(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201580043454.X
(22)申请日 2015.08.12
(30)优先权数据
62/036896 2014.08.13 US
(85)PCT国际申请进入国家阶段日
2017.02.13
(86)PCT国际申请的申请数据
PCT/US2015/044830 2015.08.12
(87)PCT国际申请的公布数据
WO2016/025581 EN 2016.02.18
(71)申请人 詹森药业有限公司
地址 比利时比尔斯特恩豪特斯路３０号
(72)发明人 Q.S.李 W.C.德雷维特斯
(74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公司 72001代理人 彭昶 黄希贵(51)Int.Cl.A61K 31/135(2006.01)A61K 31/137(2006.01)A61M 11/00(2006.01)A61K 31/35(2006.01)
(54)发明名称用于抑郁症的方法(57)摘要本发明涉及一种用于抑郁症的方法，例如难治性抑郁症的方法；其中所述方案根据患者在单核苷酸多态性(SNP)rs4306882处的基因型进行调整。具体地讲，所述方法包括确定在rs4306882处是否存在G或T等位基因，以及施用或艾司的给药方案，其中所述给药方案经过调整，以向那些在rs4306882多态性位点处具有所述G等位基因(而不是T等位基因)的患者提供更高剂量和/或更高频率的所述或艾司。还公开了一种用于预测患有抑郁症的患者是否遗传上易于对阻断单胺神经递质的再摄取的抗抑郁药反应不良的方法，所述方法包括对所述患者进行基因分型以确定所述患者在SNP rs4306882处的基因型。
权利要求书1页 说明书13页序列表39页CN 106714789 A 2017.05.24
C N 106714789
A
1.一种用于抑郁症的方法，所述方法包括：
步骤A ：对患有抑郁症的患者进行基因测试（或基因分型），以确定所述患者在rs4306882处的基因型；
步骤B：施用或艾司（esketamine ）的给药方案，其中所述给药方案经过调整，以向那些在rs4306882多态性位点处具有G等位基因（而不是T等位基因）的患者提供更高剂量和/或更高频率的所述或艾司。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抑郁症是难治性抑郁症(TRD)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述给药方案包括施用艾司。
4.根据权利要求1所述的方法，其中需要的所述患者是在SNP rs4306882处携带G 基因型的患者；其中所述给药方案包括施用艾司；其中鼻内施用所述艾司；并且其中所述艾司以约28mg至约32mg的剂量施用，每周一至三次，持续至多八周。
5.根据权利要求1所述的方法，其中需要的所述患者是在SNP rs4306882处携带T 基因型的患者；其中所述给药方案包括施用艾司；其中鼻内施用所述艾司；并且其中所述艾司以约28mg至约32mg的剂量施用，每周二至五次，持续至多八周。
6.一种用于预测患有抑郁症的患者是否遗传上易于对阻断单胺神经递质的再摄取的抗抑郁药反应不良的方法，所述方法包括对所述患者进行基因分型以确定所述患者在SNP rs4306882处的基因型。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述抑郁症是难治性抑郁症。
权 利 要 求 书1/1页CN 106714789 A
用于抑郁症的方法
[0001]相关专利申请的交叉引用
[0002]本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2014年8月13日提交的美国临时申请62/036, 896的优先权，其公开内容以引用方式全文并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请包含已经以ASCII格式电子提交的序列表，所述序列表据此全文以引用方式并入。2015年8月11日创建的所述ASCII副本命名为“”，大小为56千字节。
技术领域
[0005]本发明涉及用于抑郁症(例如，难治性抑郁症)的方法；其中方案根据患者的SNP rs4306882处的基因型进行调整。
背景技术
[0006]重性抑郁障碍被定义为存在不能诊断为精神障碍或双相性精神障碍的一次或多次严重抑郁发作。严重抑郁发作的特征在于在相同的2周时间内满足以下条件中的五个或更多个，所述条件表示功能改变并且至少包括抑郁/悲伤的情绪，或者丧失兴趣或乐趣，冷漠或情感淡漠，或者易怒，并且通常与许多植物神经系统功能的改变相关联，包括睡眠模式、食欲和体重、运动性激越或迟滞、疲劳、注意力和决策障碍、羞愧或内疚感、死亡的想法或垂死(Harrison’s Principles of Internal Medicine，2000(《哈里森内科学手册》，2000年))。抑郁发作的症状包括抑郁情绪；对一天中大部分时间的所有或几乎所有活动的兴趣或乐趣显著减少；没有节食但体重减轻或体重增加，或者几乎每天食欲减小或增加；几乎每天失眠或睡眠过度；几乎每天精神运动性激越或迟滞；几乎每天疲劳或精力丧失；几乎每天都有无价值感或者过度或不适当的内疚感；思考或集中精神的能力减弱；或者几乎每天都犹豫不决；反复出现死亡念头，没有具体计划的反复自杀意念，或者自杀企图或有自杀的具体计划。另外，所述症状会在社会、职业或其它重要领域的活动中引起临床上显著的抑郁或损害。(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，American Psychiatric Association，1994) [0007]单相抑郁症的当前选择包括单一疗法或与各类药物的联合，所述药物包括单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁药(TCA)、5-羟胺特异性再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)、“天然产物”(诸如卡瓦胡椒、圣约翰草)、膳食补充剂(诸如S-腺苷甲硫氨酸)等。更具体地讲，用于抑郁症的药物包括但不限于丙咪嗪、阿米替林、
地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、马普替林、阿莫沙平、曲唑酮、安非他酮、氯米帕明、氟西汀、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、噻奈普汀、奈法唑酮、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、瑞波西汀、米氮平、苯乙肼、反苯环丙胺和/或吗氯贝胺。当抑郁症和焦虑共存时，诸如在焦虑抑郁症中，也使用这些药剂中的几种，包括但不限于5-羟胺再摄取抑制剂。
[0008]临床中，初始接受抗抑郁的抑郁症患者中的40％-50％没有及时缓解抑郁症状。该组代表1级难治性抑郁症，即未能表现出对“足够”试验(即时间足够长的足够强度)的“足够”反应。此外，约30％的抑郁患者对至少两种抗抑郁(包括联合)保持部分或完全的抗性。难治性抑郁症的越来越多地包括增强策略，包括：用药理学试剂诸如抗精神病药(诸如，喹硫平、阿立哌唑、奥氮平、利培酮等)、锂、卡马西平和三碘甲状腺原氨酸等进行；辅助电惊厥；辅助经颅磁刺激；等等。
[0009]自杀，也被称为自杀死亡，是“结束自己生命的行为”。自杀未遂或非致命性自杀行为是渴望结束生命而未导致死亡的自我伤害。自杀意念是结束生命的想法，但未采取任何积极的努力去实行。
[0010]自杀意念是医学术语，指关于自杀的想法或对自杀的异常关注。自杀意念的范围涵盖广、差别大，从一闪而过到详细计划、角扮演再到不成功的尝试，有可能会故意造成失败或被人发现，也可能完全为了导致死亡。虽然大多数经历过自杀意念的人不会继续尝试自杀，但会继续尝试自杀的人也占了
相当比例。自杀意念通常与抑郁有关；然而，它与许多其它精神障碍、生活事件和家庭事件也表现出关联，这些因素全都可能增加自杀意念的风险。
[0011]自杀意念可包括例如自杀想法，也可包括其它相关的病征和症状。一些症状或共病性病症可包括无意的体重减轻、感觉无助、感觉孤独、过度疲劳，低自尊、持续狂躁、过度健谈、专注于以前已中止的目标、感觉脑子转个不停。这类症状发作时，患者无法摆脱和应付它们的影响(一种可能的心理僵化形式)，这是与自杀意念相关联的一种可能特征。他们还可引起心理困扰，这是与自杀意念相关联的另一种症状。类似这些与心理僵化、复发模式或心理困扰有关的症状在某些情况下可导致出现自杀意念。其它可能的症状和前兆包括：绝望、快感缺乏、失眠、抑郁、严重焦虑、恐惧、注意力不集中、躁动、惊恐发作和严重悔恨。[0012]用于评估自杀意念的量表包括：贝克自杀意念量表(BSS)、哥伦比亚自杀严重程度评定量表以及凯斯勒心理困扰量表(K10)，凯斯勒心理困扰量表的测试不直接测量自杀意念，其管理价值在于可作为自杀意念的早期标识。高得分的心理困扰在一些情况下也与自杀意念相关联。
[0013]还有几种精神障碍似乎也与自杀意念共存或显着增加自杀意念的风险。以下病症已被证明是自杀意念/障碍的最强预测因素，其中风险增至最大程度：重性抑郁障碍(MDD)、精神抑郁、双相性精神障碍、创创伤后精神压力障碍(PTSD)、人格障碍、精神病(焦虑或脱离现实)、偏执狂、精神分裂症和药物滥用。
[0014]自杀和/或自杀意念的主要包括：住院、门诊和药物。住院使患者处于安全、有监督的环境中，以防止他们的自杀意念变成自杀企图。在大多数情况下，个人有自由选择他们认为适合自己的。然而，在若干情况下可强制个人住院，包括个人对自身或他人造成危险以及个人不能照顾自己的情况。
[0015]门诊允许个人留在其居住地，在需要时或按预定计划接受。医师对患者的几个因素进行评估后，才可允许患者自主接受门诊。这些因素包括患者的社会支持水平、冲动控制水平和判断质量。患者通过评估之后，通常被要求同意“无害合同”。这是由医师和患者家属制定的合同。在合同中，患者同意不伤害自己，继续就诊，并在需要时与医师联系。然后，这些患者接受常规检查，以确保他们维护他们的合同并远离麻烦的活动。
[0016]对于有自杀意念的人来说，还有许多不同的药物选择。然而，处方药物自杀意念可能很困难。其原因之一是许多药物在提升患者的心情之前会提升他们的能量水平。这提高了他们将自杀企图付诸实践的风险。此外，如果患者具有共病性精神障碍，可能难以到既解决精神障碍又解决自杀意念的药物。因此，给一名自杀意念患者的药物与给另一名患者的药物可能完全不同。然而，存在几种药物似乎对自杀意念非常有效，更具体地讲是抗抑郁药，包括氟西汀(PROZAC)、舍曲林(ZOLOFT)、帕罗西汀(PAXIL)、氟伏沙明(LUVOX)、文拉法辛(EFFEXOR)和奈法唑酮(SERZONE)。
[0017]虽然研究主要支持使用抗抑郁药自杀意念，但在某些情况下，据称抗抑郁药与增加的自杀意念有关联。在开始使用抗抑郁药时，许多临床医生注意到，有时可能伴有自杀意念的突然发作。因此，美国食品和药物管理局(FDA)已发出警告，指出有时使用抗抑郁药实际上可增加自杀意念的想法。
[0018](相应的S-对映体和R-对映体的外消旋混合物)是NMDA受体拮抗剂，其对人类产生广泛的作用，包括镇痛、麻醉、幻觉、解离作用、升高血压和支气管扩张。主要用于诱导和维持全身麻醉。其它用途包括在重症监护中的镇静作用，镇痛(具体地是在急诊医疗中)以及支气管痉挛。还被证明在抑郁症中有效(特别是对于那些对其它抗抑郁没有反应的人而言)。在患有重性抑郁障碍的患者中，还被证明可产生快速抗抑郁效应，在两小时内起效。
[0019]S-对映体(或S-(+)-或艾司)对于NMDA受体具有较高的效能或亲和力，因此可能允许较低剂量；并且可以商品名KETANEST S用于医疗用途。
[0020]仍然需要提供对抑郁症(更具体地讲，难治性抑郁症)和/或用于自杀倾向、自杀意念和用于预防自杀的有效，特别是在严重抑郁症发作后的前几小时和几天内。
发明内容
[0021]本发明涉及用于预测患有抑郁症、优选地难治性抑郁症的患者是否遗传上易于对抗抑郁药(例如阻
断单胺神经递质诸如5-羟胺、去甲肾上腺素、多巴胺的再摄取的抗抑郁药等)反应不良的方法，所述方法包括对所述患者进行基因分型以确定患者在SN P rs4306882处的基因型(在3号染体上)。
[0022]本发明还涉及用于对患者进行基因分型以确定患者在SNP rs4306882处的多态性的方法，所述方法包括以下步骤：
[0023]步骤A：获得包含受者的遗传物质的生物样本，其中所述受者正在接受或将要接受抗抑郁药物疗法；
[0024]步骤B：确定在rt4306882处存在G或T等位基因。
[0025]在一个实施方案中，本发明涉及用于基因分型的方法，该方法还包括从生物样本中提取DNA。在一个实施方案中，本发明涉及用于基因分型的方法，其中所述生物样本是血液样本。在一个实施方案中，本发明涉及一种用于基因分型的方法，该方法还包括向受者、医疗服务人员、医师、药剂师、药学福利管理者或电子系统报告测定结果。
[0026]本发明涉及用于抑郁症、优选地难治性抑郁症(TRD)的方法，所述方法包括：[0027]步骤A：对患有抑郁症(优选地难治性抑郁症)的患者进行基因测试(或基因分型)，以确定患者在SNP rs4306882处的基因型；
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