(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810735734.2
(22)申请日 2018.07.06
(71)申请人 云南民族大学
地址 650504 云南省昆明市云南民族大学
呈贡大学城雨花校区
(72)发明人 黄相中 杨淬 田凯 李艳红
李育晓 逯娅 李育逵
(74)专利代理机构 北京格允知识产权代理有限
公司 11609
代理人 谭辉 周娇娇
(51)Int.Cl.
A61K 31/56(2006.01)
A61P 29/00(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供了丝石竹酸在制备镇痛药物中
的用途。具体而言，本发明涉及丝石竹酸的用途，
的疼痛、头痛、胃痛、肠绞痛、胆绞痛、肾绞痛及癌
症疼痛。本发明还公开了丝石竹酸的盐在制备镇
痛药物中的应用。本发明中的丝石竹酸可为天然
存在的有机化合物，具有较强的镇痛活性，用其
备成镇痛药物或药物组合物。权利要求书1页 说明书9页 附图4页CN 110680818 A 2020.01.14
C N 110680818
A
1.
丝石竹酸及其盐用于制备镇痛药物的用途，
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的丝石竹酸存在于用溶剂提取镰扁豆属植物而得到的浸膏中并以该浸膏的形式使用；其中所述溶剂为70～95体积％的乙醇/水、70～95体积％的甲醇/水、或50-70体积％的丙酮/水，其中所述镰扁豆属植物为镰扁豆或丽江镰扁豆或滇南镰扁豆。 3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，
所述丝石竹酸的盐为
M n+＝Na +,K +,Mg 2+,Fe 3+,Zn 2+,NH 4+,Fe 2+。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述丝石竹酸及其盐作为活性成分与药学上可接受的载体或辅料制备成药物组合物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述镇痛为神经痛、骨痛、肌肉疼痛、跌打损伤引起的疼痛、头痛、胃痛、肠绞痛、胆绞痛、肾绞痛及癌症疼痛。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物选自缓释制剂或控释制剂。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述的药学上可接受的载体或辅料包括口服制剂辅料、胃肠外途径给药或外用给药的辅料，给药途径可以是口服、注射、外用局部给药等；给药剂型可以是液体剂型、固体剂型，液体剂型形式可以是糖浆剂、注射溶液、非水溶液、悬浮液或乳剂，固体剂型形式可以是片剂、锭剂、胶囊、滴丸、丸剂、粒剂、粉剂、霜剂、溶液剂、栓剂、可分散粉剂如冻干粉针剂、气雾剂等；所用辅料包括：乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸钠、淀粉、环糊精、蔗糖、甘露醇、微晶纤维
素钠、硫酸钙、水、乙醇、丙醇、甘油、丙二醇、异丙醇、糖浆、蜂蜜、葡萄糖、明胶浆、羧甲基纤维素钠、磷酸钾、干燥淀粉、琼脂粉、碳酸钙、碳酸氢钠、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油、季铵盐、滑石粉、三乙胺硬脂酸镁、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡。
权 利 要 求 书1/1页CN 110680818 A
丝石竹酸在制备镇痛药物中的应用
技术领域
[0001]本发明涉及丝石竹酸及其盐在制备镇痛药物中的用途，特别涉及可从豆科镰扁豆属植物(如镰扁豆)中分离得到的丝石竹酸及其盐在制备镇痛药物中的用途。
背景技术
[0002]疼痛作为临床最常见的症状之一，已被列为继呼吸、脉搏、血压、体温之后的第五大生命体征。按照病程长短，疼痛被分为急性疼痛和慢性疼痛。目前，慢性疼痛已成为危害我国人民健康的主要疾病之一，我国慢性疼痛患者已超过3亿人，且每年以1000万人至2000万人的速度增加。更为严重的是，近年来疼痛患者人逐步呈年轻化，主要病源集中为颈椎病、腰椎病、肩周炎、三叉神经痛等。据西南医
院调查结果显示，1000多疼痛患者中，98％有过疼痛难忍经历，84％有过无法入睡经历，其中年轻白领占四分之一。由此可见，疼痛不仅是严重的健康难题，也是社会问题，造成了高昂的经济负担和社会成本。
[0003]目前在用于疼痛的众多药物中，非甾体抗炎药(NSAIDs)和麻醉性镇痛药是或缓解多种疼痛的首选药物，如阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸等抗炎药以及、曲马多、等中枢镇痛药。在临床中，该两类药物往往根据患者病情配合使用，针对临床中出现的大多数疼痛如头痛、牙痛、神经痛、关节痛、癌痛以及术后痛等均能取得较好的效果。相较于麻醉性镇痛药，非甾体抗炎药的应用则更为普遍和广泛，自从阿司匹林问世以来，在随后的近一个世纪里，非甾体抗炎药已开发出百余品种，包括乙酰水杨酸类、吡唑酮类、乙酸类、双氯芬酸类、昔康类、乙酰苯胺类等，广泛用于包括神经痛、头痛、牙痛、骨关节痛、跌打损伤引起的疼痛、胃疼、胆绞痛等以疼痛为主要症状的疾病，疗效显著，是全球使用频率最高的药物之一。然而，该类药物在发挥抗炎镇痛作用的同时，存在较严重的不良反应，多次或长期应用时对机体产生危害。尽管NSAIDs不断推陈出新，但其不良反应问题仍为困扰临床应用的主要障碍，近年来受到高度的重视。其不良反应主要为胃肠道损伤、上腹疼痛、恶心、消化不良、食管炎以及结肠炎、血液系统损害以及肝、肾损伤。由此可见，作为镇痛抗炎的一线用药，NSAIDs的不良反应以及副作用问题较为突出，因此，这类药物在临床长期使用时，需进行相关不良反应监测以保证其临床使用的安全性。虽然阿片类药物是目前发现的镇痛效果最强的一类药物，可用
于各种中、重度疼痛，但该类药易产生较严重的不良反应，如呼吸抑制、咳嗽抑制、剂量依赖、成瘾性、恶心、呕吐、缩瞳、便秘等。此外，因其为麻醉类药品，成瘾性强，连续或不合理应用会产生身体及精神依赖性，所以阿片类药物在应用时受到严格的限制及管制，一般不建议作为临床镇痛的首选药物。因此，从天然药物中探索及寻疗效好且不良反应小的新型镇痛药是非常有意义的。
[0004]目前国内外学者对延胡索、青风藤、川乌、马钱子、紫珠叶等植物药的镇痛活性成分进行了研究，获得了一批活性优良的化合物，包括黄酮类、生物碱类、二萜类、三萜类、甾体类等类型的化合物。虽然发现的有镇痛作用的化合物较多，但活性较强的不多，大部分与解热镇痛药作用强度相当。目前也有以多种药用植物为原料制作的镇痛药物或药物组合物，但其镇痛效果并不理想。
发明内容
[0005]为解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供丝石竹酸及其盐在疼痛中的用途、用于疼痛的药物或药物组合物及其制备方法以及用于神经痛、骨痛、肌肉疼痛、跌打损伤引起的疼痛、头痛、胃痛、肠绞痛、胆绞痛、肾绞痛及癌症疼痛的病症。[0006]具体而言，本发明提供：
[0007](1)丝石竹酸及其盐用于制备镇痛药物的用途，
[0008]
[0009](2)根据(1)所述的用途，其中所述的丝石竹酸存在于用溶剂提取镰扁豆属植物而得到的浸膏中并以该浸膏的形式使用；其中所述溶剂为70～95体积％的乙醇/水、70～95体积％的甲醇/水、或50-70体积％的丙酮/水，其中所述镰扁豆属植物为镰扁豆或丽江镰扁豆或滇南镰扁豆。
[0010](3)根据(1)所述的用途，其特征在于，所述丝石竹酸的盐为
[0011]
[0012]M n+＝Na+,K+,Mg2+,Fe3+,Zn2+,NH4+,Fe2+；
[0013](4)根据(1)-(3)中所述的用途，其中所述丝石竹酸及其盐作为活性成分与药学上可接受的载体或辅料制备成药物组合物。
[0014](5)根据(1)-(4)所述的用途，所述镇痛为神经痛、骨痛、肌肉疼痛、跌打损伤引起的疼痛、头痛、胃痛、肠绞痛、胆绞痛、肾绞痛及癌症疼痛。
[0015](6)根据(1)-(5)中任一项所述的用途，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂。
[0016](7)根据(1)-(6)中任一项所述的用途，所述的药物组合物选自缓释制剂或控释制剂。
[0017](8)根据(1)-(7)中任一项所述的用途，其中所述的药学上可接受的载体或辅料包括口服制剂辅料、胃肠外途径给药或外用给药的辅料，给药途径可以是口服、注射、外用局部给药等；给药剂型可以是液体剂型、固体剂型，液体剂型形式可以是糖浆剂、注射溶液、非水溶液、悬浮液或乳剂，固体剂型形式可以是片剂、锭剂、胶囊、滴丸、丸剂、粒剂、粉剂、霜剂、溶液剂、栓剂、可分散粉剂如冻干粉针剂、气雾剂等；所用辅料包括：乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸钠、淀粉、环糊精、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素钠、硫酸钙、水、乙醇、丙醇、甘油、丙二醇、异丙醇、糖浆、蜂蜜、葡萄糖、明胶浆、羧甲基
纤维素钠、磷酸钾、干燥淀粉、琼脂粉、碳酸
钙、碳酸氢钠、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油、季铵盐、滑石粉、三乙胺硬脂酸镁、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡。
[0018]有益效果
[0019]1、本发明中的丝石竹酸及其盐对小鼠醋酸扭体反应展现出较好的抑制作用，提示其具有良好的镇痛活性，可以作为镇痛活性成分或先导化合物，有着很好的应用前景。[0020] 2.本发明中的丝石竹酸的制备方法中可采用的镰扁豆属植物，特别是镰扁豆在国内分布广泛，资源丰富，原料来源简单；而且本发明中的丝石竹酸在镰扁豆属植物，尤其是镰扁豆中含量较高，容易得到。
[0021] 3.本发明中的丝石竹酸的制备方法中可采用常规柱层析制备方法，化合物制备操作流程简单，所获得的化合物纯度高，随后的工业化生产很容易实现。
[0022] 4.本发明中的丝石竹酸的盐的制备方法中可采用常规的酸碱中和制备方法，化合物制备操作流程简单，所获得的化合物纯度高。
附图说明
[0023]图1为本发明中所述的镇痛活性化合物丝石竹酸的活性追踪分离流程图；[0024]图2为本发明中丝石竹酸的核磁共振氢谱(1H NMR)；
[0025]图3为本发明中丝石竹酸的核磁共振碳谱(13C NMR)；
[0026]图4为本发明中丝石竹酸的质谱(ESI-MS)；
[0027]图5为丝石竹酸对小鼠扭体反应抑制作用的图。图中所示为至少3个重复样平均值和标准方差；
[0028]图6为丝石竹酸二钠盐对小鼠扭体反应抑制作用的图。图中所示为至少3个重复样平均值和标准方差；
[0029]图7为丝石竹酸二钾盐对小鼠扭体反应抑制作用的图。图中所示为至少3个重复样平均值和标准方差；
具体实施方式
[0030]以下通过具体实施方式的描述并参照附图对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
[0031]本发明中的丝石竹酸可以是天然存在的化合物，也可以是人工合成的化合物。[0032]本发明所述镇痛成分也可以是用溶剂提取镰扁豆属植物而得到的浸膏；其中溶剂为70～95体积％的乙醇/水、70～95体积％的甲醇/水、或50-70体积％的丙酮/水。[0033]豆科镰扁豆属植物60种，我国有5种，产东南部至西南部，云南尤盛。在镰扁豆属植物中，镰扁豆(Dolichos trilobus L.)、丽江镰扁豆(Dolichos appendiculatus Hand.-Mazz)、滇南镰扁豆(Dolichos junghuhnianus Benth.)等属于多民族使用的单方镇痛用药，其功效有多种民族医药文献记载。该属植物主要用于风湿疼痛、跌打损伤、咽喉痛、胃痛、疮疡肿痛及外伤出血。其中，镰扁豆别名为药、大豆荚、麻里麻、麻三段及豆叶百步还阳，具有祛风通络，止痛止血之功效(贾敏如，李星炜.中国民族药志要(第一册).北京：中国医药科技出版社.2005,11.)，是著名彝药云南红药胶囊、虎杖伤痛酊等的主要成分之
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