(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911365506.1
(22)申请日 2019.12.25
(71)申请人 广州星业科技股份有限公司
地址 511356 广东省广州市经济技术开发
区永和经济区沧海二路7号自编一栋
至八栋
(72)发明人 喻阿坤 孟巨光 李建 许林寿
梁江海
(74)专利代理机构 广州三环专利商标代理有限
公司 44202
代理人 肖宇扬 付静
(51)Int.Cl.
C07D 209/08(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供一种化合物5,6-二羟基吲哚的
制备方法，包括如下步骤：(1)将3,4-二烷氧基苯
乙胺和催化剂溶解于有机溶剂中，在加热搅拌状
程；(2)在步骤(1)反应完成后，浓缩去除过量的
酸，加入去离子水，用有机溶剂萃取，然后进一步
纯化得到盐酸多巴胺白固体粉末；(3)向盐酸
多巴胺中加入氧化剂，通过氧化反应，制备中间
化合物Ⅰ，再用还原剂将化合物Ⅰ还原，最终得到
5,6-二羟基吲哚固体粉末。本发明方法采用的原
料，催化剂等廉价易得，反应产率高，副反应少，
适于工业化生产，而且操作步骤少，反应流程短，
反应后处理简单，所得到的产品纯度高、稳定性
好、
易于长期放置使用。权利要求书1页 说明书5页 附图1页CN 110981782 A 2020.04.10
C N 110981782
A
1.一种化合物5,6-二羟基吲哚的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将3,4-二烷氧基苯乙胺和催化剂溶解于有机溶剂中，在加热搅拌状态下进行回流反应，使用薄层谱跟踪反应进程；
(2)在步骤(1)反应完成后，浓缩去除过量的有机溶剂，加入去离子水，用有机溶剂萃取，然后进一步纯化得到盐酸多巴胺白固体粉末；
(3)向步骤(2)中所得的盐酸多巴胺加入氧化剂，通过氧化反应，制备中间化合物Ⅰ，再用还原剂将化合物Ⅰ还原，最终得到5,6-二羟基吲哚固体粉末，
具体反应路线如下：
其中，R 1、R 2各自独立的表示烷基中的任意一种或者R 1+R 2＝CH 2。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述催化剂与3,4-二烷氧基苯乙胺的摩尔比为(5～15):1，且步骤(1)中所述的催化剂为三甲基氯硅烷、氢卤酸、三溴化硼、三氯化铝、氯化锂中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述加热的温度为120℃～180℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述加热的温度为140℃～170℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂为乙酸、N ,N -二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷中的任意一种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的有机溶剂为氯仿、甲苯、二甲苯中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述氧化剂与化合物Ⅰ的质量比为(2～5):1，且步骤(3)中所述的氧化剂为六氰合铁酸钾、次氯酸钠、过碳酸钠中的任意一种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述还原剂与化合物Ⅰ的质量比为(5～10):1，且步骤(3)中所述的还原剂为硼氢化钾、连二亚硫酸钠、草酸中的任意一种。
权 利 要 求 书1/1页CN 110981782 A
一种高效制备5，6-二羟基吲哚的方法
技术领域
[0001]本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种化合物5,6-二羟基吲哚的高效制备方法。
背景技术
[0002]5,6-二羟基吲哚是黑素原的重要中间体，最早发现于自然界的一种植物之中。纯净的5,6-二羟基吲哚为无针状晶体，熔点为140℃，溶于热水，不溶于石油醚；结晶状态下很稳定，但在微碱溶液中则很快氧化成类似黑素的物质。由于它对人体皮肤刺激小，在一些洗化用品中被用来取代常用的苯胺类化合物(具有致癌、致畸性、过敏的不良影响)作为成黑活性成分，如日本美源的染发剂就用它作为主要活性成分之一。它也是一种很好的抗氧剂，还可作为合成一些氨基酸、生物碱、胺的中间体。
[0003]近年来，随着精细化学品新品种的发展,5,6-二羟基吲哚的用途也不断出新。国内有不少单位进行了该产品的合成研究，但尚未有批量供应的报道。根据现有文献报道，其合成方法主要有以下几种：
[0004]一种方法是以、香兰素，二羟基苯甲醛等苯环上含有两个相邻羟基或保护的羟基的苯甲醛类化合物作为初始原料，以羟基的保护、缩合以及硝化形成中间体，然后在经过去除保护基的反应得到最终的产品5,6-二羟基吲哚。如下方反应路线图可知，采用为原料可以减少步骤，省去了引入羟
基保护基团的反应，但是该原料有急剧毒性，操作难度很大。同时，是易物料，受公安部门管制，进行实验不可行。而且该路线中的硝化反应时间很长，往往需要达到30小时以上的反应时间，缩合反应之后的中间产品需要柱层析分离，实际操作比较困难。
[0005]
[0006]另一种方法是先将3,4-二甲氧基苯乙腈脱甲基，得到中间产物3,4-二羟基苯乙腈；然后通过和苄氯反应得到3,4-二苄氧基苯乙腈以对羟基进行保护；保护后的中间物硝化得到2-硝基-3,4-二苄氧基苯乙腈；
然后通过环化反应得到3,4-二苄氧基吲哚，最后脱去苄氧基保护得到产物5,6-二羟基吲哚。这种方法的收率较高，可以达到80％以上，但是实验的时间较长，而且反应步骤繁琐，不适合运用到工艺大生产之中。
[0007]
发明内容
[0008]本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种5,6-二羟基吲哚的高效制备方法。
[0009]本发明的目的通过下述技术方案实现：
[0010]一种5,6-二羟基吲哚的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0011](1)将3,4-二烷氧基苯乙胺和催化剂溶解于有机溶剂中，在加热搅拌状态下进行回流反应，使用薄层谱跟踪反应进程；
[0012](2)在步骤(1)反应完成后，浓缩去除过量的有机溶剂，加入一定量的去离子水，用有机溶剂萃取，然后进一步纯化得到盐酸多巴胺白固体粉末；
[0013](3)向步骤(2)中所得的盐酸多巴胺加入一定量的氧化剂，通过氧化反应制备中间化合物Ⅰ，再用还原剂将化合物Ⅰ还原，最终得到5,6-二羟基吲哚固体粉末。
[0014]其具体反应路线如下：
[0015]
[0016]其中，R1、R2各自独立的表示烷基中的任意一种或者R1+R2＝CH2。
[0017]优选地，步骤(1)中所述催化剂与3,4-二烷氧基苯乙胺的摩尔比为(5～15):1。需要指出的是，当催化剂与3,4-二烷氧基苯乙胺的比例为5～10时，反应时间一般超过3小时才能使反应完全，好处是后处理时能够较容易的除去副产物，当催化剂的量超出上述范围时，使用的催化剂越多，反应越快，原料完全转化需要的时间越短，比如催化剂与3,4-二烷氧基苯乙胺的比例为13时，反应时间仅为1～2小时，但副
产物由此增加，使用的草酸铜越多，反应后处理由于需要除去副产物而变得繁琐，因而更优选催化剂与3,4-二烷氧基苯乙
胺的摩尔比例为(10～12):1。
[0018]优选地，步骤(1)中所述的催化剂为三甲基氯硅烷、氢卤酸、三溴化硼、三氯化铝、氯化锂中的任意一种。进一步地，氢卤酸具体可以为盐酸、氢溴酸、氢碘酸，优选为盐酸。[0019]优选地，步骤(1)中所述加热的温度为120℃～180℃。其中当温度加热为160～170℃时，反应6小时原料点消失，且产物产率可达90％以上，当温度加热为120～140℃时，反应时间增加至8小时，且产率只有80％左右，因此加热温度更优选140～170℃。
[0020]优选地，步骤(1)中所述的有机溶剂为乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷中的任意一种，更优选为乙酸。
[0021]优选地，步骤(2)中所述的有机溶剂为氯仿、甲苯、二甲苯中的任意一种，更优选为氯仿。
[0022]优选地，步骤(3)中所述氧化剂与化合物Ⅰ的质量比为(2～5):1。当氧化剂与多巴胺为2～5时，氧化效果较好，所得目标产物纯度较高，后处理时能够较容易的除去副产物，当氧化剂的量超出上述范围时，使用的氧化剂越多，所得目标产物的纯度有所下降，比如氧化剂与化合物Ⅰ的比例为10:1时，化合物Ⅰ的纯度只有85％不到，因而优选氧化剂与化合物Ⅰ的质量比例为(2～5):1。
[0023]优选地，步骤(3)中所述的氧化剂为六氰合铁酸钾、次氯酸钠、过碳酸钠中的任意一种，更优选为六氰合铁酸钾。
[0024]优选地，步骤(3)中所述还原剂与化合物Ⅰ的质量比为(5～10):1。当还原剂与化合物X的比例为5～10时，还原效果较好，所得目标产物产率较高，可达87％以上，且后处理较容易。当还原剂的量低于上述范围时，使用的还原剂越少，所得目标产物的产率有所下降，比如还原剂与化合物Ⅰ的比例为2:1时，所得目标产物产率只有70％不到，因而优选氧化剂与多巴胺溶液的质量比例为(5～10):1。
[0025]优选地，步骤(3)中所述的还原剂为硼氢化钾、连二亚硫酸钠、草酸中的任意一种，更优选为连二亚硫酸钠。
[0026]本发明的有益效果是：
[0027](1)本发明通过采用廉价的3,4-二甲氧基苯乙胺作为原料，采用常见的催化剂，例如盐酸，来制备5,6-二羟基吲哚，原料廉价易得，反应产率高，副反应少，适于工业化生产。[0028](2)整体过程操作步骤少，反应流程短，反应后处理简单，所得到的产品纯度高、稳定性好、易于长期放置使用。
附图说明
[0029]图1为本发明实施例1的产物5,6-二羟基吲哚的红外光谱图。
具体实施方式
[0030]下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。[0031]实施例1
[0032]一种5,6-二羟基吲哚的高效制备方法，包括如下步骤：
[0033](1)在室温下，称取3,4-二甲氧基苯乙胺3.6320g(约0.02mol，分子量181.23)，放置于干燥干净三口圆底烧瓶，溶解在50mL的冰醋酸中，搅拌均匀使3,4-二甲氧基苯乙胺完
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