摘要：高血压是一种常见的慢性疾病，是心脑血管疾病的危险因素之一。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对于心血管疾病的效果十分显著，在临床具有广泛的应用。本文主要对血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂进行介绍及对其研究的现状进行探讨分析。
关键词：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；心血管；高血压
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）之后又一类作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的重要药物，通过阻断血管紧张素Ⅱ与受体结合，调节血管紧张素Ⅱ的大多数心血管效应。 1. RAAS系统简介
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是人体中重要的体液调节系统，在高血压、心力衰竭等各种心血管疾病的发病机制中扮演重要角[1]。
血管紧张素II所产生的大部分作用都源自于RAS，因此，如果阻断血管紧张素II的合成或者阻断其与受体的结合，即可减弱RAAS的作用，达到降压的效果[2]。
2. AngII简介
血管紧张素II（Angiotension II）是RAAS最重要的八肽类生物活性物质，也是一种前炎症因子。它在提高血压的过程中起到关键性的作用[3]，同时AngⅡ还能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，从而增加水钠潴留、增加钾的排泄［4］。血管紧张素II在体循环和组织中均有产生[5]。
血管紧张素II（体循环和组织水平）通过结合受体亚型来介导生物学反应，目前已知的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体有AT1、AT2、AT3、AT4四种亚型，AT1、AT2两种在血压调节过程中起到关键作用。其中AT1R介导了绝大多数AngⅡ的生理作用，最主要为强烈的血管收缩作用[6]。
3. AT1R和AT2R简介
3.1 AT1R简介
AT1R受体是一种具有七个跨膜域[7]的G蛋白偶联受体。要分布在人体心脏、血管、肾脏、肺、脑及肾上腺皮质，主要生理效应为介导血管和心肌收缩、垂体激素和醛固酮分泌、水钠重吸收及细胞增殖肥大等。AT1R与 AT1受体结合能够产生一些经典的信号通路[8]:
1）能够激活磷酸酯酶A2产生前列腺素E2；
2）能够抑制腺苷酸环化酶，使血管收缩;
3）能够激活磷酸酯酶C，释放钙离子并产生蛋白激酶C。
3.2 AT2R简介
AT2主要分布于人胚胎组织，少量分布于成人的心、脑、肾、肾上腺、生殖器官，生理效应与AT1相反，有调节细胞凋亡、血管扩张、生长抑制作用，在病理状态可能与伤口愈合及组织结构的重塑有关[9]。
目前认为AngⅡ的生理作用均是由AT1R介导的，因为细胞膜表面的AT1结合位点显著多于AT2，约为4∶1。现有的ATⅡ受体拮抗剂均系选择性AT1受体拮抗剂（AT1Ra）[10]。
4. ARBs药理作用
1. 抗高血压作用：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）是一类作用于肾素-血管紧张素系统（RAS）的降压药物，具有长效、平稳等特点[1]。
2. 肾脏保护作用：肾损害是原发性高血压（EH）常见的并发症之一，而蛋白尿是肾脏早期损害的重要指标之一，减少蛋白尿对延缓肾脏病变的发展有益。大量研究证实ARB对于伴不同蛋白尿水平的患者均有效，已被指南推荐作为延缓肾脏疾病进展的一类药[11-13]。
3. 对心血管肥厚的作用：左室肥厚（LVH）为心血管病的独立危险因素。AngⅡ参与LVH形成，而AT1R拮抗剂阻断AngⅡ，可以使LVH逆转[1]。
4. 对心力衰竭的作用： AngⅡ对心脏重塑及心肌基因的改变与AT1表达水平高度相关，阻断AngⅡ的病理生理作用被认为是充血性心力衰竭（CHF）的一项重要突破[14]。
5. 对高血压患者胰岛功能的影响：近年来研究发现，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活导致醛固酮水平升高，进而导致诱导胰岛β细胞功能的障碍与凋亡[15]，ARB改善糖代谢，减少新发糖尿病发生率，改善胰岛功能[16]。
6. 对脑神经血管保护作用：血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗剂除了降低血压，改善胰岛功能等外，还能降低脑卒中的发生率，减少脑缺血损伤，保护认知功能[1]。7. 用于肿瘤： AngⅡ与AT1具有促进肿瘤细胞增殖并抑制肿瘤细胞分化的功能 。 AT1拮抗剂可以通过降低
肿瘤细胞数量和血管化作用，抑制肿瘤细胞的转移，或抑制血管内皮生长因子（VEGF）的生成释放，促进肿瘤细胞的凋亡[1]。
8. 对原发性高血压患者血尿酸水平的影响：原发性高血压患者高尿酸症的发生率约为30%。大规模的循证医学证据证实，高尿酸血症是心血管疾病的独立危险因素。 ARB可降低高血压患者血尿酸水平，其作用机制尚不明确，有研究表明是由于阻断AngⅡ介导的肾小球高压，也有研究指出主要是抑制尿酸在肾脏近曲小管的重吸收[17]。
5. ARBs及ACEI对比
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与ARB同属RAS阻断剂，但二者的作用机制却并非完全相同。ACEI主要作用是抑制RAAS中血管紧张素Ⅱ（AngII）的生成，以及抑制缓激肽的降解，阻断的是RAAS的中间环节；ARB则主要是拮抗AngII的作用，对缓激肽系统并无影响，阻断的是RAAS的终末环节。这些机制上的差异可能导致二者的临床应用、对患者心脑肾终点的影响不同[18]。
现有的临床研究数据表明，ARB和ACEI在缓解充血性心力衰竭症状、预防脑卒中等方面表现
突出且疗效接近，然而，在降压的主要“硬终点”———降低患者心肌梗死及死亡风险方面却存在显著差异。
也有文章认为在冠心病、慢性心力衰竭、高血压、糖尿病、老年等高心血管病风险患者中ACEI能够降低心肌梗死及全因死亡风险，而ARB则不具备上述效应。而且药物经济学的层面上考虑，当前无论是专利药还是仿制药，ＡＲＢ的成本都远远高于ACEI[19]。
6. ARB全球研发现状调研
在cortellis数据库中，输入关键词“Angiotensin II receptor antagonist”，可检索到292款药物，主要涉及领域为心血管疾病，内分泌/代谢疾病等。其中小分子药物284款，生物制药8款。研发该靶点药物最多的国家和地区依次为美国 (121)，韩国(89)，日本(53)，中国(37)。研发该靶点药物最多的公司依此为Merck & Co Inc (32)，Takeda Pharmaceutical Co Ltd (13)，Bristol-Myers Squibb Pharma Co (12)，Boryung Pharm Co Ltd (11)，Novartis AG (10)。
7. ARB中国研发现状
根据cortellis数据库，中国境内ARB共37款，包括已上市和在研项目。其中36款为小分子化合物，1款为抗体片段。研发状态分布为已上市28款，无进展报告7款，临床前研究2款。在中国境内研发该项目最多的公司是诺华公司（4款），武田制药有限公司（4款）。
8总结
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）之后又一类作用于RAS的重要药物，它作用于RAAS的末端受体水平，更充分、更直接、更具选择性地阻断RAS，且不具有干咳、血管神经水肿等不良反应的特点使之大受关注。但是在降低患者心肌梗死及死亡风险方面却与ACEI存在差异，这一点应该注意。目前上市药物较多，但在研产品较少，有相当一部分项目处于停止或者无进展报告阶段。
参考文献:
[1]敬馥宇. 血管紧张素受体拮抗剂在心血管病中应用研究的进展[D]. 2018.
[2]朱伟波. 降压新药血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的研究[D]. 2016.
[3]Carey, Robert M . Update on angiotensin AT2 receptors[J]. Current Opinion in Nephrology & Hypertension, 2017, 26(2):91.
[4]血管紧张素转换酶抑制剂与血管紧张素受体拮抗剂高血压:有无优劣之分? 如何选择?[J]. 中华高血压杂志, 2017(09):20-26.
[5]刘靖. 血管紧张素受体拮抗剂取代血管紧张素转换酶抑制剂高血压及心血管病,改变指南的时刻到来了吗?[J]. 中华高血压杂志, 2018, 26(10):10-13.
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