(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810522671.2
(22)申请日 2018.05.28
(71)申请人 海南赛立克药业有限公司
地址 571124 海南省海口市美兰区顺达路6
号
(72)发明人 符逸彬 朱灵勇 李争光 谢来勇
赵红霞
(74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限
公司 11227
代理人 张柳 赵青朵
(51)Int.Cl.
A61K 9/20(2006.01)
A61K 31/196(2006.01)
A61K 47/38(2006.01)
A61K 47/36(2006.01)
A61P 25/08(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及药物领域，特别涉及药物及其制
丁稳定性的影响，并特别针对加巴喷丁片剂的处
方合理性进行分析，获得合适辅料，提高了溶出
度并减少了有关物质，从而提高了产品质量。本
发明制得的加巴喷丁的主药含量高、脆碎度好、
溶出合理、
稳定。权利要求书2页 说明书11页CN 108524458 A 2018.09.14
C N 108524458
A
1.一种药物，其特征在于，包括加巴喷丁、微晶纤维素和药学上可接受的辅料；所述微晶纤维素的型号为KG802。
2.如权利要求1所述的药物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括崩解剂、填充剂和润滑剂中的一种或两者以上的混合物；
所述填充剂、崩解剂为马铃薯淀粉。
3.如权利要求1或2所述的药物，其特征在于，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种或两者以上的混合物。
4.如权利要求3所述的药物，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：
5.如权利要求3所述的药物，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：
6.如权利要求3所述的药物，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：
7.如权利要求3所述的药物，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：
8.如权利要求3所述的药物，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：
9.如权利要求3所述的药物，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：
10.如权利要求1至9任一项所述药物的制备方法，其特征在于，不包括粉碎加巴喷丁的步骤，称取配方量的原料，粉末直接压片。
药物及其制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及药物领域，特别涉及药物及其制备方法。
背景技术
[0002]加巴喷丁化学名为氨甲基环己基乙酸，结构与γ－氨基丁酸(GABA)类似，由美国Warner-Lambert
公司开发，于1993年首先在英国上市。同年美国FDA批准，1994年在美国上市，此后又在法国、德国等50多个国家上市，国外剂型有胶囊、片剂及溶液剂。我国2003年获准生产，现国内上市产品有胶囊剂和片剂两种。
[0003]作为有效癫痫的新型药物，加巴喷丁在体内不代谢，不与蛋白结合，不诱导肝药酶，与其他药物没有相互作用，并且口服不受食物影响，无须作血药浓度监测。现在它的国内适应症已扩大到疱疹感染后神经痛的。而在英国，加巴喷丁已被批准用于所有神经性疼痛。与目前使用的同类产品相比，该药物具有口服吸收快、耐受性好、毒副作用小、效果好等优点。可以预见，加巴喷丁是一种前景非常良好的药物。
[0004]当设计一种药物剂型时，应发挥其最大的疗效和最小的副作用。如果药物易于降解，并随时间形成有毒副产物，可对病人的健康有害。所以药品质量标准会要求剂型不含这些有毒的降解物，或者如果存在，要在安全允许范围内。
[0005]加巴喷丁质量标准在美国药典、欧洲药典及中国药典(2015年版)中均有收载。其中中国药典(2015年版)中收载了加巴喷丁原料、加巴喷丁片、加巴喷丁胶囊三类，有关物质项下都提出了三个指标：杂质I、其他单杂、其他总杂。
[0006]表1中国药典标准规定
[0007]
[0008]
[0009]在本申请人长期研究中发现有关物质项下的其他单杂、其他总杂会在一定时间内达到一定的量，然后不再增长，趋于平稳。而加巴喷丁在制备和储存期间，易环合转化成3, 3-亚戊基丁内酰胺(加巴喷丁内酰胺)，反应式为： [0010]
[0011]药典中的杂质I即3,3-亚戊基丁内酰胺(加巴喷丁内酰胺)。加巴喷丁内酰胺(以下简称内酰胺)的致死剂量LD50＝300mg/kg，毒性大大高于加巴喷丁的致死剂量LD50>
8000mg/kg。加巴喷丁主要降解产物除了内酰胺，很少检测出其他物质，且加巴喷丁的酸、碱、热、氧化、光的降解实验结果显示内酰胺均为最大降解产物，这类反应在加巴喷丁的制剂中也有发生，因此可以用加巴喷丁内酰胺的生成反应动力学来研究其稳定性。
[0012]有学者认为，加巴喷丁在常温下有较好的热稳定性，在常温30℃下可保存100年，而在较高的温度下则不稳定。这与我们的长期研究结果是相吻合的，我们曾经实验，加巴喷丁在30℃去离子纯水中反应72小时，内酰胺的收率几乎为0；在80℃去离子纯水中反应72小时，内酰胺的收率则接近3％。
[0013]有研究表明，pH值、溶剂种类、溶剂比例对加巴喷丁的稳定性影响较大，而初始浓度、缓冲溶液、离子强度等对加巴喷丁稳定性影响较小。加巴喷丁在纯水中的环合反应是零级反应，而有机溶剂比例的提高会增加内酰胺的生成速率，当体系pH值在6.5—7.0时，毒性杂质生成速率最小，pH值的升高或降低均会提高加巴喷丁的反应速率。所以，在原料药生产、干燥，制剂生产过程中要尽量降低反应温度，避免有机溶剂的引入、降低有机溶剂的比例以及保持体系pH值在中性附近，从而提高加巴喷丁药物的稳定性，减少毒性杂质的生成，以保证药品质量。
[0014]表2实验数据(40℃，75％条件加速60天)
[0015]
名称杂质I其他单杂其他总杂
加巴喷丁干品0％0.02％0.03％
加巴喷丁湿品0.04％0.06％0.1％
[0016]由表2实验数据可见，在有水存在的条件下，加巴喷丁的降解程度要大得多。在加巴喷丁的制剂过程中，若采用湿法制粒，不仅会引入水分，后段的干燥加热，温度的提升也共同加速了内酰胺的生成。
[0017]加巴喷丁原料以结晶形式存在，其可压缩性和成型性很差，做成高含量片剂的难度极大。一般采用加入赋形剂来解决。但是在制剂过程中使用的赋形剂越多，成本越高，而且增加赋形剂的量将增加片的大小，这对于儿科和难以吞咽患者不利。
[0018]加巴喷丁药物使用剂量大(最大日用量可达2.4g)，如产品中辅料太多，也会造成患者耐受性变差。而且，大量研究资料表明，加巴喷丁制剂中包含大量和/或多种不合适的赋形剂将导致稳定性下降，加速降解。故提供一种含量高、脆碎度好、溶出合理，采用非湿法制粒方式的加巴喷丁片制备方法是很有必要的。
[0019]国内外有不少专利提供了制备加巴喷丁剂型的方法，然而普遍有着含量不高的特点，甚至有些专利之间互相存在矛盾之处，有些专利的重现未能达到所宣称的效果，并且从技术细节上看工艺复杂，不利于工业生产。
[0020]有研究者提供了一种采用聚维酮K30和聚丙烯酸酯给加巴喷丁喷雾包衣再和其他辅料混合压片的方法，该方法虽然缓解了主药向内酰胺转化的问题，而且体外溶出度非常好，但辅料太多，主药成分只占片剂重量的40％以下。
[0021]另一位研究者采用了带无机酸阴离子、严控pH值且较纯的加巴喷丁原料，使用了湿法制粒的方法并压制成片。首先，该方法只能制备33％左右的低含量片剂。其次，经多次重复实验，该方法的稳定性不佳，同等储存条件储存时间，内酰胺的含量远远超过其所声称的不大于0.2％。
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