一、概述
皮肤外用药是一类作用于皮肤发挥局部或全身作用的制剂，剂型包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、水剂及洗剂等，其中软膏剂、乳膏剂及凝胶剂处方组成复杂，多为半固体制剂，具有多相、热力学不稳定等特点【5】。本指导原则仅针对局部给药、局部起效的皮肤外用化学仿制药。 本指导原则结合皮肤外用化学仿制药的制剂特点，提出仿制药开发过程中药学研究、非临床研究和生物等效性研究的技术要求，旨在为该仿制药的研发提供技术指导。涉及的一般性问题可参照已发布的相关指导原则执行。
本指导原则仅代表药品监管部门目前对于该类制剂的观点和认识。在符合现行法规的要求下，可采用桥接的研究方法【21-25】，建议提供详细的研究资料或与监管机构沟通。
二、整体研究思路
研究者应全面了解已上市皮肤外用药品的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测数据，评价和确认其临床价值。
研究者应当按照国家局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》【4】选择参比制剂。 该类制剂处方工艺较为复杂，应基于产品特征，采取
逐步递进的对比研究策略，首先进行仿制药与参比制剂药学全面对比研究，并在非临床安全性研究的基础上，进行临床等效性研究。
三、处方工艺研究
（一）处方
在处方开发过程中，应结合参比制剂的质量研究概况分析，以产品的关键质量属性（CQAs）为考察指标，对辅料的种类和用量进行充分的筛选研究。 一般认为，仿制药与参比制剂的辅料种类（Q1）及用量（Q2）的基本一致（辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%，如对于参比制剂中含量为2%(w/w)的辅料，仿制药的允许范围为1.9%-2.1%(w/w)），会有助于保证仿制药与参比制剂质量的一致性【10，11，21】。故建议研究者通过查阅参比制剂说明书、专利、文献及适当的处方解析手段，对参比制剂的处方进行分析，并在此基础上对处方进行科学、合理的开发，以使仿制品与参比制剂的辅料种类及用量尽可能一致。
软膏剂、凝胶剂：该类制剂采用均相基质，需注意分析与参比制剂基质类型的差异性，原则上不应改变
基质的类型；尤其需要注意可能影响活性物质溶解度、热力学活性或生物利用度的辅料（如溶媒、表面活性剂）种类和用量一致【21】。
乳膏剂、乳剂：该类制剂基质一般由油相和水相组成，需关注与参比制剂的处方差异。原则上应选用与参比制剂类型一致的辅料和处方配比（如关键处方因素：表面活性剂和油水相的配比等），并对工艺条件及关键工艺参数的合理性进行考察。
对主药呈混悬状态的局部外用制剂，应结合参比制剂的粒径与粒径分布、晶型等指标，对仿制药的上述指标进行研究和控制，并通过体外释放和体外透皮试验等手段来确认与参比制剂制剂质量的一致性。
需注意关注辅料对皮肤透过作用的影响，如基质特性、亲脂性溶媒、表面活性剂对皮肤角质层细胞通透性的影响等。对于处方中添加了透皮吸收促进剂的产品，应首先考察其添加的合理性和必要性；其次着重考察透皮吸收促进剂的种类和用量选择的依据，并提供相应的研究资料，关注其对安全性和有效性的影响。
需阐明处方中抑菌剂、稳定剂和抗氧剂等辅料的加入理由，提供其用量筛选研究的资料【10,19】。
（二）生产工艺
鉴于皮肤外用制剂的复杂性，生产工艺对制剂的质量影响较大，建议参考ICH Q8、ICH Q9相关要求，
对影响关键质量属性的工艺步骤及参数进行充分的研究，以确保产品达到与参比制剂一致的质量水平【1,2】。
1.工艺研究
软膏剂、凝胶剂：需注意对原料的预处理工艺（如微粉化处理）、加入方式及分散手段等进行研究，以保证仿制药与参比制剂中药物晶型、粒度及粒度分布、含量均匀性等关键质量指标的一致。
乳膏剂、乳剂：需对物料加入的顺序、溶解温度、乳化、剪切速度及混合时间等关键工艺参数进行研究，以保证与参比制剂的质量一致性。
2.批量
注册批样品应在商业化生产线上生产，批量应符合以下要求：
乳膏剂/软膏剂/凝胶剂：注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。
外用溶液剂：注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》中“2.注射剂/局部用无菌制剂（眼用和耳用制剂）”批量执行。
四、原辅包质量控制
（一）原料药
制剂生产商需结合制剂质量的要求，根据国内外相关指导原则和国内外药典标准，对原料药的质量进行充分研究与评估，制定合理的内控标准，以保证制剂的质量。
对于原料药以混悬形式存在于制剂产品中的药物，应对
其晶型、粒度分布等加以充分研究及控制，以使仿制品达到和参比制剂的质量一致。
（二）辅料
对某些大分子聚合物等关键性辅料，应结合其修饰基团种类、数量、聚合度、分子量分布等特性指标加以控制，同时对批次、供应商等可能会影响质量的因素也应予以关注【6】。
辅料应符合现行版中国药典要求。中国药典未收载的辅料可按美、欧、日等药典标准加以要求。国内外药典均未收载的非关键性外用药辅料，可以参考化妆品、食品标准制定相应的符合药用要求的内控标准。
（三）包材
应根据参比制剂所用包材和产品特点选择合适的包装材料。
原则上，所选择内包材在对产品保护性、功能性方面，应不低于参比制剂所用包材。需根据产品及包材的具体情况，进行必要的相容性研究。应根据产品特性和临床需求选择合理的包材尺寸。
直接接触药品的包装材料和容器应符合国家药品监督管理局颁布的现行版包材标准。
五、质量研究与控制
（一）应根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试验，提供充分的研究资料与文献，以证明仿制产品的质量是
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