(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.05.21
C N 103804314
A (21)申请号 201410020104.9
(22)申请日 2014.01.16
C07D 261/12(2006.01)
(71)申请人苏州市万方生物科技有限公司
业开发区滨河路1326号
(72)发明人潘进成 樊雅琴 常晓亮
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及医药化工技术领域，它公开了一
种恶霉灵原药的合成方法，其特征在于，包含以
下步骤：将乙酰乙酸甲酯加入到乙二醇和环己烷
混合溶剂中，加热回流，减压蒸除生成的水，将生
成的水及时分出后，减压蒸出环己烷，得化合物
A ；向盐酸羟胺中加入8-羟基喹啉、乙二胺四乙
酸和水后，搅拌使其完全溶解，在5-10℃下滴加
氢氧化钠溶液，控制PH 在11-13下，一边滴加A ，
得到化合物B ；搅拌下向浓盐酸快速滴加化合物
B ，将温度升至70℃，降至室温，滴加氢氧化钠溶
液，
过滤，滤液降温至10-15℃，用浓氨水调PH ，在5-10℃下结晶，烘干即可。本发明的有益效果是：
合成简单，反应周期短，收率高，能够稳定生产，成
本低，且产物纯度高。
(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书3页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书3页(10)申请公布号CN 103804314 A
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1.一种恶霉灵原药的合成方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)按物质的量计，将0.5-0.6份乙酰乙酸甲酯加入到0.5-0.6份乙二醇和1.0-1.2份环己烷混合溶剂中，加热至90℃回流1.5-2小时后，减压蒸除生成的甲醇和水，蒸馏温度低于50℃，之后，装上分水装置，加 热升温至85℃，回流脱水反应，将生成的及时分出，反应4小时后，继续补加乙二醇0.04-0.05份，继续分水反应8小时，分出水之后，减压蒸出环己烷，得到化合物
A
(2)按物质的量计，在反应瓶中加入盐酸羟胺0.25-0.35份，8-羟基喹啉0.0003-0.0004份，乙二胺四乙酸0.0003-0.0004份，水0.9-1.0份后，搅拌使其完全溶解，降温至5-10℃，在此温度下滴加0.25-0.3份氢氧化钠溶液后，控制PH 在11-13下，一边滴加0.28-0.32份A ，一边滴加0.22-0.26份氢氧化钠溶液，之后在此温度下反应2小时，再升温至25-28℃反应1小时得到化合物
B
(3)搅拌下向浓盐酸快速滴加化合物B ，浓盐酸体的积是加入的化合物B 重量的两倍，在15分钟内将溶液温度升至70℃，并在在此温度下反应1小时，反应完毕，降至室温，滴加氢氧化钠溶液，过滤，除去氯化钠，滤液降温至10-15℃，用浓氨水调PH 至1.5，在5-10℃下结晶3小时，抽滤得湿品，在60℃下烘干得恶霉灵原药。
2.根据权利要求1所述的恶霉灵原药的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)和步骤
(3)中氢氧化钠溶液是40％的氢氧化钠溶液。权 利 要 求 书CN 103804314 A
一种恶霉灵原药的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及农药化工技术领域，尤其涉及到一种恶霉灵原药的合成方法。
背景技术
[0002] 长期以来，土壤病菌一直是影响农作物健康生长的巨大障碍。恶霉灵是专家们最新研制的一种内吸性农药高效杀菌剂、土壤消毒剂、而且也是一种植物生长调节剂。对各种植物土传病害：腐霉菌、苗腐菌、镰刀菌、丝核菌、根壳菌等有良好的防治效果。目前恶霉灵原药合成路线有四条：
[0003] 1、偕二卤或β-氯代巴豆酸乙酯在盐酸羟胺作用下，胺解，闭环；
[0004] 2、β-丁炔酸乙酯经盐酸羟胺胺解，闭环；
[0005] 3、乙羟肟酸经盐酸羟胺胺解，闭环；
[0006] 4、乙酰乙酸甲酯(乙酯)直接与盐酸羟胺反应，闭环。
[0007] 路线1腐蚀较大，周期长，反应要求非常高，生产安全性差；路线2工艺较复杂，成本较高，收率低；路线3工艺复杂，原料不好储存，产率低；路线4工艺较繁琐，酸度较高，稳定性差，配制混剂恶霉灵原药含量低。
发明内容
[0008] 本发明所要解决的技术问题是提供一种成本低、收率高、保护试剂回收简单的恶霉灵原药的合成方法。
[0009] 为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
[0010] 一种恶霉灵原药的合成方法，包含以下步骤：
[0011] (1)按物质的量计，将0.5-0.6份乙酰乙酸甲酯加入到0.5-0.6份乙二醇和1.0-1.2份环己烷混合溶剂中，加热至90℃回流1.5-2小时后，减压蒸除生成的甲醇和水，蒸馏温度低于50℃，之后，装上分水装置，加热升温至85℃，回流脱水反应，将生成的及时分出，反应4小时后，继续补加乙二醇0.04-0.05份，继续分水反应8小时，分出水之后，减
压蒸出环己烷，得到化合物A
[0012] (2)按物质的量计，在反应瓶中加入盐酸羟胺0.25-0.35份，8-羟基喹啉0.0003-0.0004份，乙二胺四乙酸0.0003-0.0004份，水0.9-1.0份后搅拌使其完全溶解，降温至5-10℃，在此温度下滴加0.25-0.3份氢氧化钠溶液后，控制PH在11-13下，一边滴加0.28-0.32份A，一边滴加0.22-0.26份氢氧化钠溶液，之后在此温度下反应2小时，再升温
至25-28℃反应1小时得到化合物B
[0013] (3)搅拌下向浓盐酸快速滴加化合物B，浓盐酸体的积是加入的化合物B重量的两
倍，在15分钟内将溶液温度升至70℃，并在在此温度下反应1小时，反应完毕，降至室温，滴加氢氧化钠溶液，过滤，除去氯化钠，滤液降温至10-15℃，用浓氨水调PH至1.5，在5-10℃下结晶3小时，抽滤得湿品，在60℃下烘干得恶霉灵原药。
[0014] 优选的，所述步骤(2)和步骤(3)中氢氧化钠溶液是40％的氢氧化钠溶液。[0015] 本发明的有益效果是：合成简单，反应周期短，收率高，能够稳定生产，成本低，且产物纯度高。
具体实施方式
[0016] 下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步具体说明。
[0017] 实施例1：
[0018] (1)将65g乙酰乙酸甲酯加入到37.5g乙二醇和100g环己烷混合溶剂中，加热至90℃回流1.5小时后，减压蒸除生成的甲醇和水，蒸馏温度低于50℃，之后，装上分水装置，加热升温至85℃，回流脱水反应，将生成的及时分出，反应4小时后，继续补加乙二醇3.2g，
继续分水反应8小时，分出水之后，减压蒸出环己烷，得到163g化合物A
[0019] (2)在反应瓶中加入盐酸羟胺19g，8-羟基喹啉0.05g，乙二胺四乙酸0.05g水19g 后，搅拌使其完全溶解，降温至5℃，在此温度下滴加29g40％氢氧化钠溶液后，控制PH在11下，一边滴加42g化合物A，一边滴加26g40％氢氧化钠溶液，之后在此温度下反应2小时，
再升温至25℃反应1小时得到40g化合物B
[0020] (3)搅拌下向60ml浓盐酸快速滴加30g化合物B，在15分钟内将溶液温度升至70℃，并在在此温度下反应1小时，反应完毕，降至室温，滴加40％氢氧化钠溶液，过滤，除去氯化钠，滤液降温至10℃，用浓氨水调PH至1.5，在50℃下结晶3小时，抽滤得湿品20g，在60℃下烘干得恶霉灵原药15g，收率达81.5％，液相谱监测纯度99.95％。
[0021] 实施例2：
[0022] (1)将69g乙酰乙酸甲酯加入到40g乙二醇和110g份环己烷混合溶剂中，加热至90℃回流1.7小时后，减压蒸除生成的甲醇和水，蒸馏温度低于50℃，之后，装上分水装置，加热升温至85℃，回流脱水反应，将生成的及时分出，反应4小时后，继续补加乙二醇30.5g，继续分水反应8小时，分出水之后，减压蒸出环己烷，得到165g化合物
A
[0023] (2)在反应瓶中加入盐酸羟胺22g，8-羟基喹啉0.08g，乙二胺四乙酸0.08g，水20g后，搅拌使其完全溶解，降温至7℃，在此温度下滴加30g40％氢氧化钠溶液后，控制PH 在12下，一边滴加45g化合物A，一边滴加25g40％氢氧化钠溶液，之后在此温度下反应2
小时，再升温至27℃反应1小时得到48g化合物B
[0024] (3)搅拌下向80ml浓盐酸快速滴加40g化合物B，在15分钟内将溶液温度升至70℃，并在在此温度下反应1小时，反应完毕，降至室温，滴加40％氢氧化钠溶液，过滤，除去氯化钠，滤液降温至11℃，用浓氨水调PH至1.5，在7℃下结晶3小时，抽滤得湿品26g，在60℃下烘干得恶霉灵原药20.9g，收率达82％，液相谱监测纯度99.96％。
[0025] 实施例3：
[0026] (1)将66g乙酰乙酸甲酯加入到39g乙二醇和105g环己烷混合溶剂中，加热至90℃回流1.8小时后，减压蒸除生成的甲醇和水，蒸馏温度低于50℃，之后，装上分水装置，加热升温至85℃，回流脱水反应，将生成的及时分出，反应4小时后，继续补加乙二醇3.5g，
继续分水反应8小时，分出水之后，减压蒸出环己烷，得到165g化合物A
[0027] (2)在反应瓶中加入盐酸羟胺21g，8-羟基喹啉0.052g，乙二胺四乙酸0.052g水18g后，搅拌使其完全溶解，降温至10℃，在此温度下滴加28g40％氢氧化钠溶液后，控制PH 在13下，一边滴加40g化合物A，一边滴加25g40％氢氧化钠溶液，之后在此温度下反应2
小时，再升温至28℃反应1小时得到39g化合物B
[0028] (3)搅拌下向70ml浓盐酸快速滴加35g化合物B，在15分钟内将溶液温度升至70℃，并在在此温度下反应1小时，反应完毕，降至室温，滴加40％氢氧化钠溶液，过滤，除去氯化钠，滤液降温至15℃，用浓氨水调PH至1.5，在50℃下结晶3小时，抽滤得湿品20g，在60℃下烘干得恶霉灵原药18g，收率达82％，液相谱监测纯度99.92％。
[0029] 最后所应说明的是，以上具体实施方式仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
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