(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611100644.3
(22)申请日 2016.12.05
(71)申请人 天津康希诺生物技术有限公司
地址 300457 天津市滨海新区经济技术开
发区西区南大街185号4层
(72)发明人 朱涛 侯丽华 吴诗坡 段磊
宇学峰 毛慧华 许丽锋 邵忠琦
(74)专利代理机构 天津市三利专利商标代理有
限公司 12107
代理人 李蕊
(51)Int.Cl.
A61K 39/12(2006.01)
A61K 9/19(2006.01)
A61K 47/26(2006.01)
A61K 47/10(2006.01)
A61K 47/02(2006.01)A61K 47/04(2006.01)A61P 31/14(2006.01)
(54)发明名称一种腺病毒冷冻干燥添加剂及腺病毒冻干制剂(57)摘要本发明提供了一种腺病毒冷冻干燥添加剂及腺病毒冻干制剂，所述腺病毒冷冻干燥添加剂由甘露醇、蔗糖、甘油、氯化镁、磷酸盐缓冲剂和吐温80组成，所述腺病毒冻干制剂由腺病毒和该腺病毒冷冻干燥添加剂组成；所述腺病毒冷冻干燥添加剂通过对赋形剂等的合理筛选和复配，各组分协同作用，优化彼此间的配比浓度，可使获得的重组腺病毒埃博拉病毒病疫苗冻干制剂稳定存贮于2-8℃1年，37℃条件下稳定2周，且腺病毒活性良好，最大限度地减少腺病毒在分装和冻干过程中的损失和失活，保证腺病毒的活性和制剂的有效性，动物实验和人体临床试验表明，该 疫苗安全性和免疫原性良好。权利要求书2页 说明书5页 附图1页CN 106492213 A 2017.03.15
C N 106492213
A
1.一种腺病毒冷冻干燥添加剂，其特征在于：由甘露醇、蔗糖、甘油、氯化镁、磷酸盐缓冲剂和吐温80组成，其中，
2.根据权利要求1所述的腺病毒冷冻干燥添加剂，其特征在于：所述甘油的含量为0.1-1.8％。
3.根据权利要求1所述的腺病毒冷冻干燥添加剂，其特征在于：组方如下：
每1西林瓶复溶后0.5ml含：
4.权利要求1所述腺病毒冷冻干燥添加剂的制备方法，其特征在于：具体步骤为：
(1)按组方量称取甘露醇、蔗糖、甘油、氯化镁、磷酸盐缓冲剂和吐温80；
(2)将甘露醇、蔗糖、甘油、氯化镁和吐温80分别加入到磷酸盐缓冲剂中，充分溶解，用孔径0.22μm滤膜过滤除菌。
5.权利要求1所述腺病毒冷冻干燥添加剂在制备腺病毒冻干制剂方面的应用。
6.一种腺病毒冻干制剂，由腺病毒和权利要求1所述腺病毒冷冻干燥添加剂组成。
7.根据权利要求6所述腺病毒冻干制剂，其特征在于：所述腺病毒是重组复制缺陷型人5型腺病毒，或者是4型、7型、11型、或55型腺病毒。
8.根据权利要求7所述腺病毒冻干制剂，其特征在于：所述重组复制缺陷型人5型腺病毒是表达Zaire型(Guinea，2014)埃博拉病毒包膜糖蛋白基因的复制缺陷型人5型腺病毒；或
所述重组复制缺陷型人5型腺病毒是表达结核分支杆菌Ag85A基因的复制缺陷型人5型腺病毒。
9.根据权利要求6所述腺病毒冻干制剂，其特征在于：每1西林瓶复溶后0.5ml含：
10.权利要求6所述腺病毒冻干制剂的制备方法，其特征在于：具体步骤为：
(1)向腺病毒冷冻干燥添加剂中加入注射用水，充分溶解后过滤除菌；
(2)再将重组腺病毒浓缩液加入到上述溶液中进行无菌灌装，每只西林瓶分装0.5ml，经真空冷冻干燥、轧盖密封瓶口即得冷冻干燥剂型的重组腺病毒埃博拉病毒病疫苗。
一种腺病毒冷冻干燥添加剂及腺病毒冻干制剂
技术领域
[0001]本发明涉及生物制品技术领域，尤其是一种腺病毒冷冻干燥添加剂及腺病毒冻干制剂。
背景技术
[0002]腺病毒生产工艺简单成本低，对人致病性小且不诱导癌变，繁殖滴度高，装载容量大，可以高效转移外源基因至靶细胞中，使其在细胞内表达，产生体液和细胞免疫，因此，重组腺病毒载体广泛应用于基因、疫苗开发等生物制药领域中。
[0003]腺病毒载体最初用于基因，且取得突破进展，比如人类癌症的基因中表达转基因的重组腺病毒载体显示出比较好的效果；如表达粒性巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的重组腺病毒黑素瘤。
[0004]重组腺病毒载体疫苗作为一种新型疫苗，在各种人和动物病毒病，细菌病和寄生虫病、癌症的免
疫预防中进行了大量研究。表达的病原有人体免疫缺陷病毒(HIV)、狂犬病毒(RV)、乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)、登革热病毒(DEN)、疱疹病毒(EB)以及埃博拉病毒(EBOV)。但是，腺病毒对反复冻溶敏感，容易失活，且热稳定性差，通常将腺病毒保存于含有10％甘油的缓冲液中，并于-80℃条件下存储和运输，以保证腺病毒的活性。因此，即便是含有稳定剂的液体重组腺病毒制剂对温度也较为敏感，2014年埃博拉病毒疫情在西非爆发之后，美国国家过敏症和传染病研究所(NIAID)与英国制药企业葛兰素史克公司(GSK)合作开发了黑猩猩腺病毒载体-埃博拉疫苗(cAd3-ZEBOV vaccine)，该疫苗是利用黑猩猩3型腺病毒(cAd3)为载体，表达Zaire型EBOV GP蛋白，临床试验表明疫苗的安全性和免疫原型良好，但该疫苗需要在-80℃条件下存储和运输，在地处热带且冷链不健全的西非使用极为不方便。
[0005]冻干制剂是生物技术药物普遍采用的剂型。但报道显示，腺病毒原液及冷冻干燥保护剂经分装冻干之后，腺病毒有较大程度的失活，且冻干制剂在2-8℃条件下不能稳定存储。迄今为止，尚未有能在2-8℃长期保存的冻干腺病毒制剂上市。
发明内容
[0006]本发明所要解决的技术问题在于提供一种腺病毒冷冻干燥添加剂。
[0007]本发明所要解决的另一技术问题在于提供配合使用上述腺病毒冷冻干燥添加剂的腺病毒冻干制剂。
[0008]为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
[0009]一种腺病毒冷冻干燥添加剂，由甘露醇、蔗糖、甘油、氯化镁、磷酸盐缓冲剂和吐温80组成，其中，
[0010]
[0011]优选的，上述腺病毒冷冻干燥添加剂，所述甘油的含量为0.1-1.8％。
[0012]优选的，上述腺病毒冷冻干燥添加剂，组方如下：
[0013]每1西林瓶(复溶后0.5ml)含：
[0014]
[0015]优选的，上述腺病毒冻干制剂，复溶后PH值为7.0-8.0。
[0016]上述腺病毒冷冻干燥添加剂的制备方法，具体步骤为：
[0017](1)按组方量称取甘露醇、蔗糖、甘油、氯化镁、磷酸盐缓冲剂和吐温80；[0018](2)将甘露醇、蔗糖、甘油、氯化镁和吐温80分别加入到磷酸盐缓冲剂中，充分溶解，用孔径0.22μm滤膜过滤除菌。
[0019]上述腺病毒冷冻干燥添加剂在制备腺病毒冻干制剂方面的应用。
[0020]一种腺病毒冻干制剂，由腺病毒和上述腺病毒冷冻干燥添加剂组成。
[0021]优选的，上述腺病毒冻干制剂，所述腺病毒是重组复制缺陷型人5型腺病毒，或者是4型、7型、11型、或55型腺病毒。
[0022]优选的，上述腺病毒冻干制剂，所述重组复制缺陷型人5型腺病毒是表达Zaire型(Guinea，2014)埃博拉病毒包膜糖蛋白基因的复制缺陷型人5型腺病毒；或
[0023]所述重组复制缺陷型人5型腺病毒是表达结核分支杆菌Ag85A基因的复制缺陷型人5型腺病毒。
[0024]优选的，上述腺病毒冻干制剂，每1西林瓶(复溶后0.5ml)含：
[0025]复制缺陷型人5型腺病毒4×1010-8×1011VP
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