一种双开槽双侧单向释放药物支架

1.本发明涉及一种双开槽双侧单向释放药物支架，属于药物支架技术领域。

背景技术：

2.心血管病的主要病理改变为动脉粥样硬化，它几乎侵犯体内各级动脉而产生相应靶器官功能不足。近十年来迅猛发展的经皮腔内血管成形术和支架成形术等腔内微创手术已成为动脉粥样硬化疾病的重要手段。然而术后出现的靶血管再狭窄是引发失败的根本原因。学者们认为早期再狭窄的原因是靶血管动脉中膜平滑肌细胞增殖迁移、细胞外基质沉积引发的新生内膜增生，而远期再狭窄的原因可能与支架材料、药物载体涂层引发靶血管过度炎症反应、支架内血栓和新生动脉粥样硬化形成等因素有关。因此如何降低支架内再狭窄的发生，可能是提高支架植入术临床疗效的重要方向。
3.现有的为降低支架再狭窄而出现的载药类支架产品大致有以下三类。第一类：非开槽类药物涂层支架，该类产品支架结构与传统支架结构类似，在该结构基础上将抑制平滑肌细胞增生以及细胞外基质沉积的药物涂抹于支架外表面。这类产品上市后学者们发现早期(术后6月至12月)靶血管确实有较好的通畅率，但中远期(术后12月至36月)出现的迟发性再狭窄、支架内血栓事件甚至血管闭塞仍不可避免。因为该类支架产品利用药物抑制早期再狭窄，但伴随药物在体内逐渐洗脱，载药浓度逐渐降低，支架材料以及药物涂层材料对靶血管的过度炎症刺激持续存在，因此远期仍会出现再狭窄。第二类：利用激光技术在钴铬合金支架的外侧部分开槽并在内填充可降解材料包裹的药物。一方面降低了药物涂层对靶血管的刺激，另一方面达到了向动脉壁单向释放药物的作用。然而，该产品晚期的心血管并发症与非开槽类药物洗脱支架无明显差异。究其原因，可能是支架本身的内皮化延迟有关，内皮细胞无法粘附金属支架，金属支架表面缺乏一层“内皮膜”，从而导致血液内其他细胞成份如巨噬细胞、血小板以及纤维蛋白的沉积，诱发血栓的形成。第三类：以genous stent为代表的，俘获可分化为内皮细胞的cd34+细胞新型生物工程支架。该类支架产品虽促进了支架腔内面再内皮化过程，相比于第二类开槽式支架有着更低的再狭窄发生率、支架性心梗发生率和死亡率，但两组的晚期心血管并发症并无差别。这也提示我们，尽管加速了内皮化的进程，支架自身的设计还是会诱发动脉壁内的炎症引发晚期血栓以及内膜的增生。除以上原因以外，该类产品促进cd34+聚集的药物为抗cd34+抗体，单纯的cd34+抗体是非提纯蛋白，溶质内含有提纯时混入的杂质成分，可能是诱发动脉壁内炎症引起晚期血栓的原因之一。因此如何在改进支架设计以及降低涂层对血管壁的刺激作用的同时避免诱发炎症促进cd34+细胞归巢靶血管实现再内皮化成为了降低支架再狭窄的重点。

技术实现要素：

4.本发明所要解决的技术问题是：如何改进支架以降低涂层对血管壁的刺激作用的同时避免诱发炎症促进cd34+细胞归巢靶血管实现再内皮化，最终实现降低支架再狭窄的技术问题。
5.为了解决上述技术问题，本发明提供了一种双开槽双侧单向释放药物支架，所述药物支架的释放状态为圆筒状，将圆筒状支架的外壁面定义为支架的外表面、内腔面定义为支架的内表面，所述药物支架包括由镍钛金属丝切割而成的支架本体，所述支架本体内外表面的金属丝上均设有开槽，其中，支架外表面的开槽填充雷帕霉素，雷帕霉素靶向作用于动脉粥样硬化斑块，减轻炎症抑制内膜增生；而支架内表面的开槽填充前列环素(ono1301)，槽内前列环素ono1301分子俘获内皮祖细胞加速内皮化的进程。
6.优选地，所述药物支架为闭环结构的自膨式支架。
7.优选地，所述雷帕霉素的填充是以聚乳酸作为药物载体。
8.本发明还提供了上述的双开槽双侧单向释放药物支架的制备方法，包括如下步骤：
9.步骤1：选用镍钛金属丝通过激光切割成药物支架本体；
10.步骤2：支架的内外表面的金属丝上通过激光开槽，然后依次经过热定型、喷砂以及抛光处理；
11.步骤3：以丙酮作为溶剂，聚乳酸作为药物载体，配制雷帕霉素溶液；以水作为溶剂，配制前列环素溶液；
12.步骤4：以喷涂或浸涂的方式，对步骤2开槽后的支架依次进行雷帕霉素溶液和前列环素溶液的填充；
13.步骤5：填充完成后将支架清洗、包装和灭菌。
14.本发明还提供了上述的双开槽双侧单向释放药物支架在制备外周动脉狭窄性疾病的产品中的应用，其特征在于，所述药物支架能够促进支架腔内面再内皮化、延缓血管壁面新生内膜增生，以及降低支架植入术后再狭窄的发生。
15.与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
16.(1)本发明的双开槽双侧单向释放药物支架，选用了生物惰性更高，对血管组织刺激更小的镍钛合金作为支架的结构基础，并进行高质量喷砂，抛光，在保证支架结构稳定的同时，尽可能减少支架对血管壁的力学损伤，降低支架金属材料对靶血管的炎症刺激；
17.(2)本发明的药物支架采用双侧开槽结构，实现对支架内外侧面靶向药物释放：单纯药物涂层释放药物的时间较短，且药物涂层还会引发靶血管过度炎症反应，本发明选用在金属支架进行开槽，利用采用航天级的目标捕捉和定位系统，将喷灌装置精确定位在支架外表面平直段凹槽内，从而达到对动脉壁单向释放药物，避免了过多的涂层载体对动脉壁的刺激引发细胞过度增生；同时本发明开创性的对支架双侧均进行开槽并在槽内填充两种药理作用不同的药物，外表面填充抑制平滑肌细胞增生的雷帕霉素，内表面填充前列环素，前列环素(ono1301) 具有通过sdf-1途径诱导cd34+细胞归巢的作用，加速再内皮化的进程；
18.(3)本发明的药物支架符合量的药物载量，确保药物可控性释放：选取pdll作为药物载体，精准计量后填充进入支架开槽内，药物具有缓释且稳定的效果。
附图说明
19.图1为支架的二维激光切割图样展开图；
20.图2为支架的尺寸示意图(各尺寸的单位为mm)；
21.图3为支架开槽示意图以及开槽效果；
22.图4为热定型结果；
23.图5为显微镜下观察到的支架抛光后的表面质量；
24.图6展示了双开槽双侧单向释放药物支架能够显著抑制管腔再狭窄；
25.图7为支架植入后心、肝、肾、肺脏器的切片染结果。
具体实施方式
26.为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下。
27.实施例1
28.一种双开槽双侧单向释放药物支架的制备：
29.1、支架结构设计以及原材料的选择：目前采用的外周支架主要为球囊扩张支架和自膨式支架，目前在外周血管领域自膨式裸支架是应用较多的支架。支架的设计分为开环设计和闭环设计。开环设计指支架单元环与单元环之间通过若干个连接杆连接而成，其特点为柔顺性与贴壁性好但支撑力稍弱；闭环设计指支架每个单元环与单元环之间都通过连接杆连接而成，其特点为径向支撑力较强但柔顺性差，贴壁性能不佳。针对外周动脉粥样硬化性疾病斑块硬、厚等病理特点，本项目中采取闭环设计，增强径向支撑，有效的增加支架与管壁的接触，方便药物的靶向作用。采用的原材料主要有镍钛材料、钴铬合金及不锈钢，其中自膨式支架多采用镍钛管切割制成。二维激光切割图样展开图(图1)，示例性设计的支架尺寸示意图如图2所示(实际支架尺寸可根据不同的病人进行个性化设计)。
30.2、支架双侧激光开槽，热定型，喷砂以及抛光：利用激光，在支架内外两侧进行开槽(图3)，将支架固定到相应的定型模具上，采用热处理炉进行支架热定型，热定型后得到设计支架结构(图4)。支架热定型后面对支架进行喷砂抛光，去取表面毛刺，改善支架表面质量(图5)。
31.3、支架内外表面盲槽内药物填充：
32.(1)雷帕霉素溶液的配制：用丙酮作为溶剂，精密称取0.10000g
±
0.01g聚乳酸(pdll)作为药物载体，放入装有少量丙酮的5ml容量瓶中，定容至刻度线，摇匀，待用；精密称取0.05000g
±
0.001g雷帕霉素放入装有少量丙酮的5ml 容量瓶中，定容至刻度线，摇匀，待用，用一个顶空瓶将两种溶液倒入内，封口膜密封。
33.(2)前列环素ono1301溶液的配制：用水作为溶剂，精密称取 0.00100g
±
0.0001g ono1301放入装有少量水的10ml容量瓶中，定容至刻度线，摇匀，待用。
34.(3)药物填充：取已开槽支架称取裸支架的重量并记录。采用喷涂机先进行ono1301溶液喷涂支架内表面，喷涂机自带航天级的目标捕捉和定位系统，可以使药物精准喷涂在支架开设的凹槽内，喷涂后晾干，用带少量去离子水的无尘布将外层的药物擦掉，晾干，连续两次，称重，若未到达目标重量，继续上面的步骤。随后在支架外表面开设的凹槽喷涂雷帕霉素溶液，然后放入烘箱(37℃) 保持30min，用带少量75％乙醇的无尘布将内层的雷帕霉素药物擦掉，用烘箱 (37℃)烘干，连续两次。称重，若未到达目标重量，继续上面的步骤。
35.4、支架清洗，包装，灭菌。
36.实施例2
37.动物实验：
38.1、术前准备：实验动物采用猪体，排空胃内容物，支架植入术前禁食12h，禁水8h。术前麻醉和术前手术区域的准备均遵照汇智赢华标准操作规程实施。动物诱导麻醉后称重，预防性给予抗生素，耳缘静脉放置留置针用于静脉补液，气管插管完成后，手术区域备皮消毒，固定在手术台上。
39.2、术中操作：
40.(1)麻醉及肝素化：动物气管插管全身麻醉，平卧位，建立静脉液路，输注抗菌药物。右侧股动脉穿刺前给予肝素化，静脉推注肝素钠注射液(150u/kg)，监测act，确认act值大于250s。手术过程中，实时监测实验动物的呼吸、心率、血氧饱和度等。
41.(2)建立通路：右侧后肢腹股沟区备皮，消毒铺巾，右侧股动脉在超声引导下采用seldinger穿刺技术穿刺，留置血管鞘(造影用)。左锁骨下动脉在超声引导下采用seldinger穿刺技术穿刺，留置血管鞘(植入支架用)。
42.(3)造影测量目标血管直径：经由右侧后肢股动脉血管鞘导入0.035”泥鳅导丝和猪尾造影导管，推注造影剂，行肾下动脉、双侧髂动脉造影术。测量肾下动脉、左髂动脉血管直径。
43.(4)植入材料选择及准备：按测量的正常左髂动脉直径增加10％-20％，选择相应的双开槽双侧单向药物释放支架直径规格。体外检查植入器械外观完整性及输送性能，通过手柄部三通阀和尾柄处鲁尔接头注入肝素生理盐水，排出输送系统管道内空气。
44.(5)左髂动脉植入双开槽双侧单向药物支架：输送装置从左锁骨下动脉位置沿加硬导丝导入，将预装的双开槽双侧单向释放药物支架推送到左髂动脉位置，通过外鞘管前端的显影环和支架显影点将支架近端定位，然后释放。
45.(6)植入结束，造影测量：支架置放结束后，撤出输送器，交换导管导丝，留置猪尾导管于支架远端造影，正位、左前斜、右前斜角度观察支架释放后形态。缝合右侧股动脉穿刺点与左锁骨下动脉脉穿刺点，手术结束。
46.3、术后观察检测：术后，待动物复苏，送回动物房观察，进行后续饲养和管理。观察实验动物的健康状态、饮食、行为、用药等，观察是否有发热等异常临床症状，及时安排。并于术后1个月进行检测血管管腔以及其余脏器进行病理检测。
47.经过在实验动物猪体内植入本发明的实施例制备的双开槽双侧单向释放药物支架，术后1个月的检测结果表明，支架再狭窄明显受到抑制。相比于对照组，管腔直径明显增大(图6)。且其余脏器未发现明显病理改变，生物安全性良好 (图7)。
48.上述实施例仅为本发明的优选实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

技术特征：

1.一种双开槽双侧单向释放药物支架，所述药物支架的释放状态为圆筒状，将圆筒状的外壁面定义为支架的外表面，将圆筒状的内腔面定义为支架的内表面，其特征在于，所述药物支架包括由镍钛金属丝切割而成的支架本体，所述支架本体内外表面的金属丝上均设有开槽，其中，支架外表面的开槽填充雷帕霉素，雷帕霉素靶向作用于动脉粥样硬化斑块，减轻炎症抑制内膜增生；而支架内表面的开槽填充前列环素ono1301，槽内前列环素ono1301分子俘获内皮祖细胞加速内皮化的进程。2.如权利要求1所述的双开槽双侧单向释放药物支架，其特征在于，所述药物支架为闭环结构的自膨式支架。3.如权利要求1所述的双开槽双侧单向释放药物支架，其特征在于，所述雷帕霉素的填充是以聚乳酸作为药物载体。4.权利要求1～3中任意一项所述的双开槽双侧单向释放药物支架的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：选用镍钛金属丝通过激光切割成药物支架本体；步骤2：支架的内外表面的金属丝上通过激光开槽，然后依次经过热定型、喷砂以及抛光处理；步骤3：以丙酮作为溶剂，聚乳酸作为药物载体，配制雷帕霉素溶液；以水作为溶剂，配制前列环素溶液；步骤4：以喷涂或浸涂的方式，对步骤2开槽后的支架依次进行雷帕霉素溶液和前列环素溶液的填充；步骤5：填充完成后将支架清洗、包装和灭菌。5.权利要求1～3中任意一项所述的双开槽双侧单向释放药物支架在制备外周动脉狭窄性疾病的产品中的应用，其特征在于，所述药物支架能够促进支架腔内面再内皮化、延缓血管壁面新生内膜增生，以及降低支架植入术后再狭窄的发生。

技术总结

本发明公开了一种双开槽双侧单向释放药物支架。本发明的药物支架包括由镍钛金属丝切割而成的支架本体，所述支架本体内外表面的金属丝上均设有开槽，其中，支架外表面的开槽填充雷帕霉素，雷帕霉素靶向作用于动脉粥样硬化斑块，减轻炎症抑制内膜增生；而支架内表面的开槽填充前列环素，前列环素具有通过SDF-1途径诱导CD34+细胞归巢的作用，槽内前列环素俘获内皮祖细胞加速内皮化的进程。本发明的药物支架采用双侧开槽结构，实现对支架内外侧面靶向药物释放，该支架可用于外周动脉狭窄性疾病，能有效促进支架腔内面再内皮化、延缓血管壁面新生内膜增生，并降低支架植入术后再狭窄的发生，在临床上具有良好的应用前景。在临床上具有良好的应用前景。在临床上具有良好的应用前景。