(10)申请公布号 CN 101897667 A
(43)申请公布日 2010.12.01C N 101897667 A
*CN101897667A*
(21)申请号 200910074450.4
(22)申请日 2009.05.26
A61K 9/10(2006.01)
A61K 9/127(2006.01)
A61K 31/704(2006.01)
A61K 47/34(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(71)申请人石药集团中奇制药技术(石家庄)有
限公司
地址050051 河北省石家庄市中山西路276
号
(72)发明人李春雷 王金戌 张莉 李彦辉
张兰 郭文敏 申东民 王世霞
王彩霞 梁敏
(54)发明名称
艺
(57)摘要
本发明公开了一种盐酸多柔比星脂质体注
射剂及其制备工艺，其中各组分的重量百分含量
为：盐酸多柔比星0.05～0.5％、氢化大豆卵磷脂
0.025～3％、胆固醇0.001～1.5％、聚乙二醇化
脂0.01～1％、有机酸或硫酸铵0.0025～2.5％、
糖2.8～20％、缓冲剂0.1～10％，其余为注射用
水。其制备工艺包括以下步骤：1)脂相冻干；2)脂
相水化；3)脂质体整粒；4)制造磷脂膜内外跨膜
梯度；5)脂质体载药；6)除菌、分装、保存。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 2 页 说明书 9 页
1.一种盐酸多柔比星脂质体注射剂，其特征在于其中各组分的重量百分含量为：
盐酸多柔比星 0.05～0.5％
氢化大豆卵磷脂 0.025～3％
胆固醇 0.001～1.5％
聚乙二醇化脂 0.01～1％
硫酸铵 0.0025～2.5％
糖 2.8～20％
缓冲剂 0.1～10％
其余为注射用水，
同时满足：盐酸多柔比星和氢化大豆卵磷脂的重量比为0.1～2∶1，胆固醇和氢化大豆卵磷脂的重量比为0.1～1∶2，聚乙二醇化脂和氢化大豆卵磷脂的重量比为0.07～7∶2。
2.根据权利要求1所述的盐酸多柔比星脂质体注射剂，其特征在于其中各组分的重量百分含量为：
盐酸多柔比星 0.1～0.3％
氢化大豆卵磷脂 0.5～1.5％
胆固醇 0.2～0.5％
聚乙二醇化脂 0.2～0.5％
硫酸铵 0.005～2％
糖 2.8～15％
缓冲剂 0.1～10％
其余为注射用水。
3.根据权利要求1所述的盐酸多柔比星脂质体注射剂，其特征在于聚乙二醇化脂选自甲氧基PEG2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇铵、胆固醇-PEG、甘油二酯-PEG、DSPE多臂PEG或DSPE树状PEG。
4.根据权利要求1所述的盐酸多柔比星脂质体注射剂，其特征在于糖选自乳糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或海藻糖。
5.根据权利要求1所述的盐酸多柔比星脂质体注射剂，其特征在于缓冲剂选自组氨酸或甘氨酸。
6.根据权利要求1所述的盐酸多柔比星脂质体注射剂的制备工艺，其特征在于包含以下步骤：
1)脂相冻干：将氢化大豆卵磷脂/胆固醇/聚乙二醇化脂溶于乙醇/叔丁醇混合溶剂中，冻干，除去有机溶剂，得到疏松的脂相混合物a；
2)脂相水化：配制0.01～1M的硫酸铵水溶液，加到冻干后的脂相混合物a中，在40～70℃的水浴中保温振荡进行水化，得到粒度不均匀的脂质体b； 3)脂质体整粒：将b用微射流整粒，控制整粒遍数和操作压力在7000～20000psi，得到平均粒度为80～150nm的脂质体c；
4)制造脂质体内外跨膜梯度：以柱层析方法，用250～300mM的糖溶液，加入缓冲剂调节pH为5～8，作为外相溶液，置换原脂质体外相的硫酸铵溶液，得到空白脂质体d；
5)脂质体载药：将盐酸多柔比星溶于注射水或脂质体外相溶液中，配制浓度为5～20％的溶液，将该溶液和空白脂质体d混合，在40～70℃保温一定时间，得盐酸多柔比星脂质体混悬液e；
6)除菌、分装、保存：将e于室温下采用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，即可得到盐酸多柔比星脂质体注射剂。
7.根据权利要求6所述盐酸多柔比星脂质体注射剂制备工艺，其特征在于步骤1)中乙醇与叔丁醇的体积比大于0，小于等于1∶9。
一种盐酸多柔比星脂质体注射剂及其制备工艺
技术领域
[0001] 本发明涉及一种盐酸多柔比星脂质体注射剂及其制备工艺。
背景技术
[0002] 多柔比星(doxorubicin，adriamycin，又称阿霉素)为蒽环类抗生素，结构类似柔红霉素，属广谱抗肿瘤药。临床上可适用于急性白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌、甲状腺癌、软组织肿瘤、骨肉瘤等。虽然盐酸多柔比星抗肿瘤谱广，疗效高，但其具有较强的细胞毒效应，并且选择性较差，既可以杀伤肿瘤细胞，又可以杀伤正常细胞，限制了其临床应用。
[0003] 台湾东洋药品工业股份有限公司的专利CN100376249C和CN100431525C中采用的盐酸多柔比星脂质体制备方法相似，将脂质组分溶于醇溶剂内形成混合物，将该混合物与硫酸铵水溶液混合，对所形成的混合物进行孔挤压处理，得到脂质体悬浮液。此方法中，脂相溶解步骤使用了大量有机溶剂，靠透析仅能去除部分有机溶剂，有机溶剂残留较多。[0004] 专利CN1133436C、CN1290511C和CN1256091C公开了薄膜分散法制备盐酸多柔比星脂质体的方法，这些方法中采用氯仿或氯仿-甲醇混合溶剂溶解磷脂和胆固醇，有机溶剂残留较多，毒性大，且薄膜分散法得到的脂相混合物致密，不易水化，生产批量小，难以产业化。
[0005] Journal of Liposome Research，3(3)，517-528(1993)公开了一种PEG化阿霉素脂质体的制备工艺，将磷脂、聚乙二醇化脂、胆固醇和维生素E溶解于叔丁醇中，通过冷冻干燥除去溶剂，疏松的脂质块用含硫酸铵和去铁铵的水溶液在60℃下强烈涡旋振摇水化60min，脂质体混悬液通过聚碳酸酯膜挤出整粒。叔丁醇的凝固点是25.5℃，操作时容易凝固，不利于脂相成分的溶解。
[0006] 发明人于2007年申请了WO2008080367A1，该专利方法适用于如米托蒽醌这样具有两个或两个以上可解离基团的药物，且脂质体粒度为30-80nm。
[0007] 该专利也公开了阿霉素脂质体的一种制备工艺(参见WO2008080367A1实施例8)，将氢化大豆卵磷脂、胆固醇和聚乙二醇-二硬脂酸磷脂酰乙醇胺溶解于95％叔丁醇水溶液中得澄明溶液，冷冻干燥得冻
干粉末，以硫酸铵溶液水化，再以微射流进行整粒，粒子的平均粒度为60nm。采用超滤装置移去空白脂质体外相的硫酸铵，将外相置换成250mM蔗糖及50mM甘氨酸以形成梯度，加入盐酸阿霉素溶液，孵育1h后得到阿霉素脂质体混悬液。[0008] 与具有两个生pH下可解离基团的米托蒽醌相比，具有一个可解离基团的阿霉素制成小粒度(60nm)脂质体后，体外释放过快，会导致体内毒性大(参见WO2008080367A1实施例9)。另外该专利方法中采用水/叔丁醇混合溶剂溶解脂相成分，得到的溶液有一定的黏度，升华速度慢，冻干需要的时间长。
发明内容
[0009] 发明人在专利WO2008080367A1公开的脂质体制备工艺基础上进行了改进，提供
了一种盐酸多柔比星脂质体注射剂及其制备工艺。
[0010] 本发明的技术方案如下：
[0011] 该脂质体注射剂含有：1)盐酸多柔比星；2)脂相成分：氢化大豆卵磷脂/胆固醇/聚乙二醇化脂；3)其他用于制备脂质体药物的辅料。
[0012] 其中各组分的重量百分含量为：
[0013] 盐酸多柔比星 0.05～0.5％
[0014] 氢化大豆卵磷脂 0.025～3％
[0015] 胆固醇 0.001～1.5％
[0016] 聚乙二醇化脂 0.01～1％
[0017] 硫酸铵 0.0025～2.5％
[0018] 糖 2.8～20％
[0019] 缓冲剂 0.1～10％
[0020] 其余为注射用水。
[0021] 同时满足：盐酸多柔比星和氢化大豆卵磷脂的重量比为0.1～2∶1，胆固醇和氢化大豆卵磷脂的重量比为0.1～1∶2，聚乙二醇化脂和氢化大豆卵磷脂的重量比为0.07～7∶2。
[0022] 上述盐酸多柔比星脂质体注射剂，其优选方案中各组分的重量百分含量为：[0023] 盐酸多柔比星 0.1～0.3％
[0024] 氢化大豆卵磷脂 0.5～1.5％
[0025] 胆固醇 0.2～0.5％
[0026] 聚乙二醇化脂 0.2～0.5％
[0027] 硫酸铵 0.005～2％
[0028] 糖 2.8～15％
[0029] 缓冲剂 0.1～10％
[0030] 其余为注射用水。
[0031] 其中，聚乙二醇化脂选自甲氧基PEG2000-二硬脂酸酰脂酰乙醇胺(MPEG2000-DSPE)、胆固醇-PEG(cholesterol-PEG)、甘油二酯-PEG(diacylglycerol-PEG)、DSPE多臂PEG(DSPE-Multi-armPEG)或DSPE树状PEG(DSPE-Comb-shapedPEG)。
[0032] 糖选自乳糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或海藻糖。
[0033] 缓冲剂选自组氨酸或甘氨酸。
[0034] 该脂质体注射剂的制备工艺包含以下步骤：
[0035] 1)脂相冻干：将氢化大豆卵磷脂/胆固醇/聚乙二醇化脂溶于乙醇/叔丁醇混合溶剂中，冻干，除去有机溶剂，得到疏松的脂相混合物a；乙醇与叔丁醇的体积比大于0，小于等于1∶9；
[0036] 2)脂相水化：配制0.01～1M的硫酸铵水溶液，加到冻干后的脂相混合物a中，在40～70℃的水浴中保温振荡进行水化，得到粒度不均匀的脂质体b；
[0037] 3)脂质体整粒：将b用微射流进行整粒，控制整粒遍数和操作压力在7000～20000psi，得到平均粒度为80～150nm的脂质体c；
[0038] 4)制造脂质体内外跨膜梯度：以柱层析方法，用250～300mM的糖溶液，加入缓冲
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