一种卢立康唑Z构型转化为E构型制备卢立康唑新方法与流程

一种卢立康唑z构型转化为e构型制备卢立康唑新方法
技术领域
1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种卢立康唑z构型转化为e构型制备卢立康唑新方法。

背景技术：

2.卢立康唑(luliconazole，1)是日本农药株式会社开发的咪唑类抗真菌药物，2005年首次在日本上市，主要用于足癣、股癣、体癣和甲癣(灰指甲)。与其它抗真菌药相比，本品皮肤贮留率高，用药周期短，疗效好且不易复发，具有较强的市场竞争力。卢立康唑结构式如下：
[0003][0004]
卢立康唑合成路线文献报道主要有以下两条合成路线。
[0005]
世界专利【wo2017108972】报道了，以咪唑-1-乙腈(2)为原料，与二硫化碳和氢氧化钠反应制备化合物3，然后与(s)-2-溴-1-(2,4-二氯苯基)甲磺酸乙酯(4)发生缩合反应得到卢立康唑(e型，1)和z型(5)的混合物，再用氯化氢醋酸乙酯溶液成盐得到卢立康唑盐酸盐(6)，最后用碳酸氢钠水溶液中和，纯化得到产品卢立康唑(1)。合成路线如下(路线一)：
[0006][0007]
该合成路线的收率为30％，收率较低，原料(s)-2-溴-1-(2,4-二氯苯基)甲磺酸乙酯(4)价格较高，因此该合成路线无成本优势，不具有工业化价值。
[0008]
中国专利【cn105566309】报道了以(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)甲磺酸乙酯(7)为原料，与化合物3反应，得到卢立康唑(e型，1)和z型(5)的混合物，通过石油醚重结晶，得到
卢立康唑(1)。合成路线如下(路线二)：
[0009][0010]
该合成路线的收率为40％，收率较低，因此该合成路线无成本优势。
[0011]
目前卢立康唑合成的报道主要是以上两条路线，目前存在的问题是，在z型卢立康唑异构体转化为e型即卢立康唑的转构过程中，会产生s-e构型的手性异构体杂质，该杂质难以去除，其次是转构需要用到有机溶剂，无成本优势。
[0012]
中国专利【cn104151305】报道了z构型卢立康唑溶于醋酸乙酯中，氢溴酸存在下80℃反应1h，后处理得到卢立康唑，构型转化收率约为35.13％。中国专利【cn105541813】报道了在醋酸乙酯溶剂中，e型和z型卢立康唑混合物与氢溴酸反应生成e型卢立康唑氢溴酸盐，然后60℃进行构型转化，反应后得到的e型卢立康唑氢溴酸盐收率为90％。本发明人在对该合成路线的实际应用中，发现温度高容易导致卢立康唑发生消旋反应，产生s-e构型杂质产生，s-e构型杂质约占3-5％比例，难以去除，影响产品收率。因此，本发明人通过优化，开发出适合工业化的卢立康唑构型转化方法。

技术实现要素：

[0013]
本发明提供一种卢立康唑z构型转化为e构型制备卢立康唑的新方法，本发明所用原材料廉价易得，通过构型转化提高反应收率和产品质量，操作简单，适合于工业化生产。
[0014]
本发明的卢立康唑z构型转化为e构型制备卢立康唑合成路线如下(路线三)：
[0015][0016]
为实现本发明的目的，采取下述技术方案：一种卢立康唑z构型转化为e构型制备卢立康唑的新方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
[0017]
步骤1：以咪唑-1-乙腈(2)为原料，与二硫化碳在液碱作用下发生反应，得到中间体(3)；
[0018][0019]
步骤2：中间体(3)与原料(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)甲磺酸乙酯(7)发生环合反应，得到卢立康唑e构型和z构型混合物(1，5)；
[0020][0021][0022]
步骤3：卢立康唑e构型和z构型混合物(1，5)在质子酸的水溶液中，在助催化剂存在下发生转构反应，得到卢立康唑质子酸盐(8)，所述质子酸为hx，且所述x为卤素，所述助催化剂为碱金属的卤化物；
[0023][0024]
步骤4：卢立康唑质子酸盐(8)用碱水溶液中和，然后采用萃取溶剂进行萃取，浓缩，得产品卢立康唑(1)
[0025][0026]
所述的步骤1中所使用的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾等，优选价格便宜的氢氧化钠。
[0027]
所述的步骤1中所使用的溶剂可以是dmso、二氧六环、nmp等，优选dmso。
[0028]
所述的步骤1中咪唑-1-乙腈(2)与二硫化碳的摩尔比为1:1.1-1.5，优选1:1.2。
[0029]
所述的步骤1中咪唑-1-乙腈(2)与30％氢氧化钠的摩尔比为1:2.5-3.0，优选1:2.5。
[0030]
所述的步骤1的具体操作方法为：将咪唑-1-乙腈(2)、二硫化碳、dmso置于反应瓶中，控制体系温度10-20℃，缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液，加毕后保温反应4h，取样中控，反应完全，中间体3不经分离，直接用于下一步。
[0031]
所述的步骤2中中间体3与原料(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)甲磺酸乙酯(7)的摩尔比为1:0.7-1.0，优选1:0.8，其中中间体3的摩尔数以步骤1原料咪唑-1-乙腈(2)的摩尔数计量。
[0032]
所述的步骤2的具体操作方法为：向中间体3反应液中缓慢滴加(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)甲磺酸乙酯(7)dmso溶液，其中化合物7与dmso的重量比为1:2，控制温度为10-20℃，滴加完毕，保温2h，中控合格后，滴加饮用水，然后用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机层，减压蒸馏，得卢立康唑e构型和z构型混合物(1，5)，为橙黄粘稠物。
[0033]
所述的步骤3中所使用的质子酸为hx质子酸，如盐酸、氢溴酸等的水溶液，优选采用氢溴酸，浓度高有利于反应，优选采用40％-48％的氢溴酸水溶液，盐酸可采用浓盐酸。质子酸的水溶液即作为催化剂，又作为反应溶液，避免了采用有机溶剂，且也有利于后续处理。
[0034]
所述的步骤3中采用过量催化剂盐酸和氢溴酸作为溶剂。
[0035]
所述的步骤3中的助催化剂为碱金属的卤化物，优选选自氯化钠、溴化钠、氯化钾、溴化钾等，优选溴化钾。最好使所述的碱金属的卤化物与采用的质子酸中的卤素相对应，如质子酸采用氢溴酸时，助催化剂采用碱金属的溴化物如溴化钾。
[0036]
所述的步骤3中卢立康唑e构型和z构型混合物(1，5)与质子酸的摩尔比为1:7-10，优选1:8，其中过量的氢溴酸作为溶剂，优选采用48％的氢溴酸水溶液。
[0037]
所述的步骤3中卢立康唑e构型和z构型混合物(1，5)与助催化剂的摩尔比为1:1.2-1.5，优选1:1.3。
[0038]
所述的步骤3中卢立康唑e构型和z构型混合物(1，5)的摩尔数以步骤1原料咪唑-1-乙腈(2)的摩尔数计量。
[0039]
所述的步骤3的具体操作方法为：向卢立康唑e构型和z构型混合物(1，5)加入48％氢溴酸和溴化钾，控制温度20-30℃，保温反应5h，中控合格后，过滤，饮用水淋洗，得卢立康唑氢溴酸盐(8)，为浅黄至类白固体粉末。
[0040]
所述的步骤4中所使用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾等，优选碳酸钠。
[0041]
所述的步骤4中所使用的萃取溶剂为醋酸乙酯、醋酸异丙脂、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯苯等，优选醋酸乙酯。
[0042]
所述的步骤4中浓缩后优选采用正庚烷/醋酸乙酯进行重结晶处理。
[0043]
所述的步骤4的具体操作方法为：卢立康唑氢溴酸盐(8)和饮用水加入反应瓶中，加入醋酸乙酯，缓慢滴加20％碳酸钠水溶液，控制滴加温度10-15℃，调ph9.0-10.0，分层，饮用水洗涤到ph中性，减压浓缩，浓缩到一定量后，加入正庚烷，升温至溶解，活性炭，趁热过滤，降温析晶，0-5℃保温2h，过滤，烘干得产品卢立康唑，为浅黄至类白固体粉末。
[0044]
本发明的卢立康唑z构型转化为e构型制备卢立康唑的新方法中，其中步骤3中的转构反应的原理如下：
[0045][0046]
本发明提供卢立康唑z构型转化为e构型制备卢立康唑的新方法，主要是增加了卢立康唑z构型转构为e构型的操作步骤，其优势在于：
[0047]
1、本发明中，步骤2反应得到的卢立康唑e型和z型混合物与氢溴酸生成卢立康唑(e型)质子酸盐如e型氢溴酸盐，该质子酸盐如氢溴酸盐不溶于氢溴酸水溶液中，而z型质子酸盐如z型氢溴酸盐易溶于质子酸如氢溴酸水溶液，反应完毕，只需要通过过滤就能得到纯度较高(95％以上)的卢立康唑(e型)的质子酸盐如e型氢溴酸盐，转构反应在质子酸如氢溴酸水溶液中进行，避免了有机溶剂的使用。
[0048]
2、本发明转构步骤中(步骤三)，采用氢溴酸作为转构催化剂，能够将卢立康唑e型和z型混合物中30％卢立康唑z型异构体大部分转化为e型，由于卢立康唑(e型)氢溴酸盐不溶于氢溴酸溶液，随着卢立康唑(e型)氢溴酸盐的不断析出，e型和z型的平衡不断被打破，
直到大部分z型转化为e型。
[0049]
3、本发明转构步骤中(步骤三)，采用溴化钾作为助催化剂，对转构具有明显的助催化作用，能够缩短反应时间，减少杂质生成。可能的转构反应机理是，卢立康唑z型异构体分子中有丙烯腈结构，能够与负离子亲核试剂发生共轭加成反应，c-c双键加成后变为单键，单键上的基团可以自由旋转，由于氰基和咪唑基的强吸电子作用，分子中加成的hbr易脱去，在脱去过程中易生成稳定结构的卢立康唑(e型异构体)，卢立康唑(e型异构体)与氢溴酸成盐后不溶于氢溴酸溶液中，使得平衡不断被打破，最终使得z型异构体大部分转化为e型异构体的氢溴酸盐。溴化钾在氢溴酸水溶液中，解离出的溴负离子提高了反应体系中溴负离子的浓度，从而加快反应速度，减少了反应时间。
[0050]
4、本发明转构步骤中(步骤三)，降低转构反应温度，延长反应时间，从而降低了s-e异构体杂质产生比例降低到1％以下，便于纯化。
具体实施方式
[0051]
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
[0052]
实施例1
[0053]
制备卢立康唑e型和z型混合物
[0054][0055]
将咪唑-1-乙腈(2)(53.6g，0.5mol)、二硫化碳(45.7g，0.60mol)、dmso(600.0g)置于反应瓶中，控制体系温度10-20℃，缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液(166.8g)，滴加完毕保温反应4h，取样中控，中控合格，缓慢滴加(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)甲磺酸乙酯(7)(121.5g，0.4mol)与dmso(243.1g)配成的溶液，控制温度为10-20℃，滴加完毕，保温2h，中控合格后，滴加饮用水(1000g)，然后用乙酸乙酯(500g/次)萃取3次，饱和食盐水洗涤有机层，减压蒸馏，得卢立康唑e构型和z构型化混合物约135.5g(e构型和z构型化混合物质量含量约94％)，收率90.1％.，产品为橙黄粘稠物，其中z型异构体：28.5％，e型异构体：65.8％。
[0056]
实施例2
[0057]
制备卢立康唑氢溴酸盐(构型转化)
[0058][0059]
向上一步制得的卢立康唑e构型和z构型混合物(135.5g)中加入48％氢溴酸
(675g，4mol)和溴化钾(77.4g，0.65mol)，控制温度20-30℃，保温反应5h，中控合格后，过滤，饮用水(500g)淋洗，烘干得卢立康唑氢溴酸盐(8)(144.2g)，收率92％，为浅黄至类白固体粉末，z型异构体：2.2％，e型异构体：96.5％，s-e异构体：0.8％。
[0060]
实施例3
[0061]
制备卢立康唑
[0062][0063]
依次将卢立康唑氢溴酸盐(8)(144.2g)、饮用水(200g)和醋酸乙酯(500g)加入反应瓶中，缓慢滴加20％碳酸钠水溶液，控制滴加温度10-15℃，调ph9.0-10.0，分层，饮用水洗涤到ph中性，减压浓缩，浓缩到一定量后，加入正庚烷，升温至溶解，活性炭，趁热过滤，降温析晶，0-5℃保温2h，过滤，烘干得产品卢立康唑(102g，收率87％)，总收率72％(以(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)甲磺酸乙酯(7)为基准计算)，为浅黄至类白固体粉末，z型异构体：0.25％，e型异构体：99.4％，s-e异构体：0.1％。
[0064]
实施例4
[0065]
制备卢立康唑氢溴酸盐(溴化钠作助催化剂)
[0066]
参照实施例2，卢立康唑e构型和z构型混合物(13.6g，e构型和z构型化混合物质量含量约94％)中加入48％氢溴酸(67.5g，0.4mol)和溴化钠(6.9g，0.07mol)，控制温度20-30℃，保温反应5h，中控合格后，过滤，饮用水(50g)淋洗，烘干得卢立康唑氢溴酸盐(8)14.1g，转构收率为89.8％，产品为浅黄至类白固体粉末，z型异构体：3.5％，e型异构体：95.5％，s-e异构体：0.7％。
[0067]
实施例5
[0068]
制备卢立康唑氢溴酸盐(40％氢溴酸作催化剂)
[0069]
参照实施例2，卢立康唑e构型和z构型混合物(13.6g，e构型和z构型化混合物质量含量约94％)中加入40％氢溴酸(80.9g，0.4mol)和溴化钾(7.7g，0.07mol)，控制温度20-30℃，保温反应5h，中控合格后，过滤，饮用水(50g)淋洗，烘干得卢立康唑氢溴酸盐(8)13.1g，转构收率为83.4％，产品为浅黄至类白固体粉末，z型异构体：4.2％，e型异构体：94.2％，s-e异构体：0.8％。
[0070]
实施例6
[0071]
制备卢立康唑盐酸盐(36％盐酸和氯化钠作催化剂)
[0072]
参照实施例2，卢立康唑e构型和z构型混合物(13.6g，e构型和z构型化混合物质量含量约94％)中加入36％盐酸(40.6g，0.4mol)和氯化钠(4.1g，0.07mol)，控制温度20-30℃，保温反应5h，中控合格后，过滤，饮用水(50g)淋洗，烘干得卢立康唑氢溴酸盐(8)11.0g，转构收率为70.0％，产品为浅黄至类白固体粉末，z型异构体：6.2％，e型异构体：93.2％，s-e异构体：0.8％。
[0073]
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领
域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
[0074]
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

技术特征：

1.一种卢立康唑z构型转化为e构型制备卢立康唑新方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：步骤1：以咪唑-1-乙腈(2)为原料，与二硫化碳在液碱作用下发生反应，得到中间体(3)；步骤2：中间体(3)与原料(s)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)甲磺酸乙酯(7)发生环合反应，得到卢立康唑e构型和z构型混合物(1，5)；步骤3：卢立康唑e构型和z构型混合物(1，5)在质子酸的水溶液中，在助催化剂存在下发生转构反应，得到卢立康唑质子酸盐(8)，所述质子酸为hx，且所述x为卤素，所述助催化剂为碱金属的卤化物；步骤4：卢立康唑质子酸盐(8)用碱水溶液中和，然后采用萃取溶剂进行萃取，浓缩，得产品卢立康唑(1)
2.根据权利要求1所述卢立康唑z构型转化为e构型制备卢立康唑新方法，其特征在于，步骤3中所述质子酸选自盐酸或氢溴酸。3.根据权利要求1所述卢立康唑z构型转化为e构型制备卢立康唑新方法，其特征在于，步骤3中所述碱金属的卤化物选自氯化钠、溴化钠、氯化钾、溴化钾中的一种或几种。4.根据权利要求2所述卢立康唑z构型转化为e构型制备卢立康唑新方法，其特征在于，所述质子酸的水溶液为质量百分数为40％-48％的氢溴酸水溶液。5.根据权利要求1所述卢立康唑z构型转化为e构型制备卢立康唑新方法，其特征在于，步骤3中所述转构反应的温度为20-30℃。6.根据权利要求1-5任意一项所述卢立康唑z构型转化为e构型制备卢立康唑新方法，其特征在于，步骤3中所述卢立康唑e构型和z构型混合物(1，5)与质子酸的摩尔比为1:7-10。7.根据权利要求1-5任意一项所述卢立康唑z构型转化为e构型制备卢立康唑新方法，其特征在于，步骤3中所述卢立康唑e构型和z构型混合物(1，5)与助催化剂的摩尔比为1:1.2-1.5。8.根据权利要求1-5任意一项所述卢立康唑z构型转化为e构型制备卢立康唑新方法，其特征在于，步骤4中所使用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种。9.根据权利要求1-5任意一项所述卢立康唑z构型转化为e构型制备卢立康唑新方法，其特征在于，步骤4中所述萃取溶剂选自醋酸乙酯、醋酸异丙脂、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和氯苯中的一种或几种。

技术总结

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种卢立康唑Z构型转化为E构型制备卢立康唑新方法。为了解决现有所存在的S-E杂质和难分离的问题，提供一种卢立康唑Z构型转化为E构型制备卢立康唑新方法，包括以咪唑-1-乙腈为原料与二硫化碳在液碱作用下发生反应，得到中间体；与原料(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)甲磺酸乙酯发生反应，得到卢立康唑E构型和Z构型混合物；混合物在质子酸的水溶液中，在助催化剂存在下发生转构反应，得卢立康唑质子酸盐，卢立康唑质子酸盐用碱水溶液中和，萃取，浓缩，得产品卢立康唑。本发明能够降低转构反应温度，延长反应时间，从而降低了S-E异构体杂质产生比例降低到1％以下，便于纯化。便于纯化。