一种3-羟基四氢吡咯类化合物的合成方法与流程

1.本发明涉及化工领域，具体涉及一种3-羟基四氢吡咯类化合物的合成方法。

背景技术：

2.1-n-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷是一种十分重要的医药中间体，可用于合成钙拮抗剂(巴尼地平)、肠易激综合征药剂(达非那新)和抗凝血剂(dx-9065a)等药物，应用十分广泛。其分为(r)-1-n-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷和(s)-1-n-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷两种构型。
[0003][0004]
目前合成1-n-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷的方法主要有：
[0005]
路线1：以d-苹果酸为原料，经苄胺直接环合、还原等反应制备出3-羟基吡咯，再与二碳酸二叔丁酯反应。但d-苹果酸价格昂贵，生产成本太高。
[0006][0007]
路线2：以4-氨基-2-为原料，经过硅烷化、环合，得到3-三甲基硅氧基-2-吡咯烷酮，然后用lialh4在四氢呋喃中还原制备出3-羟基吡咯，再与二碳酸二叔丁酯反应。但由于lialh4价格昂贵，所用溶剂必须彻底干燥，而且后处理繁琐，总收率只有50％以下，不适合大规模工业生产。
[0008][0009]
路线3：专利cn102249971a公开了一种1-n-boc-3-羟基吡咯烷的合成工艺方法。该方法以环氧氯丙烷为原料，经四步法制得1-n-boc-3-羟基吡咯烷。但是该方法采用剧毒化学品nacn做起始原料，且即使采用手性的环氧氯丙烷为起始原料，在反应过程中也会部分消旋，还需经过拆分纯化，才能构建对应手性终产物。
[0010][0011]
路线4：专利cn105153133a公开了一种高温脱羧的反应方法，该方法采用未保护的
羟基脯氨酸为起始原料，经两步获得(3r)-羟基吡咯烷。但该反应关键步骤需要在甲基异丙基酮和聚乙二醇体系中经过150℃高温裂解获取3-羟基吡咯烷，反应温度高，且后处理必须要精馏才能实现纯化，工艺较为复杂。
[0012][0013]
目前，提供一种原料便宜、成本低、绿环保、反应简便温和、产物收率和纯度高的制备1-n-boc-3-羟基吡咯烷的方法具有重要意义。

技术实现要素：

[0014]
本发明的目的是提供一种3-羟基四氢吡咯类化合物的合成方法。
[0015]
本发明提供了磷酸二氢钾作为供氢试剂的用途。
[0016]
进一步地，磷酸二氢钾作为供氢试剂合成3-羟基四氢吡咯类化合物的用途。
[0017]
进一步地，所述合成3-羟基四氢吡咯类化合物时以式i所示化合物或其立体异构体为底物，合成3-羟基四氢吡咯类化合物时还包括碱；所述3-羟基四氢吡咯类化合物为式ii所示化合物或其立体异构体：
[0018][0019]
其中，r1选自氢、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、叔丁氧羰基；
[0020]
优选地，r1选自叔丁氧羰基；
[0021]
和/或，所述碱为无机碱；
[0022]
更优选地，所述无机碱为k2co3、na2co3或cs2co3。
[0023]
本发明还提供了一种3-羟基四氢吡咯类化合物的合成方法，它包括如下步骤：
[0024][0025]
其中，r1选自氢、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、叔丁氧羰基；
[0026]
催化剂作用下，底物式i所示化合物或其立体异构体和磷酸钾在溶剂中经光照反应，即得式ii所示化合物或其立体异构体；
[0027]
或者，催化剂作用下，底物式i所示化合物或其立体异构体、磷酸二氢钾和碱在溶剂中经光照反应，即得式ii所示化合物或其立体异构体。
[0028]
进一步地，前述的合成方法包括如下步骤：
[0029][0030]
催化剂作用下，底物式ia所示化合物或其立体异构体和磷酸钾在溶剂中经光照反应，即得式iia所示化合物或其立体异构体；
[0031]
或者，催化剂作用下，底物式ia所示化合物或其立体异构体、磷酸二氢钾和碱在溶剂中经光照反应，即得式iia所示化合物或其立体异构体；
[0032]
优选地，它包括如下步骤：
[0033][0034]
催化剂作用下，底物式ib所示化合物和磷酸钾在溶剂中经光照反应，即得式iib所示化合物；
[0035]
或者，催化剂作用下，底物式ib所示化合物、磷酸二氢钾和碱在溶剂中经光照反应，即得式iib所示化合物。
[0036]
进一步地，
[0037]
所述催化剂为4czipn或9-均三甲苯基-10-甲基吖啶高氯酸盐；
[0038]
和/或，所述溶剂为乙腈或硝基甲烷；
[0039]
和/或，所述碱为无机碱；
[0040]
优选地，
[0041]
所述催化剂为4czipn；
[0042]
和/或，所述溶剂为乙腈；
[0043]
和/或，所述无机碱为k2co3、na2co3或cs2co3。
[0044]
进一步地，
[0045]
所述底物和磷酸钾的摩尔比为(1～5)：(1～5)；
[0046]
和/或，所述底物和磷酸二氢钾的摩尔比为(1～5)：(0.1～1)；底物和碱的摩尔比为(1～5)：(1～5)；
[0047]
和/或，所述底物和催化剂的当量比为1：(0.1～0.5)；
[0048]
和/或，所述底物和溶剂的质量体积比为(0.01～0.1)g：1ml；
[0049]
优选地，
[0050]
所述底物和磷酸钾的摩尔比为1：1.1；
[0051]
和/或，所述底物和磷酸二氢钾的摩尔比为1：0.1；底物和碱的摩尔比为1：1；
[0052]
和/或，所述底物和催化剂的当量比为1：0.2；
[0053]
和/或，所述底物和溶剂的质量体积比为0.033g：1ml。
[0054]
进一步地，
[0055]
所述光照前将催化剂、底物、磷酸钾和溶剂混合后使用液氮冻实，抽真空，然后回温至室温，上述操作完成后通入氮气保持正压；
[0056]
或者，所述光照前将催化剂、底物、磷酸二氢钾、碱和溶剂混合后使用液氮冻实，抽真空，然后回温至室温，上述操作完成后通入氮气保持正压；
[0057]
优选地，所述上述操作反复进行三次。
[0058]
进一步地，所述光照使用的光波长为400～480nm；和/或，所述反应时间为10～12小时；
[0059]
优选地，所述光照使用的光波长为465nm；和/或，所述反应时间为12小时。
[0060]
进一步地，所述反应后反应液经过过滤浓缩、柱层析纯化；
[0061]
优选地，所述柱层析经体积比5:1的石油醚：乙酸乙酯进行柱层析。
[0062]
本发明中，室温是指25
±
5℃。
[0063]
光催化脱羧是一种常用的脱酸方法，现有光催化脱羧反应中，(phs)2为常用的供氢试剂，该试剂在光照条件下回均裂形成phs自由基而参与到催化循环。但该试剂价格昂贵，且反应后形成的phsh具有恶臭味，对环境不友好；且在反应体系中需加入碱形成羧基负离子后才能被激发态的光催化剂氧化发生脱羧反应，反应过程繁琐。
[0064]
本发明提供了一种3-羟基四氢吡咯类化合物的合成方法，本发明合成方法使用k3po4作为反应原料，进行脱羧反应时使用k3po4发挥双重作用，既作为碱促使反应发生，又可以为后续反应提供所需的供氢试剂kh2po4。本发明首次发现kh2po4可以作为供氢试剂参与光催化脱羧反应。本发明利用k3po4提供kh2po4进行反应的机理如下：
[0065]
含羧基的底物首先在k3po4的条件下形成羧基负离子和供氢试剂[h2po4]-，随后羧基负离子被激发态的光催化剂作用形成羧基自由基，该羧基自由基经离去二氧化碳获得对应的烷基自由基；烷基自由基经由供氢试剂kh2po4作用形成最终产物，同时自身形成[hpo4]自由基负离子，该自由基负离子在还原态的光催化剂还原下变成[hpo4]
2-离子和基态光催化剂，[hpo4]
2-离子最终在水的作用下形成[h2po4]-去参与下一个催化循环。
[0066]
[0067]
本发明合成方法反应条件温和，室温下一锅法合成，操作简单，可以直接获得手性化合物，得到的产物收率和纯度高；并且该方法与脱羧反应中其他常用的供氢试剂相比，更加便宜、成本更低，且制备过程中无味、更加环保，对环境十分友好，具有良好的应用前景。
[0068]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0069]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
[0070]
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
[0071]
催化剂4czipn的结构为
[0072]
实施例1、(r)-1-n-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷的合成方法
[0073][0074]
将n-boc-顺式-4-羟基-l-脯氨酸(66mg，198.92μmol，1eq)，催化剂4czipn(31.39mg，2％mmol，0.2eq)，磷酸钾(46.4mg，218.81μmol，1.1eq)和乙腈(2ml)依次加入10ml封管中。然后将封管置于液氮冻实后，打开封管口用真空抽取其中的空气5min，然后关闭封管口，放到室温水浴中让其回温至室温；共进行冻抽操作三次，最后通氮气保持正压，在465nm蓝光照下反应12小时。反应完后过滤浓缩，经石油醚：乙酸乙酯＝5：1(v：v)柱层析，获得目标产物36.9mg，收率为99％，纯度99％。1h nmr(cdcl3)＝4.42(br,1h),3.46
–
3.26(m,4h),2.52
–
2.25(m,1h),2.02
–
1.68(m,2h),1.44(s,9h).[α](c＝1,meoh)＝-55.0
°
。
[0075]
实施例2、(r)-1-n-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷的合成方法
[0076][0077]
将boc-l-羟脯氨酸(66mg，198.92μmol，1eq)，催化剂4czipn(31.39mg，2％mmol，0.2eq)，磷酸钾(46.4mg，218.81μmol，1.1eq)和乙腈(2ml)依次加入10ml封管中。然后将封管置于液氮冻实后，打开封管口用真空抽取其中的空气5min，然后关闭封管口，放到室温水
浴中让其回温至室温；共进行冻抽操作三次，最后通氮气保持正压，在465nm蓝光照下反应12小时。反应完后过滤浓缩、经石油醚：乙酸乙酯＝5：1(v：v)柱层析，获得目标产物35.9mg，收率为97％，纯度99％。[α](c＝1,meoh)＝-55.0
°
。
[0078]
实施例3、(s)-1-n-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷的合成方法
[0079][0080]
将n-boc-反式-4-羟基-d-脯氨酸(66mg，198.92μmol，1eq)，催化剂4czipn(31.39mg，2％mmol，0.2eq)，磷酸钾(46.4mg，218.81μmol，1.1eq)和乙腈(2ml)依次加入10ml封管中。然后将封管置于液氮冻实后，打开封管口用真空抽取其中的空气5min，然后关闭封管口，放到室温水浴中让其回温至室温；共进行冻抽操作三次，最后通氮气保持正压，在465nm蓝光照下反应12小时。反应完后过滤浓缩、经石油醚：乙酸乙酯＝5：1(v：v)柱层析，获得目标产物35.1mg，收率为95％，纯度99％。[α](c＝1,meoh)＝+57.8
°
。
[0081]
实施例4、1-n-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷的合成方法
[0082][0083]
将n-boc-羟基脯氨酸(66mg，198.92μmol，1eq)，催化剂4czipn(31.39mg，2％mmol，0.2eq)，磷酸钾(46.4mg，218.81μmol，1.1eq)和乙腈(2ml)依次加入10ml封管中。然后将封管置于液氮冻实后，打开封管口用真空抽取其中的空气5min，然后关闭封管口，放到室温水浴中让其回温至室温；共进行冻抽操作三次，最后通氮气保持正压，在465nm蓝光照下反应12小时。反应完后过滤浓缩、经石油醚：乙酸乙酯＝5：1(v：v)柱层析，获得目标产物34.7mg，收率为94％，纯度99％。1h nmr(cdcl3)＝4.42(br,1h),3.46
–
3.26(m,4h),2.52
–
2.25(m,1h),2.02
–
1.68(m,2h),1.44(s,9h).
[0084]
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
[0085]
试验例1、供氢试剂的筛选
[0086]
按照实施例1所述方法制备(r)-1-n-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷，仅仅将磷酸钾替换为：(1)k2co3(1.0eq)；(2)k2co3(1.0eq)，(phs)2(10mmol％)；(3)(phs)2(10mmol％)。结果如表1所示。
[0087]
表1.不同供氢试剂制备(r)-1-n-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷的结果
[0088]
[0089][0090]
表1的结果说明：k2co3不能作为供氢试剂，单独加入k2co3时反应无法进行；只有供氢试剂(phs)2，没有碱的存在时，产物收率很低，纯度也低；只有同时加入碱(k2co3)和供氢试剂(phs)2后反应才能顺利进行，但纯度仅能达到98％。而本发明合成方法在反应中只加入k3po4，就能够使反应能够顺利进行，生成目标产物；其中k3po4既可以作为碱促进反应发生，又可以在反应过程中产生磷酸二氢钾(kh2po4)，作为供氢试剂，使反应顺利进行。本发明合成方法制备得到的产物收率高、纯度高，并且反应过程中不会消旋，能够直接得到手性化合物。本发明合成方法成本低、操作简便、反应条件温和、绿环保，十分优异。
[0091]
综上，本发明提供了一种3-羟基四氢吡咯类化合物的合成方法，本发明合成方法使用k3po4作为反应原料，进行脱羧反应时使用k3po4发挥双重作用，既作为碱促使反应发生，又可以为后续反应提供供氢试剂kh2po4。本发明合成方法反应条件温和，室温下一锅法合成，操作简单，可以直接获得手性化合物，得到的产物收率和纯度高；并且该方法与脱羧反应中其他常用的供氢试剂相比，更加便宜、成本更低，且制备过程中无味、更加环保，对环境十分友好，具有良好的应用前景。

技术特征：

1.磷酸二氢钾作为供氢试剂的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：磷酸二氢钾作为供氢试剂合成3-羟基四氢吡咯类化合物的用途。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述合成3-羟基四氢吡咯类化合物时以式i所示化合物或其立体异构体为底物，合成3-羟基四氢吡咯类化合物时还包括碱；所述3-羟基四氢吡咯类化合物为式ii所示化合物或其立体异构体：其中，r1选自氢、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、叔丁氧羰基；优选地，r1选自叔丁氧羰基；和/或，所述碱为无机碱；更优选地，所述无机碱为k2co3、na2co3或cs2co3。4.一种3-羟基四氢吡咯类化合物的合成方法，其特征在于：它包括如下步骤：其中，r1选自氢、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、叔丁氧羰基；催化剂作用下，底物式i所示化合物或其立体异构体和磷酸钾在溶剂中经光照反应，即得式ii所示化合物或其立体异构体；或者，催化剂作用下，底物式i所示化合物或其立体异构体、磷酸二氢钾和碱在溶剂中经光照反应，即得式ii所示化合物或其立体异构体。5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：它包括如下步骤：催化剂作用下，底物式ia所示化合物或其立体异构体和磷酸钾在溶剂中经光照反应，即得式iia所示化合物或其立体异构体；或者，催化剂作用下，底物式ia所示化合物或其立体异构体、磷酸二氢钾和碱在溶剂中经光照反应，即得式iia所示化合物或其立体异构体；优选地，它包括如下步骤：
催化剂作用下，底物式ib所示化合物和磷酸钾在溶剂中经光照反应，即得式iib所示化合物；或者，催化剂作用下，底物式ib所示化合物、磷酸二氢钾和碱在溶剂中经光照反应，即得式iib所示化合物。6.根据权利要求4或5所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为4czipn或9-均三甲苯基-10-甲基吖啶高氯酸盐；和/或，所述溶剂为乙腈或硝基甲烷；和/或，所述碱为无机碱；优选地，所述催化剂为4czipn；和/或，所述溶剂为乙腈；和/或，所述无机碱为k2co3、na2co3或cs2co3。7.根据权利要求4或5所述的合成方法，其特征在于：所述底物和磷酸钾的摩尔比为(1～5)：(1～5)；和/或，所述底物和磷酸二氢钾的摩尔比为(1～5)：(0.1～1)；底物和碱的摩尔比为(1～5)：(1～5)；和/或，所述底物和催化剂的当量比为1：(0.1～0.5)；和/或，所述底物和溶剂的质量体积比为(0.01～0.1)g：1ml；优选地，所述底物和磷酸钾的摩尔比为1：1.1；和/或，所述底物和磷酸二氢钾的摩尔比为1：0.1；底物和碱的摩尔比为1：1；和/或，所述底物和催化剂的当量比为1：0.2；和/或，所述底物和溶剂的质量体积比为0.033g：1ml。8.根据权利要求4或5所述的合成方法，其特征在于：所述光照前将催化剂、底物、磷酸钾和溶剂混合后使用液氮冻实，抽真空，然后回温至室温，上述操作完成后通入氮气保持正压；或者，所述光照前将催化剂、底物、磷酸二氢钾、碱和溶剂混合后使用液氮冻实，抽真空，然后回温至室温，上述操作完成后通入氮气保持正压；优选地，所述上述操作反复进行三次。9.根据权利要求4或5所述的合成方法，其特征在于：所述光照使用的光波长为400～480nm；和/或，所述反应时间为10～12小时；优选地，所述光照使用的光波长为465nm；和/或，所述反应时间为12小时。10.根据权利要求4或5所述的合成方法，其特征在于：所述反应后反应液经过过滤浓缩、柱层析纯化；
优选地，所述柱层析经体积比5:1的石油醚：乙酸乙酯进行柱层析。

技术总结

本发明提供了一种3-羟基四氢吡咯类化合物的合成方法，涉及化工领域。本发明合成方法包括如下步骤：催化剂作用下，底物式I所示化合物或其立体异构体和磷酸钾在溶剂中经光照反应，即得式II所示化合物或其立体异构体。本发明合成方法使用K3PO4作为反应原料，进行脱羧反应时使用K3PO4发挥双重作用，既作为碱促使反应发生，又可以为后续反应提供供氢试剂KH2PO4。本发明合成方法反应条件温和，室温下一锅法合成，操作简单，可以直接获得手性化合物，得到的产物收率和纯度高；并且该方法与脱羧反应中其他常用的供氢试剂相比，更加便宜、成本更低，且制备过程中无味、更加环保，对环境十分友好，具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。