(10)申请公布号 CN 102670490 A
(43)申请公布日 2012.09.19C N 102670490 A
*CN102670490A*
(21)申请号 201210143033.2
(22)申请日 2012.05.10
A61K 9/08(2006.01)
A61K 31/496(2006.01)A61K 47/40(2006.01)A61P 31/10(2006.01)
(71)申请人南京特丰药业股份有限公司
地址211314 江苏省南京市高淳县太安路
278号
申请人新疆特丰药业股份有限公司
新疆新姿源生物制药有限责任公司
(72)发明人陶亮 钱晓敏 李华锋 温天文
孙柏旺 刘实 李述斌 罗俊
赵千 肖建民 云琦 徐智勇
朱怀柏 夏秋月 邢华训
(74)专利代理机构南京苏高专利商标事务所
(普通合伙) 32204
代理人柏尚春
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及一种用于抗真菌药的口服溶
液及其制备方法，本发明伊曲康唑口服溶液
由难溶性原料药伊曲康唑、羟丙基-β-环糊
精、防腐剂、添加剂组成，其特征在于各组分
含量为：伊曲康唑（1.0~2.0g/150ml ）、羟丙
基-β-环糊精30.0~60.0g/150ml 、1,2-丙二醇
(30~60ml/150ml)、防腐剂山梨醇、糖精钠和香精
添加剂。本发明不仅解决了伊曲康唑的溶解性问
题，而且本发明产品工艺简单、成本低、副作用小、
服用方便且生物利用度高等优势，对真菌感
染效果显著，而且口服溶液体制剂对口腔/食道
念珠菌感染具有显著疗效。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书4页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 4 页
1/1页
1.一种伊曲康唑口服溶液，其特征在于该口服溶液包括伊曲康唑、羟丙基-β-环糊精、1,2-丙二醇、山梨醇、糖精钠、红果香精和盐酸，经过氢氧化钠调节溶液pH 1.2~3.0制成150ml/瓶规格的口服溶液；各成分占该口服溶液总体积的比例为：
伊曲康唑 1.0~2.0g/150ml ，
羟丙基-β-环糊精 30.0~60.0g/150ml ，
1,2-丙二醇 30~60ml/150ml ，
山梨醇 9g±30%/150ml ，
糖精钠 0.03g±30%/150ml ，
红果香精 0.1g±30%/150ml ，
盐酸 10~30 ml/150ml 。
2.一种如权利要求1所述的一种伊曲康唑口服溶液的制备的方法，其特征在于该口服溶液的制备的方法为：在35~70℃水浴温度条件下，羟丙基-β-环糊精的水溶液与1,2-丙二醇搅拌混合均匀，加入伊曲康唑，滴加1mol/L 盐酸磁力搅拌至完全透明澄清，继续搅拌
1.5 h 左右，按处方量加入山梨醇、糖精钠、红果香精，适宜浓度的氢氧化钠溶液调pH1.0～3.0，定容，灌装，灭菌。权 利 要 求 书CN 102670490 A
一种伊曲康唑口服溶液及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种真菌感染的口服制剂，具体的说是一种水难溶性抗真菌感染的口服溶液及其制备。
背景技术
[0002] 伊曲康唑即（±）-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-（1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是一种口服、非肠道及局部用药的广谱抗真菌化合物，可用于系统性真菌感染包括念珠菌病、隐球菌性脑膜炎、组织胞浆菌病、妇科外阴阴道念珠菌病、皮肤科/眼科花斑癣、皮肤真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠球菌病及有皮肤癣菌和/或酵母菌引起的甲真菌病，在US-4,267,179中公开。伊曲康唑是弱碱物，pKa值为3.7，仅在低pH值下（如胃酸中解离），因此口服用药时胃酸是保证其充分溶解的必须条件。根据生物药剂学分类系统，伊曲康唑属于典型的Ⅱ类药，其口服生物利用度由药物在为肠道中的溶解速率决定。
[0003] 伊曲康唑具有强亲脂性，极难溶于水，为解决伊曲康唑的溶解性和溶出度，已有多篇专利公开。例如WO 85/02767和美国专利4,764,604公开通过了与环糊精或其衍生物配合以增加水溶性，应用脂质体的局部给药剂型（WO 93/15419）、应用水溶性聚合物包衣的小球制剂（WO 94/05263，US 2004/0081696）、热熔挤出技术（WO 97/44014），WO 98/57967和WO 99/33467又报道了喷雾干燥
技术来增加伊曲康唑的溶出度。
[0004] 在制剂方面，由于伊曲康唑是不溶于水的化合物并具有依赖pH的溶解性，难于将伊曲康唑制成有效的剂型。因此，它的制剂研究已经集中到提高其在水中的溶解度从而提供药物的生物利用度上。
[0005] 在WO No. 94/05263中描述了利用水溶性聚合物将伊曲康唑生产成珠形。Janssen Pharmaceutica Co. 已经发展了珠形的三层结构并进入市场（产品名：Sporanox 胶囊）。它通过包被核心的步骤而进行生产，所述核心由药学惰性糖、环糊精和淀粉组成，并还用另一种聚合物如聚乙二醇进一步包被，但是该法在生产过程中存在一些问题。此外，该方法需要特定的机器和高度复杂的操作方法。
[0006] 在韩国公开专利号10-1999-1565中介绍利用有机酸和伊曲康唑制备低共融混合物而在韩国公开专利号10-1999-51527中介绍利用糖和药物制备熔融混合物。不过这些方法只有用至少等量的添加剂才能够通过制备固体分散体来提高溶解性。
[0007] 在韩国公开专利号10-2001-2590中利用磷酸和伊曲康唑制备熔融分散体吗，在这种情况下，用强酸磷酸提高伊曲康唑的溶解性和溶出度，从而使它们口服给药时会损伤胃。
[0008] 专利CN 1615870A 发明了一种注射用伊曲康唑冻干粉针，避免了伊曲康唑不溶引起的物理稳定性问题。
[0009] 根据上面提起的以前的方法将伊曲康唑发展成剂型中具有限制，因为它们需要大
量的添加剂，这使得病人难以吞咽并导致低的可重复性。
[0010] 本发明采用HP-β-环糊精对伊曲康唑进行包合，解决难溶性问题。此外通过1,2-丙二醇、伊曲康唑、HP-β-环糊精等最佳比例而完成本发明，制成了一种易于服用的口服溶液体剂型。
[0011] 伊曲康唑是一种三唑类抗真菌药物，其剂型有口服溶液、注射液、胶囊，且口服制剂中胶囊生物利用度低。目前国内市场上生产伊曲康唑的厂家有限，其剂型以胶囊、注射液为主，尚无生产口服溶液的厂家，市场上广泛使用的口服溶液多是比利时杨森生产的斯皮仁诺牌伊曲康唑口服溶液，其配方是：伊曲康唑1.5g/150ml，羟丙基-β-环糊精40%，应用桔子香精，其口服溶液味道咸涩，口感较差，羟丙基-β-环糊精的用量大，具有较强的副作用、且成本高。因此，当前市场上需要一种服用方便、生物利用度高的口服制剂，填补国内市场生产伊曲康唑口服溶液的空白。
发明内容
[0012] 技术问题：本发明的目的是提供一种伊曲康唑口服溶液及其制备方法，克服现有伊曲康唑口服溶液技术中存在的不足，为病患提供一种用药更方便的伊曲康唑口服溶液。[0013] 技术方案：本发明一种伊曲康唑口服溶液及制备技术方案，一方面解决伊曲康唑的溶解性问题，另一方面减少羟丙基-β-环糊精
的用量，降低成本，改善口感，在合适的温度和搅拌速度下，添加辅料，混合均匀，调节pH，灭菌，制的透明澄清的高纯净度的水溶液。[0014] 本发明的伊曲康唑口服溶液包括伊曲康唑、羟丙基-β-环糊精、1,2-丙二醇、山梨醇、糖精钠、红果香精和盐酸，经过氢氧化钠调节溶液pH 1.2~3.0制成150ml/瓶规格的口服溶液；各成分占该口服溶液总体积的比例为：
伊曲康唑 1.0~2.0g/150ml，
羟丙基-β-环糊精 30.0~60.0g/150ml，
1,2-丙二醇30~60ml/150ml，
山梨醇 9g±30%/150ml，
糖精钠 0.03g±30%/150ml，
红果香精 0.1g±30%/150ml，
盐酸 10~30 ml/150ml。
[0015] 按上述伊曲康唑口服溶液的制备方法是：
该口服溶液的制备的方法为：在35~70℃水浴温度条件下，羟丙基-β-环糊精的水溶液与1,2-丙二醇搅拌混合均匀，加入伊曲康唑，滴加1mol/L盐酸磁力搅拌至完全透明澄清，继续搅拌1.5 h左右，按处方量加入山梨醇、糖精钠、红果香精，适宜浓度的氢氧化钠溶液调pH1.0～3.0，定容，灌装，灭菌。
[0016] 本发明的伊曲康唑口服溶液不仅填补了国内伊曲康唑口服溶液体剂型的空白，还具有比原有伊曲康唑口服溶液减少羟丙基-β-环糊精的用量、成本低、口感好，制备工艺简单的优势。
[0017] 有益效果：
①伊曲康唑口服溶液药物剂型有利于不便吞咽的患者临床用药，并且按此处方工艺配制的产品口感良好，提高了患者用药依从性。
[0018] ②按此处方工艺配制的伊曲康唑口服溶液质量稳定，有效期2年内，在60℃～2℃内保存性质稳定，质量符合规定。
具体实施方式
[0019] 本发明的伊曲康唑口服溶液，由10～15g伊曲康唑，300g～600g的羟丙基-β-环糊精，300～600ml 1,2-丙二醇，90g山梨醇，0.3g糖精钠和0.7g～1.3g香精、100ml～300ml盐酸（1mol/L），经过调节pH至1.2～3.0，制备成1500ml口服溶液。[0020] 本发明所述的一种伊曲康唑口服溶液制剂的具体方
法如下：
在35~70℃水浴温度条件下，羟丙基-β-环糊精的水溶液与1,2-丙二醇搅拌混合均匀，加入伊曲康唑，滴加盐酸磁力搅拌至完全透明澄清，继续搅拌1.5 h左右，按处方量加入山梨醇、糖精钠、红果香精，适宜浓度的氢氧化钠溶液调pH1.0～3.0，定容，灌装，灭菌。[0021] 实施例1
伊曲康唑 1.5kg
羟丙基-β-环糊精 45kg
1,2-丙二醇 30L
山梨醇 9kg
糖精钠 30g
红果香精 0.1Kg
配制成150L口服溶液。
[0022] 前述的伊曲康唑口服溶液的制备方法包括以下步骤：
40℃水浴中羟丙基-β-环糊精的水溶液和1,2-丙二醇搅拌均匀，边搅拌边加入伊曲康唑，滴加盐酸（1mol/L）至伊曲康唑完全溶解，继续水浴机械搅拌1.5h左右，加入山梨醇，糖精钠和适量红果香精，混合均匀，温度冷却后用氢氧化钠和盐酸调pH1.50，定容至150L，此时得到透明澄清溶液，灌装每瓶150ml，灭菌，此即为本发明的伊曲康唑口服溶液产品。[0023] 实施例2
伊曲康唑 1.0kg
羟丙基-β-环糊精 30kg
1,2-丙二醇 40L
山梨醇 10kg
糖精钠 35g
红果香精 0.07Kg
配制成150L口服溶液
具体操作步骤如实施例1，水浴温度50℃，调节pH为1.80。
[0024] 实施例3
伊曲康唑 1.5kg
羟丙基-β-环糊精 60kg
1,2-丙二醇 50L
山梨醇 10kg
糖精钠 25g
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