[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101264116A
[43]公开日2008年9月17日
[21]申请号200710064392.8[22]申请日2007.03.14
[21]申请号200710064392.8
[71]申请人中国中医科学院中药研究所
地址100700北京市东直门内南小街16号
[72]发明人王智民 高慧敏 王金华 李建荣 王维皓
刘凤山 [51]Int.CI.A61K 36/264 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 8 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明涉及一种去除中药中马兜铃酸类有毒成
分的方法及其限量标准。该方法针对含马兜铃酸的
浸泡－淋洗过程，再沥干、醋制，获得马兜铃酸去
于通过独特的炮制方法，能够实现选择性去除含马
系统的评价，制定了马兜铃酸的限量标准。
200710064392.8权 利 要 求 书第1/1页
1. 一种去除中药中马兜铃酸的方法及其限量标准，其特征在于该方法多次重复用盐泡-淋洗-清水浸泡-淋洗过程，再沥干、醋制，获得去除率达99％以上的炮制
品饮片。
2. 权利要求1中的弱酸盐，其特征在于马兜铃酸分子结构中的羧基与弱酸强碱盐发生置换反应，使马兜铃酸盐溶于水而从药材中除去，弱酸强碱盐包括碳酸根、碳
酸氢根的钠、钾盐，优选NaHCO3；NaHCO3的浓度为0.01N～0.2N，优选0.05N；
盐水的用量为5～10倍，优选6～8倍；浸泡时间12h～48h，优选12～24h。
3. 权利要求1中的淋洗，其特征在于用纯净水洗去按照权利要求2中制备的盐泡饮片中残余的盐及残余的马兜铃酸盐，淋洗次数为3～6次，优选2～3次。
4. 权利要求1中的清水浸泡，其特征在于按照权利要求3制备的饮片继续用清水浸泡2～6h，优选3h。
5. 权利要求1中的多次重复，其特征在于将权利要求2～4制备的饮片继续重复盐泡-淋洗-清水浸泡-淋洗过程3～12次，优选5～7次。
6. 权利要求1中的沥干，其特征在于将权利要求5制备的饮片干燥，包括晒干、沥干、晾干、烘干，优选沥干。
7. 权利要求1中的醋制，其特征在于将权利要求2～6制备的饮片用酸使饮片中的痕量马兜铃酸盐还原为马兜铃酸。弱酸选择可供药用和食用的有机酸，优选醋酸、
米醋；醋制方法采用醋泡或醋淋，闷制3h，再用文火炒干；醋的用量为原药材量(V/W)10％～40％，优选20％。
8. 根据权利要求1～7所制备的药材饮片，其马兜铃酸含量应小于10mg/kg。
200710064392.8说 明 书第1/8页
一种去除中药中马兜铃酸的方法及其限量标准
技术领域
本发明属于中药研究领域，具体涉及一种去除中药中马兜铃酸的方法及其限量标准。
技术背景
马兜铃酸类成分是一系列硝基菲类化合物，普遍存在于马兜铃属(A r i s t o l o c h i a s p p.)、细辛属(A s a r u m s p p.)植物中，长期或超量不规范的服用含马兜铃酸的中药可导致马兜铃酸肾病。国家食品药品监督管理局取消关木通、广防己、青木香的药用标准，并规定以木通、粉防己、土木香代替入药或临床配方。然而含马兜铃酸的中药材尚有很多应用于临床，如马兜铃、天仙藤、朱砂莲、寻骨风、细辛等，所涉及的中成药近300种，仅靠替代品代替原来的药材使用或者简单禁用并不能有效解决所有含马兜铃酸中药的问题，应该充分发挥中医药的优势，采用炮制手段达到减毒、去毒的目的，保证临床安全合理用药。为此，根据马兜铃酸类成分的性质，设计了一种去除马兜铃酸类毒性成分的方法。
马兜铃酸难溶于水，或较少被水煎出，分子结构中具有羧基，可以与强碱弱酸盐发生置换反应而溶于水，用清水洗去残余的盐溶液及饮片中残余的马兜铃酸钠；并且碳酸氢钠不和药材中的其它酚类成分结合，可以使饮片中的酚类化合物得到保留而不流失；醋制的方法可使饮片中的痕量马兜铃酸盐(易于被水煎出)还原为马兜铃酸(难溶于水)，临床水煎时，才不易被煎出，同时醋制还能增强药材的止痛作用。 有关马兜铃酸的专利只有一个：含马兜铃酸及其内酰胺类成分血液样品预处理方法(申请号200410033845)，该专利涉及含马兜铃酸及其内酰胺类成分血浆或血清样品预处理方法，其特点为含马
兜铃酸及其内酰胺类成分的血浆或血清样品用盐酸酸化后采用乙酸乙酯进行萃取处理，所述的血浆或血清包括人、大鼠、小鼠、家兔等，采用该方法制备得到的血浆或血清样品中马兜铃酸及其内酰胺类成分的提取回收率均大于95％。该专利与本申请的内容无关。
发明内容
本发明的目的在于提供一种去除含马兜铃酸类成分的中药中马兜铃酸的方法及其限量标准，以保证临床用药安全。
具体实施方式
为达到上述目的，本发明通过下述技术方案予以实施。
1、本发明通过以下步骤去除药材中的马兜铃酸类成分
(1)药材采用浓度为0.01N～0.2N的盐浸泡12h～48h，盐水用量为5～10倍(V/W)，优选0.05 N a H C O36倍量浸泡24h；清水淋洗3～5次，洗去药材中残余的盐溶液及残余的马兜铃酸钠；切片2～12m m，优选5～6m m；清水浸泡2～6h，优选3h；重复上述盐泡-淋洗-清水浸泡-淋洗过程3～12次，优选6～7次；沥干，再用米醋进行浸泡或淋洒，闷制3h，文火炒干，米醋用量为原药材量10％～40％(V/W)，优选20％。 表1盐制工艺参数的优选
方差分析结果表明，A因素对药材中马兜铃酸去除率有极其显著影响；C因素对去除率有显著的影响，直观分析中水平2和3的差距很小；B因素对去除率无显著的影响。因此，综合考虑工业生产的要求，实现90％以上的马兜铃酸A的去除工艺优选NaHCO3浓度为0.05N，水用量为6倍量，切片厚度为5～6mm。
为得到马兜铃酸A残留量在10p p m的饮片，我们继续重复上述工艺，结果见表2，在第6天以后，马兜铃酸A(简称AA)的残留量逐步降低，均在10ppm以下。
表2不同炮制时间青木香中马兜铃酸A去除率比较
注：青木香生品中AA含量为1033.89μg·g-1。
(2)醋制药材经盐泡、清水浸泡、淋洗过程，饮片中尚含有痕量的马兜铃酸盐，煎煮时易于被水煎出，考虑采用醋酸(弱酸)将马兜铃酸盐还原为难溶于水的马兜铃酸，同时醋制还能增强药材的止痛作用。
表3醋制工艺参数优选
2、本发明所得饮片中马兜铃酸含量的限量标准
谱条件与系统适应性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-乙酸(68∶32∶1)为流动相；检测波长为390n m。理论塔板数按马兜铃酸A峰计算应不低于2000。
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