于溶剂中，
加入氟苯、三氟甲磺酸进行反应，得到4-氟苯甲
酰基乙腈粗品；向4-氟苯甲酰基乙腈粗品中加入
醇、小分子烷烃进行重结晶，即可得到4-氟苯甲
酰基乙腈；本发明合成步骤短、操作安全简单、转
化率高、成本低廉，为4-氟苯甲酰基乙腈的开发
应用提供了基础。权利要求书1页 说明书4页 附图2页CN 111233707 A 2020.06.05
C N 111233707
A
1.一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于，步骤如下：
（1）将丙二腈溶解于溶剂中，加入氟苯、三氟甲磺酸进行反应，得到4-氟苯甲酰基乙腈粗品；
（2）向4-氟苯甲酰基乙腈粗品中加入醇、小分子烷烃进行重结晶，即可得到4-氟苯甲酰基乙腈。
2.根据权利要求1所述的一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤
（1）中氟苯与丙二腈的摩尔比为1.2-2：1；三氟甲磺酸与丙二腈的摩尔比为1.1-1.5：1。
3.根据权利要求1所述的一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤
（1）中溶剂的质量为丙二腈质量的0-13倍。
4.根据权利要求3所述的一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中任意一种。
5.根据权利要求1所述的一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤
（1）中反应温度为70-80℃；反应时间为8-12h。
6.根据权利要求1所述的一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤
（2）中醇与小分子烷烃的体积比为1: 1.6-4。
7.根据权利要求6所述的一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于：所述小分子烷烃为石油醚、戊烷、正己烷、正庚烷、异辛烷中任意一种或几种；所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的任意一种或几种。
8.根据权利要求1所述的一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤
（2）中醇与4-氟苯甲酰基乙腈粗品的质量比为1.3-1.8:1。
9.根据权利要求1所述的一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于：所述步骤
（2）中重结晶的步骤如下：将4-氟苯甲酰基乙腈粗品加热溶于醇中，滴加小分子烷烃进行反应，待反应完毕后停止滴加，降温、过滤，即可得到4-氟苯甲酰基乙腈。
10.根据权利要求9所述的一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，其特征在于：降温后的温度为0-10℃。
权 利 要 求 书1/1页CN 111233707 A
一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成及精制方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成及精制方法，包括具体合成条件，属于生物医药技术领域。
背景技术
[0002]4-氟苯甲酰基乙腈是合成用于精神分裂的新药—布南林(Blonanserin)的重要中间体，且由于其自身官能团的特殊性质，在工业上得到广泛应用。4-氟苯甲酰基乙腈与环辛酮环合后经过氯代、胺化可制备得到布南林，合成路线如下：
。
[0003]4-氟苯甲酰基乙腈又称3-氧-3-(4-氟苯基)，其分子式为C9H6FNO ，分子量为163.15。结构式为：
。
[0004]文献报道的合成方法主要有：
1、以对氟苯甲腈为原料，与乙腈缩合，再经过酸化得到目标产物粗品（初始见于J.Med.Chem 1979 22.11.1385-1389），精制获得纯品，第一步中的[base]不限于NaH、t-BuONa，其缺点是收率低(约63%)、反应耗时长，且第一步转化率受温度影响大；
。
[0005]2、以对氟苯甲酸甲酯为原料在碱（如t-BuOK、t-BuONa）作用下，与乙腈反应，制得4-氟苯甲酰基乙腈(参考中国医药工业杂志2009,40(4))；其缺点是在产品中引入了苯甲酰乙腈类的杂质（F在强碱条件下，极少掉落和被相应烷氧基团替换成醚），由于物性性质相似，很难纯化获得纯度99%+的产品，给精制带来不小困难；
。
[0006]3、以对氟苯甲醇或对氟苯甲醛为原料在氧气氛、氯化铜催化作用下，与乙腈反应，制得4-氟苯甲酰基乙腈(见于Org.Lett.2014,16,350-353)；其缺点反应耗时很长（≥3 天）、收率低；
。
发明内容
[0007]本发明针对现有技术中存在的不足，提供了一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成及精制方法，以解决现有技术中存在的问题。
[0008]为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，步骤如下：
（1）将丙二腈溶解于溶剂中，加入氟苯、三氟甲磺酸进行反应，得到4-氟苯甲酰基乙腈粗品；
（2）向4-氟苯甲酰基乙腈粗品中加入醇、小分子烷烃进行重结晶，即可得到4-氟苯甲酰基乙腈。
[0009]作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中氟苯与丙二腈的摩尔比为1.2-2：1；三氟甲磺酸与丙二腈的摩尔比为1.1-1.5：1。
[0010]作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中溶剂的质量为丙二腈质量的0-13倍。[0011]作为本发明的一种改进，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中任意一种。[0012]作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中反应温度为70-80℃；反应时间为8-12h。[0013]作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中醇与小分子烷烃的体积比为1: 1.6-4。[0014]作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中小分子烷烃为石
油醚、戊烷、正己烷、正庚烷、异辛烷中任意一种或几种；所述醇为甲醇、乙醇、（异）丙醇、（叔）丁醇中的任意一种或几种。
[0015]作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中醇与4-氟苯甲酰基乙腈粗品的质量比为1.3-1.8:1。
[0016]作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中重结晶的步骤如下：将4-氟苯甲酰基乙腈粗品加热溶于醇中，滴加小分子烷烃进行反应，待反应完毕后停止滴加，降温、过滤，即可得到4-氟苯甲酰基乙腈。
[0017]作为本发明的一种改进，降温后的温度为0-10℃。
[0018]本发明合成方法的反应路线如下所示：
。
[0019]由于采用了以上技术，本发明较现有技术相比，具有的有益效果如下：本发明合成步骤短、操作安全简单、转化率高、成本低廉，为4-氟苯甲酰基乙腈的开发应用提供了基础。
附图说明
[0020]图1为4-氟苯甲酰基乙腈的高效液相谱图；
图2为4-氟苯甲酰基乙腈的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
[0021]下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明。
[0022]本发明的实例中所使用的原料丙二腈、氟苯和三氟甲磺酸，溶剂都是商业购买的。实施例中测试分析使用的仪器为：AV-300核磁共振仪（德国Bruker公司）；LCMS仪器为Thermo Lcq Fleet 2（美国热电公司）；HPLC（高效液相谱仪）为Aglient6890(美国安捷伦科技有限公司)；WRS-2 微机熔点仪(上海精密科学仪器有限公司)。
[0023]实施例1：
向500 mL反应瓶中加入66.06 g(1.0mol)丙二腈、160 mL氯仿、144g(1.5mol)氟苯。搅拌30 min后，室温下缓慢滴加180g(1.2mol）三氟甲磺酸，滴毕，在80℃保温反应12 h，反应完毕，倒入160mL冰水中淬灭，分出有机相，水相再加入二氯甲烷萃取2遍（共160ml），分液，合并有机相，减压（50℃）浓缩，得到4-氟苯甲酰基乙腈粗品172.20 g。
[0024]4-氟苯甲酰基乙腈粗品用300 mL（约237g）乙醇加热至55℃溶解，待溶清后，用恒压滴液漏斗滴加900mL正己烷，至刚好出现浑浊，缓慢降温至10℃（正常水浴降温速度即可），继续搅拌20min，过滤，滤饼用少量正己烷淋洗一次，干燥得到白亮片状结晶150.6g （产率：92.39%，纯度：99.841%）。
[0025]实施例2：
向1 L反应瓶中加入99.09 g(1.5mol)丙二腈、230 mL氯仿、216g(2.25mol)氟苯。搅拌40 min后，室温下缓慢滴加270g(1.8mol）三氟甲磺酸，滴毕，在80℃保温反应12 h，反应完毕，倒入230mL冰水中淬灭，分出有机相，水相再加入二氯甲烷萃取2遍（共230ml），分液，合并有机相，减压（50℃）浓缩，得到4-氟苯甲酰基乙腈粗品242.03 g。
[0026]4-氟苯甲酰基乙腈粗品用480mL（381g）乙醇加热至55℃溶解，待溶清后，用恒压滴液漏斗滴加1300mL正己烷，至刚好出现浑浊，缓慢降温至6℃（正常水浴降温速度即可），继续搅拌50min，过滤，滤饼用少量正己烷淋洗一次，干燥得到白亮片状结晶226.80g（产率：92.73%，纯度：99.817%）。
[0027]实施例3：
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议