[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1539481A [43]公开日2004年10月27日
[21]申请号200310108329.1[22]申请日2003.10.28
[21]申请号200310108329.1
[71]申请人卞力
地址310012浙江省杭州市西湖区文苑路85号丹
桂公寓11－A－102
[72]发明人卞如廉 卞力 [74]专利代理机构杭州天正专利事务所有限公司代理人黄美娟 王兵
[51]Int.CI 7A61K 35/78A61K 9/107A61P 35/00
权利要求书 2 页 说明书 32 页 附图 1 页
[54]发明名称
[57]摘要
一种鸦胆子油乳注射液的制备方法，鸦胆子油
乳注射液每100ml乳剂中含有纯鸦胆子油5～20g、 药用可接受的乳化剂0.75～2.5g、及与人体等渗剂
量药用可接受的等渗剂，余量为水。主要制备特点
是将油相成分和水相分别溶解，在制剂过程中尽可
能杜绝杂质的产生，一定的温度下乳化制成初乳，
再进行均质，至乳剂颗粒粒径达到50～300nm。这
种方法制备的鸦胆子油乳注射液正以商品名安体康
注射液申报新药，这种鸦胆子油乳注射液可以确保
制剂可以直接静脉滴注，并提高用药的安全剂量，
充分发挥注射用乳剂的定向分布与淋巴系统指向作
用，进而充分发挥其对癌症的作用。
200310108329.1权 利 要 求 书第1/2页
1.一种鸦胆子油乳注射液的制备方法，其特征在于所述的鸦胆子油乳注射液每100ml
乳剂中含有纯鸦胆子油5～20g、药用可接受的乳化剂0.75～2.5g、及与人体等渗剂量
药用可接受的等渗剂，余量为水，并包括以下制备步骤： a.油相制备：取处方量的纯鸦胆子油及乳化剂，加热、搅拌使完全混匀，通氮消泡，
保温在65℃～95℃；
b.水相制备：另取处方量的等渗剂加足量的注射用水，加热至油相的相同温度，注入
均质机内，升压至5000～7000psi，使水相均匀混合；
c.将油相慢慢加入水相，制成初乳，进行均质，至粒径达到50～300nm，制成体系稳定
的乳剂；
d.将c步骤生成的乳剂灌封、灭菌。
2.如权利要求1所述的鸦胆子油乳注射液的制备方法，其特征在于所述鸦胆子油乳注射
液所用的药用可接受的乳化剂可选用下式之一：①卵磷脂、②大豆磷脂、③大豆卵磷脂、
④聚甘油棕榈酸。
3.如权利要求1所述的鸦胆子油乳注射液的制备方法，其特征在于所述鸦胆子油乳注射
液所用的药用可接受的等渗剂可选用下式之一：①药用甘油、②山梨醇、③木糖醇。
4.如权利要求1所述的鸦胆子油乳注射液的制备方法，其特征在于所述鸦胆子油乳注射
液所用的药用可接受的乳化剂优选卵磷脂，所述药用可接受的等渗剂优选药用甘油。
5.如权利要求1～4之一所述的鸦胆子油乳注射液的制备方法，其特征在于所述的步骤
a中的油相的温度保温在70℃。
6.如权利要求5所述的鸦胆子油乳注射液的制备方法，其特征在于所述的步骤c中的
均质反复进行6～9次至粒径达到100～300nm，制成体系稳定的乳剂。
7.如权利要求6所述的鸦胆子油乳注射液的制备方法其特征在于所述鸦胆子油乳注射
液每100ml乳剂中含有纯鸦胆子油5～20g、作为乳化剂的卵磷脂0.75～2.5g、作为等
渗剂的药用甘油2.0～5.0g，并包括以下步骤：
a油相制备：取处方量的纯鸦胆子油及卵磷脂，加热、搅拌使完全混匀，通氮气消泡，
保温在70℃；
b水相制备：另取处方量的药用甘油加足量的注射用水，加热至油相的相同温度，注入
均质机内，升压至5000～7000psi，使水相均匀混合；
c将油相慢慢加入水相，制成初乳，进行均质，反复均质6～9次，至粒径达到100～300nm，制成体系稳定的乳剂；
d将c步骤生成的乳剂充氮、灌封、灭菌。
8.如权利要求7所述的鸦胆子油乳注射液的制备方法其特征在于所述鸦胆子油乳注射
液每100ml乳剂中含有纯鸦胆子油10g、作为乳化剂的卵磷脂1.2g、作为等渗剂的药用
甘油2.25g。
9.如权利要求7所述的纯鸦胆子油按如下步骤制备：
(1)粉碎：选适量鸦胆子果实粉碎成粗粉；
(2)石油醚萃取：按鸦胆子粗粉重量(公斤)：石油醚体积(升)比例为1∶6～9加入石油醚，在密闭容器中浸泡8～10小时，过滤，收集滤液；
(3)粗油制备：蒸馏步骤(2)所得滤液，加热回收石油醚，直到无液滴流出为止，得
200310108329.1权 利 要 求 书 第2/2页墨绿鸦胆子粗油；
(4)精制：将步骤(3)所得墨绿鸦胆子粗油加热至70℃～95℃，再加入重量为所述粗油体积(升)1～10％经干燥的活性炭(公斤)，搅拌充分后减压抽提得黄粗油，将得到的黄粗油加热至70℃～95℃，加入重量为黄粗油体积(升)的3～12％经干燥的高岭土(公斤)，搅拌充分后减压抽提得鸦胆子油；
(5)纯化：将上步得到的鸦胆子油在100～115℃条件下减压通氮0.5～2小时，得纯鸦胆子油。
10.如权利要求8所述的纯胆子油按如下步骤制备：
(1)粉碎：选适量鸦胆子果实粉碎成粗粉；
(2)石油醚萃取：按鸦胆子粗粉重量(公斤)：石油醚体积(升)比例为1∶8加入石油醚，在密闭容器中浸泡8～10小时，过滤，收集滤液；
(3)粗油制备：蒸馏步骤(2)所得滤液，加热回收石油醚，直到无液滴流出为止，得墨绿鸦胆子粗油；
(4)精制：将步骤(3)所得墨绿鸦胆子粗油加热至80℃～85℃，再加入重量(公斤)为所述粗油体积(升)3
～5％经干燥的活性炭，搅拌充分后减压抽提得黄粗油，将得到的黄粗油加热至80℃～85℃，加入重量(公斤)为所述黄粗油体积(升)5～8％经干燥的高岭土，搅拌充分后减压抽提得鸦胆子油；
(5)纯化：将上步得到的鸦胆子油在115℃条件下700mmHg减压通氮1小时，得纯鸦胆子油。
200310108329.1说 明 书第1/32页
鸦胆子油乳注射液的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种抗恶性肿瘤的中药静脉油乳注射剂，特别是一种以纯鸦胆子油为主要成分、经纳米技术制成可直接静脉注射、具有抗癌与杀伤转移癌细胞作用的油乳注射剂。
(二)背景技术
鸦胆子系苦木科植物鸦胆子的果实，主要功能为清热、躁湿、杀虫、解毒、腐蚀螯疣。鸦胆子有毒，其毒性成分存在于水溶性苦味部分，其固定油几乎无毒性。1950年以来，不少学者用鸦胆子油外耳道乳头状瘤、喉乳头状瘤、宫颈癌等，取得一定的抗癌苗头。1976年起，沈阳药学院研制成鸦胆子油水包油乳注射剂(下称沈阳鸦胆子油乳剂)，现成的卫生部质量标准为：WS3-B-2739-97。用此乳剂一次10～
30ml，加入灭菌生理盐水250ml，稀释后静脉滴注，30天为一疗程，试肺癌、肝癌、胃腺癌等388例，大部分病人用药后出现症状缓解，周身状况改善，生存期延长；小部分病人出现肿块缩小，转移灶缩小或消失，达到临床近期痊愈。1989年南、北方22个医院应用鸦胆子油乳肺癌脑转移100例，90％病例症状改善，颅内高压缓解，瘫肢功能有所恢复，生存期延长。上述事实充分证明鸦胆子油乳剂具有肯定的抗癌疗效。但沈阳鸦胆子油乳剂存在不足之处：
1.不能直接静脉滴注。由于乳剂颗粒太大，质量标准中规定最大颗粒不超过15微米，需加入生理盐水中稀释后才能静脉滴注，这样使得临床应用不方便，如不加稀释直接静脉滴注必然引起心、脑等重要脏器微血管栓塞，每日最大剂量也只能用到30m l。其制剂中本身纯鸦胆子油的含量为10％，实际成人每日纯鸦胆子油的摄入量最大只有3ml，按体重折算为0.06ml/kg。从小鼠抗癌有效剂量按体重计算可达20ml/kg，按体积表面积计算小鼠为15.15ml/m2，成人剂量可达25ml/1.65m2。不论按体重计算或体表面积计算，剂量偏低。如生理盐水中加入鸦胆子油乳注射剂的容量增加，还会造成破乳。
2.不能发挥注射用乳剂的定向分布作用。近年研究表明，注射用乳剂静脉给药后可被网状内皮系统与肺脏内巨噬细胞所吞噬，并能较长时间滞留在肺脏、肝脏、脾脏等脏器内，使包于乳剂内相的抗癌药在上述脏器的癌变部位达至较高的浓度，从而形成抗癌药在某些脏器内的定向分布，可以提高抗癌疗效。注射用乳剂还有淋巴指向性，优先向淋巴系统移行，因淋巴液在淋巴管内的流速比血液在血管内流速慢100倍，故对淋巴液中转移的癌细胞杀灭作用有利。抗癌药在淋巴系统浓度高，而血液中浓度相应降低，
可减低抗癌药的毒性反应。沈阳鸦胆子油乳剂经生理盐水稀释后静脉滴注，明显减弱了脏器定向分布作用及淋巴指向性，使肺肝、淋巴结等组织内药物浓度减少，从而减弱了抗癌作用及对转移癌细胞的杀伤作用。
3.沈阳鸦胆子油乳剂经250ml生理盐水稀释后静脉滴注所提供的能量有限，机体未能充分利用。
4.以往的作为主药成份的纯鸦胆子油纯度不高，致使鸦胆子油乳剂的使用安全性受影响。 中国专利申请C N1368268公开了一种纳米鸦胆子油制剂药物，它是以纳米鸦胆子油60～150份、纳米豆磷脂10～25份为原料按比例配制，采用微波萃取、减压浓缩、超音速射流技术喷雾干燥等步骤制成药物制剂，然后依照中国药典2000年版二部的质量标准，制成丸剂、片剂、颗粒剂、注射剂等，它的特点是应用现代材料技术制成纳米药物，但专利只是提供了一种材料技术，鸦胆子油制剂药物的药理药效未能以数据说明。安全性
200310108329.1说 明 书 第2/32页
及有效性无从可知；它的配方中没有静脉乳必须辅加的等渗剂，配方也不合理。 综上所述造成现有技术中鸦胆子油乳注射剂缺陷的根本原因是：1.制备鸦胆子油乳注射剂过程中没有控制杂质的产生；2.制备的乳剂颗粒太粗，使人体难以接受，且而造成破乳现象发生；3.作为原料的纯鸦胆子油的提取纯化技术不合理，没有彻底除去水溶性成份，从而将鸦胆子中有毒的毒性成分带入了制剂中。
(三)发明内容
本发明的目的是为了克服上述鸦胆子油乳注射剂的不足，提供了一种通过彻底纯化原料鸦胆子油，采用合理的制剂技术制成纳米级的乳剂颗粒，并防止制剂过程中杂质的产生的鸦胆子油乳注射剂的制备方法。以确保制备的鸦胆子油乳静脉注射液可以直接静脉滴注，同时提高用药的安全剂量并可以充分发挥注射用乳剂的定向分布与淋巴系统指向作用。
为实现上述目的，本发明所制备的鸦胆子油乳注射液的构思如下：
①改进鸦胆子油乳的制备工艺，探索乳化剂的筛选、配比、均质速率、时间，避免杂质产生，要求乳粒颗粒直径平均小于300nm，提高鸦胆子油乳注射液安全性与有效性。
②提取纯度100％的鸦胆子油，鸦胆子一般记载是具有有毒的植物，经现在的研究明确，鸦胆子的有毒成份是在水溶部分，而油溶部分是无毒性的，因此，鸦胆子的纯度关系到毒性问题，必须完全除去水溶性成份，控制水份及挥发物含量如不含任何植物残留物如叶绿素、溶解性的纤维素等等。
为此，本发明设计了如下鸦胆子油乳注射液的制备方法：
鸦胆子油乳注射液每100m l乳剂中含有纯鸦胆子油5～20g、药用可接受的乳化剂
0.75～2.5g及与人体等渗剂量药用可接受的等渗剂，余量为水，并包括以下步骤：
a.油相制备：取处方量的纯鸦胆子油及乳化剂，加热、搅拌使完全混匀，通氮消泡，保温在65℃～95℃；
b.水相制备：另取处方量的等渗剂加足量的注射用水，加热至油相的相同温度，注入均质机内，升压至5000～7000psi，使水相均匀混合；
c.将油相慢慢加入水相，制成初乳，进行均质，至粒径达到50～300nm，制成体系稳定的乳剂；
d.将c步骤生成的乳剂灌封、灭菌。
以上制备中的区别于现有技术的关键步骤为：步骤a中的通氮消泡，只有在油相充分消泡后才可能在油相与水相乳化时保证颗粒到达纳米级的粒度，另外通氮也可杜绝杂质的产生；步骤b及步骤C中的均质；油相水相分别制备，然后进行混合乳化，这样同时可保证油水混合乳化充分，粒度细微。这是现有技术中没有注意到的。 进一步，步骤a中的油相的温度保温在70℃。
步骤c中的均质反复进行6～9次。
鸦胆子油乳注射液所用的药用可接受的乳化剂可以下式之一：①卵磷脂、②大豆磷脂、③大豆卵磷脂、④聚甘油棕榈酸，其中优选卵磷脂。
鸦胆子油乳注射液所用的药用可接受的等渗剂可以选用下式之一：①药用甘油、②山梨醇、③木糖醇，其中优选药用甘油。
鸦胆子油乳注射液的优选制备方法：鸦胆子油乳注射液每100m l乳剂中含有纯鸦胆子油5～20g、作为乳化剂的卵磷脂0.75～2.5g、作为等渗剂的药用甘油2.0～5.0g，并包括以下步骤：
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议