(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201880076245.9
(22)申请日 2018.11.27
(30)优先权数据
62/590,785 2017.11.27 US
62/635,958 2018.02.27 US
(85)PCT国际申请进入国家阶段日
2020.05.26
(86)PCT国际申请的申请数据
PCT/US2018/062621 2018.11.27
(87)PCT国际申请的公布数据
WO2019/104327 EN 2019.05.31
(71)申请人 热生物制品有限公司
地址 美国北卡罗来纳
(72)发明人 J ·哈特池恩斯 L ·麦克德莫特 (74)专利代理机构 北京市铸成律师事务所 11313代理人 王丹丹 郭丽祥(51)Int.Cl.A61K 39/00(2006.01)C07K 14/47(2006.01)C07K 16/28(2006.01)
(54)发明名称
基于GP96的癌症疗法
(57)摘要
本公开尤其涉及用于包括肺癌(例如，
载体的细胞，所述表达载体包含编码可分泌的疫
权利要求书4页 说明书26页序列表8页 附图18页CN 111405909 A 2020.07.10
C N 111405909
A
1.一种肺癌的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用：(a)带有表达载体的细胞，所述表达载体包含编码可分泌的疫苗蛋白的核苷酸序列，和(b)免疫检查点抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂抑制免疫检查点基因。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂包括抗体或其抗原结合片段。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述免疫检查点基因选自程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、程序性死亡配体1(PD-L1)、程序性死亡配体1(PD-L2)、肿瘤坏死因子受体超家族成员4 (TNFRSF4)、肿瘤坏死因子受
体超家族成员25(TNFRSF25)、死亡受体3(DR3)、肿瘤坏死因子受体超家族成员9(TNFRSF9)、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和淋巴细胞活化基因3(LAG-3)。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述免疫检查点基因是PD-1或PD-L1。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1或抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、BMS-936559、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)，且所述PD-L1抗体或其抗原结合片段是度伐鲁单抗(durvalumab)。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段是纳武单抗。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述肺癌是小细胞肺癌。
10.如权利要求1或9所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
11.如权利要求1、9或10中任一项所述的方法，其中所述非小细胞肺癌是腺癌。
12.如权利要求1、9或10中任一项所述的方法，其中所述非小细胞肺癌是鳞状细胞癌或大细胞肺癌。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述方法减少肺癌复发。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者中的肿瘤抗原特异性T细胞的活化或增殖。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者中的CD8+T细胞的活化或数量。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述方法增加所述受试者中分泌IFN-γ的CD8+T细胞的活化或数量。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中用低剂量的所述细胞所述受试者。
18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用约100,000个细胞、约150,000个细胞、约200,000个细胞、约250,000个细胞、约300,000个细胞、约350,000个细胞、约400,000个细胞、约450,000个细胞、约500,000个细胞、约550,000个细胞、约600,000个细胞、约650,000个细胞、约700,000个细胞、约750,000个细胞、约800,000个细胞、约850, 000个细胞、约900,000个细胞、约950,000个细胞、或约1,000,000个细胞、或约1,500,000个细胞、或约2,000,000个细胞、或约2,500,000个细胞、或约3,000,000个细胞、或约3,500, 000个细胞、或约4,000,000个细胞、或约4,500,000个细胞
、或约5,000,000个细胞、或约5, 500,000个细胞、或约6,000,000个细胞、或约6,500,000个细胞、或约7,000,000个细胞、或
约7,500,000个细胞、或约8,000,000个细胞、或约8,500,000个细胞、或约9,000,000个细胞、或约9,500,000个细胞、或约10,000,000个细胞。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用后表现出免疫应答的强劲增加。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述免疫应答的强劲增加被定义为CD8+T细胞的活化或增殖比基线高至少2倍的增加。
21.如权利要求18或19所述的方法，其中所述CD8+T细胞分泌IFN-γ。
22.如权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述方法在减少所述受试者的肺癌复发方面，比未表现出免疫应答强劲增加的受试者更有效。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用之前表现出少量的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述方法在减少所述受试者的癌症复发方面，与仅用所述免疫检查点抑制剂的相比更有效。
25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述载体是哺乳动物表达载体。
26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述疫苗蛋白是可分泌的gp96-Ig融合蛋白，所述融合蛋白任选地缺少gp96KDEL(SEQ ID NO:3)序列。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述gp96-Ig融合蛋白中的Ig标签包含人IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA或IgE的Fc区。
28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述表达载体包含DNA。
29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述表达载体包含RNA。
30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述细胞是经照射的或活的和减毒的人肿瘤细胞。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述人肿瘤细胞是来自已建立的NSCLC、膀胱癌、黑素瘤、卵巢癌、肾细胞癌、前列腺癌、肉瘤、乳腺癌、鳞状细胞癌、头颈癌、肝细胞癌、胰腺癌或结肠癌细胞系的细胞。
32.如权利要求30或31所述的方法，其中所述人肿瘤细胞系是NSCLC细胞系。
33.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用(a)带有包含编码所述可分泌疫苗蛋白的核苷酸序列的所述表达载体的所述细胞之前，且在施用(b)所述免疫检查点抑制剂之前，所述受试者在接受疗法后经历了疾病进展。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述疗法是免疫检查点抑制剂疗法。
35.如权利要求33或34所述的方法，其中所述疗法包括化疗。
36.如权利要求33-35中任一项所述的方法，其中所述受试者是所述免疫检查点抑制剂疗法的不良应答者。
37.如权利要求33-36中任一项所述的方法，其中所述受试者的所述免疫检查点抑制剂疗法失败。
38.如权利要求33-37中任一项所述的方法，其中即使施用所述免疫检查点抑制剂疗法，所述受试者的所述疾病仍已进展。
39.一种NSCLC患者的方法，所述方法包括：
a)向所述患者每周一次施用HS-110的剂量，持续至少6周；以及
b)向所述患者每两周一次施用抗PD-1抗体的剂量，持续至少6周。
40.一种PD-L1阴性或PD-L1低状态的NSCLC患者的方法，所述方法包括：
a)向所述患者每周一次施用HS-110的剂量，持续至少16周；以及
b)向所述患者每两周一次施用抗PD-1抗体的剂量，持续至少16周。
41.一种PD-L1阴性或PD-L1低状态的NSCLC患者的方法，所述方法包括：
a)向所述患者每周一次施用HS-110的剂量，持续至少6周；以及
b)向所述患者每两周一次施用抗PD-1抗体的剂量，持续至少6周。
42.一种提高抗PD-1疗法在PD-L1阴性或PD-L1低状态的NSCLC患者中的功效的方法，所述方法包括：
a)向所述患者每周一次施用HS-110的剂量，持续至少16周；以及
b)向所述患者每两周一次施用抗PD-1抗体的剂量，持续至少16周。
43.一种提高抗PD-1疗法在PD-L1阴性或PD-L1低状态的NSCLC患者中的功效的方法，所述方法包括：
a)向所述患者每周一次施用HS-110的剂量，持续至少6周；以及
b)向所述患者每两周一次施用抗PD-1抗体的剂量，持续至少6周。
44.一种提高抗PD-1疗法在具有低肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)状态(TIL低)的NSCLC患者中的功效的方法，所述方法包括：
a)向所述患者每周一次施用HS-110的剂量，持续至少16周；以及
b)向所述患者每两周一次施用抗PD-1抗体的剂量，持续至少16周。
45.一种提高抗PD-1疗法在具有低肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)状态(TIL低)的NSCLC患者中的功效的方法，所述方法包括：
a)向所述患者每周一次施用HS-110的剂量，持续至少6周；以及
b)向所述患者每两周一次施用抗PD-1抗体的剂量，持续至少6周。
46.如权利要求39-45中任一项所述的方法，其中HS-110的所述剂量为约1×107个细胞。
47.如权利要求39-46中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体的所述剂量是240mg。
48.如权利要求39-47中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体选自纳武单抗和帕博利珠单抗。
49.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者在接受疗法后经历了疾病进展。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述疗法是免疫检查点抑制剂疗法。
51.如权利要求49或50所述的方法，其中所述疗法包括化疗。
52.如权利要求49-51中任一项所述的方法，其中所述患者是所述免疫检查点抑制剂疗法的不良应答者。
53.如权利要求49-52中任一项所述的方法，其中所述患者的所述免疫检查点抑制剂疗法失败。
54.如权利要求49-53中任一项所述的方法，其中即使施用所述免疫检查点抑制剂疗法，所述患者的所述疾病仍已进展。
55.如权利要求39-54中任一项所述的方法，其中所述方法减少肺癌复发。
56.如前述权利要求39-55中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者中的肿
瘤抗原特异性T细胞的活化或增殖。
57.如权利要求39-56中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者中的CD8+T 细胞的活化或数量。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述方法增加所述受试者中分泌IFN-γ的CD8+T细胞的活化或数量。
59.如权利要求39-58中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用后表现出免疫应答的强劲增加。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述免疫应答的强劲增加被定义为CD8+T细胞的活化或增殖比基线高至少2倍的增加。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述CD8+T细胞分泌IFN-γ。
62.如权利要求39-61中任一项所述的方法，其中所述方法在减少所述受试者的肺癌复发方面，比未表现出免疫应答的强劲增加的受试者更有效。
63.如权利要求39-62中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用之前表现出少量的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。
64.如权利要求39-63中任一项所述的方法，其中所述方法在减少所述受试者的癌症复发方面，与仅用所述免疫检查点抑制剂的相比更有效。
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