芳香族砹化合物的制造方法

1.本发明涉及芳香族砹化合物的制造方法，更详细而言，涉及通过芳香族碘叶立德与砹的反应来制造芳香族砹化合物的方法。

背景技术：

2.[
211
at]砹是用于进行α射线的有用的放射性同位素。为了合成
211
at标记α射线药，开发并研究了对于芳香环而言的
211
at标记化反应。例如，开发出了使亲电子的砹种作用于芳基锡烷(芳香族锡化合物)的芳香族亲电子取代反应。但是，亲电子的砹因存在多种氧化状态而具有可能发生无用的副反应的问题，在临床应用中，具有因亲电子的砹种的挥发性高而存在危险性的问题。因而，研究了使用挥发性低、安全性较高、作为单一化学种的亲核砹种的标记化方法。
[0003]
非专利文献1中报告了一种方法，其中，以二芳基碘鎓盐作为标记前体，使其与砹发生反应来制造芳香族砹标记化合物。但存在如下问题：成为标记前体的二芳基碘鎓盐的制造方法的可应用范围限定为单纯的芳香环的问题；进而，难以控制二芳基碘鎓盐的两个芳香环中的哪个发生反应这一化学选择性的问题。
[0004]
非专利文献2中报告了一种方法，其中，在铜催化剂的存在下，以芳基硼酸酯作为标记前体，使其与砹发生反应来制造芳香族砹标记化合物。但是，该制造方法必须利用过渡金属试剂(催化剂)，因此，从安全性的观点出发，在临床应用中存在问题。
[0005]
另一方面，非专利文献3中公开了：使碘叶立德与
18
f发生反应，从而能够对芳香族化合物进行18氟化。
[0006]
现有技术文献
[0007]
非专利文献
[0008]
非专利文献1：francois guerard,yong-sok lee,kwamena baidoo,jean-francois gestin,and martin w.brechbiel,chem,eur,j.2016,22,12332-12339
[0009]
非专利文献2：sean w.reilly,mehran makvandi,kuiying xu,and robert mach,org.lett.2018,20,1752-1755
[0010]
非专利文献3：benjamin h.rotstein,nickeisha a.stephenson,neil vasdev and steven h.liang,nature communications 2014,4365

技术实现要素：

[0011]
发明要解决的问题
[0012]
若考虑到临床应用，则针对作为目标的
211
at标记化反应，认为利用“比较安全且单纯的化学种、即亲核的砹”作为该反应的原料是有用的。进而，从安全性出发，认为在该反应的原料中不使用“过渡金属”且也不使用“过渡金属”作为催化剂是重要的。进而，该反应更优选“能够化学选择性和位置选择性地进行
211
at标记化”。这种
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at标记化反应尚属未知，在学术方面和商业方面均备受关注。
[0013]
本发明人等报告了各种芳香族碘叶立德化合物及其制造方法(非专利文献4：keitaro matsuoka,narumi komami,masahiro kojima,tatsuhiko yoshino,and shigeki matsunaga,asian j.org.chem.2019,8,1107-1110；以及非专利文献5：narumi komami,keitaro matsuoka,ayako nakano,masahiro kojima,tatsuhiko yoshino,and shigeki matsunaga,chem.eur.j.2019,25,1217-1220)。
[0014]
如果能够使用这些芳香族碘叶立德化合物来进行
211
at标记化反应，则能够利用亲核的砹，安全性优异，能够使产物单纯化，可期待得到更优选化学选择性和位置选择性优异、可进行临床应用的
211
at标记化反应。
[0015]
顺便一提，氟原子与砹为同族，均属于卤素。
[0016]
非专利文献3虽然公开了芳香族碘叶立德与氟的反应，但完全没有公开或教导出芳香族碘叶立德与砹的反应。
[0017]
进而，非专利文献1(尤其是参照第12332页introduction的右栏第21行～第25行)公开了：砹的性质与其它卤素不同，且未被人充分获知。
[0018]
用于解决问题的方案
[0019]
本发明人等反复进行了深入研究，结果发现：若使用芳香族碘叶立德化合物来进行
211
at标记化反应，则能够得到
211
at标记化芳香族砹化合物。进而发现：
211
at标记化芳香族砹化合物适合于α射线标记化药的用途，从而完成了本发明。
[0020]
本说明书包括下述实施方式。
[0021]
1.一种芳香族砹化合物的制造方法，其包括：使芳香族碘叶立德与砹发生反应，制造芳香族砹化合物。
[0022]
2.根据上述1所述的芳香族砹化合物的制造方法，其中，芳香族碘叶立德用下述式(1)表示。
[0023]
式(1)：
[0024][0025]
[式(1)中，ar为任选具有取代基且任选具有杂原子的芳香族基团，
[0026]
x1选自由nr1、o和s组成的组，
[0027]
x2选自由nr2、o和s组成的组，
[0028]
r1和r2各自独立地选自h、任选具有取代基且任选插入有杂原子的烷基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基、或者任选具有取代基且任选具有杂原子的芳香族基团，
[0029]
r3和r4各自独立地选自h、任选具有取代基且任选插入有杂原子的烷基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的烯基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的炔基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的芳香族基团，
[0030]
或者选自r3与r4进行组合并跟r3和r4所键合的碳原子一同形成的任选具有取代基
的桥氧基，
[0031]
或者选自r3与r4进行组合并跟r3和r4所键合的碳原子一同形成的任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基。
[0032]
3.根据上述2所述的方法，其中，x1为o，x2为o。
[0033]
4.根据上述3所述的方法，其中，r3和r4各自独立地选自h、任选具有取代基且任选插入有杂原子的烷基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的烯基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的炔基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的芳香族基团。
[0034]
5.根据上述3所述的方法，其中，r3和r4选自r3与r4进行组合并跟同时与r3和r4所键合的碳原子一同形成的任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基。
[0035]
6.根据上述3所述的方法，其中，r3与r4进行组合并跟r3和r4所键合的碳原子一同形成的任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基选自单环式环烷基、双环式环烷基或三环式环烷基。
[0036]
7.根据上述2～6中任一项所述的芳香族砹化合物的制造方法，其中，芳香族碘叶立德具有固相载体，固相载体是上述式(1)中的r1、r2、r3、r4、或者r3与r4的组合所具有的取代基的一部分。
[0037]
8.根据上述7所述的芳香族砹化合物的制造方法，其中，固相载体为固体的有机高分子化合物。
[0038]
9.根据上述8所述的芳香族砹化合物的制造方法，其中，固体的有机高分子化合物为聚苯乙烯树脂。
[0039]
10.根据上述7～9中任一项所述的芳香族砹化合物的制造方法，其中，芳香族碘叶立德具有与固相载体键合的连接基团，与固相载体键合的连接基团是上述式(1)中的r1、r2、r3、r4、或者r3与r4的组合所具有的取代基，其选自由亚烷基、亚环烷基、亚烯基、亚芳基、亚杂芳基、多亚甲基、聚乙二醇链和它们的组合组成的组，进而，任选具有醚基、氨基、酰胺基、酰亚胺基、酯基和它们的组合中的至少1种。
[0040]
11.根据上述10所述的芳香族砹化合物的制造方法，其中，连接基团选自由亚烷基、亚芳基、亚杂芳基和它们的组合组成的组，进而，任选具有至少1个醚基。
[0041]
12.根据上述2～11中任一项所述的方法，其中，任选具有取代基且任选具有杂原子的芳香族基团取代基(ar)选自任选具有取代基的芳基或任选具有取代基的杂芳基。
[0042]
13.根据上述12所述的方法，其中，任选具有取代基的杂芳基选自含硫杂芳基、含氧杂芳基、含氮杂芳基、包含两种以上的杂原子的杂芳基。
[0043]
14.根据上述1～13中任一项所述的方法，其中，芳香族砹化合物用下述式(2)表示。
[0044]
式(2)：
211
at-ar
[0045]
[式(2)中，ar为任选具有取代基且任选具有杂原子的芳香族基团。]
[0046]
15.根据上述1～14中任一项所述的芳香族砹化合物的制造方法，其包括：利用回旋加速器来制造砹。
[0047]
发明的效果
[0048]
本发明的实施方式的芳香族砹制造方法因使用芳香族碘叶立德化合物而能够利
用比较安全且单纯的化学种、即亲核的砹。进而，在该反应的原料中无需使用过渡金属，并且，也无需使用过渡金属作为催化剂，因此，安全性优异，且反应产物较为单纯化。进而，更优选该反应能够化学选择性和位置选择性地进行
211
at标记化。因而，本发明的实施方式的芳香族砹制造方法可适宜地用于制造
211
at标记化芳香族砹化合物。
具体实施方式
[0049]
本发明的实施方式的芳香族砹化合物的制造方法包括：使芳香族碘叶立德与砹发生反应，制造芳香族砹化合物。
[0050]
只要能够制造芳香族砹化合物，芳香族碘叶立德及其制造方法等就没有限定，砹及其制造方法等没有限定，使芳香族碘叶立德与砹发生反应的反应条件等也没有特别限定。
[0051]
芳香族碘叶立德通常是指芳香族基团直接与碘键合而得到的碘叶立德化合物，作为芳香族碘叶立德，可使用本领域技术人员能够理解的化合物。作为芳香族碘叶立德，可例示出例如下述式(1)所示的化合物。
[0052]
式(1)：
[0053][0054]
[式(1)中，ar为任选具有取代基且任选具有杂原子的芳香族基团，
[0055]
x1选自由nr1、o和s组成的组，
[0056]
x2选自由nr2、o和s组成的组，
[0057]
r1和r2各自独立地选自h、任选具有取代基且任选插入有杂原子的烷基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基、或者任选具有取代基且任选具有杂原子的芳香族基团，
[0058]
r3和r4各自独立地选自h、任选具有取代基且任选插入有杂原子的烷基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的烯基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的炔基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的芳香族基团，
[0059]
或者选自r3与r4进行组合并跟r3和r4所键合的碳原子一同形成的任选具有取代基的桥氧基，
[0060]
或者选自r3与r4进行组合并跟r3和r4所键合的碳原子一同形成的任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基]。
[0061]
本发明的实施方式中，优选的是：x1为o，x2为o。
[0062]
本发明的实施方式中，x1＝nr1，x2＝nr2，r1和r2各自独立地任选选自h、任选具有取代基且任选插入有杂原子的烷基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基、或者任选具有取代基且任选具有杂原子的芳香族基团。
[0063]
本发明的实施方式中，烷基是指1价的链状饱和烃基，只要能够得到芳香族砹化合
物，就没有特别限定。烷基例如包括碳原子数为1～24、例如为1～18、例如为1～12、例如为1～8的烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基等)。只要能够得到芳香族砹化合物，烷基就适宜地任选具有取代基，任选插入有例如氧、氮、硫等杂原子。
[0064]
本发明的实施方式中，环烷基是指1价的环状饱和烃基，只要能够得到芳香族砹化合物，就没有特别限定。环烷基例如包括碳原子数为3～24、例如为3～18、例如为3～12、例如为3～8的环烷基(例如，环戊基、环己基、环庚基、环癸基等)。只要能够得到芳香族砹化合物，环烷基就适宜地任选具有取代基，任选插入有例如氧、氮、硫等杂原子。
[0065]
本发明的实施方式中，芳香族基团是指1价的具有芳香性的烃基，只要能够得到芳香族砹化合物，就没有特别限定。芳香族基团通常可选自任选具有取代基的芳基(或芳香族烃基)以及任选具有取代基的杂芳基(或杂芳香族基团)。
[0066]
任选具有取代基的芳基(或芳香族烃基)例如包括苯基、萘基、联苯基、三联苯基等。
[0067]
任选具有取代基的杂芳基(或杂芳香族基团)例如包括：
[0068]
苯硫基(硫茂基或噻吩基)、苯并噻吩基等含硫杂芳基；
[0069]
呋喃基(或furan group)、苯并呋喃基等含氧杂芳基；
[0070]
吡啶基(或pyridine group)、嘧啶基(或pyrimidine group)、吡嗪基(或pyrazine group)、喹啉基(或quinoline group)、异喹啉基等含氮杂芳基。
[0071]
本发明的实施方式中，r3和r4各自独立地选自h、任选具有取代基且任选插入有杂原子的烷基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的烯基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的炔基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基、任选具有取代基且任选具有杂原子的芳香族基团。
[0072]
任选具有取代基且任选插入有杂原子的烷基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基、任选具有取代基且任选具有杂原子的芳香族基团可以参照上述记载。
[0073]
本发明的实施方式中，炔基是指在1价的碳原子之间具有三键的烃基，只要能够得到芳香族砹化合物，就没有特别限定。炔基例如包括碳原子数为1～24、例如为1～18、例如为1～12、例如为1～8的炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、辛炔基等)。只要能够得到芳香族砹化合物，炔基就适宜地任选具有取代基，任选插入有例如氧、氮、硫等杂原子。
[0074]
本发明的实施方式中，烯基是指在1价的碳原子之间具有双键的烃基，只要能够得到芳香族砹化合物，就没有特别限定。烯基例如包括碳原子数为1～24、例如为1～18、例如为1～12、例如为1～8的烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基等)。只要能够得到芳香族砹化合物，烯基就适宜地任选具有取代基，任选插入有例如氧、氮、硫等杂原子。
[0075]
本发明的实施方式中，可以选自如下基团：r3与r4进行组合并跟同时与r3和r4所键合的碳原子一同形成的任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基(以下“组合有r3和r4的环烷基(或1,1-亚环烷基)”)。组合有r3和r4的环烷基只要能够得到芳香族砹化合物，就没有特别限定。
[0076]
r3与r4进行组合并跟r3和r4所键合的碳原子一同形成的任选具有取代基且任选插
入有杂原子的环烷基优选选自单环式环烷基、双环式环烷基或三环式环烷基。
[0077]
r3与r4进行组合而形成的环烷基(或1,1-亚环烷基)例如包括碳原子数为3～24、例如为3～18、例如为3～12、例如为3～10、例如为4～10的1,1-亚环烷基。1,1-亚环烷基例如可以包括1,1-亚环丙基、1,1-亚环丁基、1,1-亚环戊基、1,1-亚环己基、1,1-亚环庚基、1,1-亚环癸基等单环亚环烷基；亚降冰片基等双环亚环烷基；亚金刚烷基等三环亚环烷基。
[0078]
本发明的实施方式中，只要能够得到芳香族砹化合物，取代基就没有特别限定。
[0079]
取代基例如包括：
[0080]
碳原子数为1～24、例如为1～18、例如为1～12、例如为1～8的烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基等)；
[0081]
碳原子数为1～24、例如为1～18、例如为1～12、例如为1～8的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基等)；
[0082]
碳原子数为3～24、例如为3～18、例如为3～12、例如为3～8的环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)；
[0083]
碳原子数为1～24、例如为1～18、例如为1～12、例如为1～8的烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基等)；
[0084]
碳原子数为1～24、例如为1～18、例如为1～12、例如为1～8的炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、辛炔基等)；
[0085]
碳原子数为5～24、例如为5～18、例如为5～12、例如为5～8的芳基(例如，苯基、萘基、联苯基等)；
[0086]
碳原子数为5～24、例如为5～18、例如为5～12、例如为5～8的芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基、联苯氧基等)；
[0087]
碳原子数为1～24、例如为1～18、例如为1～12、例如为1～8的杂芳基(例如，噻吩基、呋喃基、咔唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、三唑基等)；
[0088]
碳原子数为1～24、例如为1～18、例如为1～12、例如为1～8的酰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、庚酰基、以及该酰基中包含的羰基被酯基或酰胺基取代而得到的基团等)；
[0089]
碳原子数为1～24、例如为1～18、例如为1～12、例如为1～8的氨基(例如，二苯基氨基、二甲基氨基等)；
[0090]
氟(包括部分氟取代和完全氟取代)、氰基、硝基。
[0091]
取代基彼此任选相互交联，任选取代基整体形成环状结构(芳香族基团)。进而，上述取代基任选进一步具有上述取代基。
[0092]
作为这样的取代基，优选为烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、杂芳基和它们的组合。
[0093]
芳香族碘叶立德可以具有固相载体。固相载体可以为上述式(1)中的r1、r2、r3、r4、或r3与r4的组合所具有的取代基的一部分。
[0094]
更具体而言，例如，r3、r4、r3与r4进行组合并跟r3和r4所键合的碳原子一同形成的桥氧基、或者r3与r4进行组合并跟r3和r4所键合的碳原子一同形成的任选插入有杂原子的环烷基可能具有的取代基可以具有固相载体。
[0095]
另外，例如，x1选自nr1或x2选自nr2时，r1和r2(更具体而言，例如任选插入有杂原子的烷基、任选插入有杂原子的环烷基、或者具有杂原子的芳香族基团)可能具有的取代基可以具有固相载体。
[0096]
因此，本发明的实施方式的芳香族砹化合物的制造方法包括：使进行了固相担载(或具有固相载体)的芳香族碘叶立德与砹发生反应。若使用进行了固相担载的芳香族碘叶立德，则是固相反应，因此，能够通过过滤等来进行精制，因而更容易后处理，能够在闭链体系中进行处理，因此，可发挥如下的有利效果：放射性化合物的砹不易泄露，处理砹时的安全性提高等。
[0097]
本说明书中，固相载体是指：能够以芳香族碘叶立德的取代基的一部分的形式存在，且能够将芳香族碘叶立德固定的固相部分，只要本发明能够得到目标的芳香族砹化合物，就没有特别限定。芳香族碘叶立德的取代基具有固相载体时，也可以称为固相担载芳香族碘叶立德。
[0098]
作为这样的固体载体，可例示出例如固体的有机高分子化合物、固体的无机化合物、有机高分子化合物与无机化合物的固体的复合物。
[0099]
更具体而言，可例示出例如下述化合物(基本骨架)：
[0100]
聚苯乙烯树脂(包含聚苯乙烯作为基本骨架的树脂，例如，所谓的聚苯乙烯、聚苯乙烯/二乙烯基苯树脂、聚乙二醇-聚苯乙烯/二乙烯基苯树脂等)、聚丙烯酰胺树脂、pega树脂、纤维素、聚酯、聚酰胺等固体的有机高分子化合物；
[0101]
硅胶、氧化铝、石墨等固体的无机化合物；以及
[0102]
将有机化合物与无机化合物组合而得到的固体的复合物。
[0103]
优选为由有机化合物形成的固体的有机高分子化合物，优选为聚苯乙烯树脂。
[0104]
上述那样的固体载体可以为市售品，或者，可以使用公知方法或类似方法来合成。例如，作为具有固相载体的合成中间体，可例示出借助亚甲基、亚乙基等亚烷基向聚苯乙烯树脂的苯环中导入卤素基团而得到的树脂等。
[0105]
芳香族碘叶立德具有固相载体时，具有与固相载体键合的连接基团，与固相载体键合的连接基团可以是上述式(1)中的r1、r2、r3、r4、或者r3与r4的组合所具有的取代基。连接基团可以是可能存在于固相载体与芳香族碘叶立德之间的取代基的部分。只要本发明能够得到目标的芳香族砹化合物，这样的取代基的部分(连接基团)就没有特别限定。
[0106]
作为这样的取代基的部分(连接基团)，可例示出例如下述的部分。
[0107]
固相载体为聚苯乙烯树脂时，与其骨架中包含的苯环键合并存在于芳香族碘叶立德之间的取代基的部分可以说相当于连接基团。作为这样的取代基的部分，可例示出从上述取代基中进一步去除氢原子而得到的二价基团，可例示出例如亚烷基、亚环烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、多亚甲基、聚乙二醇链等包含氧原子及其它杂原子的结构、以及它们的组合。这些二价基团可以进一步包含例如醚基、硫醚基、氨基、酰胺基、酰亚胺基、酯基和它们的组合中的至少1种。上述取代基的部分可以进一步具有上述取代基的部分。
[0108]
芳香族碘叶立德具有与固相载体键合的连接基团，与固相载体键合的连接基团为上述式(1)中的r1、r2、r3、r4、或者r3与r4的组合所具有的取代基，其选自由亚烷基、亚环烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、多亚甲基、聚乙二醇链和它们的组合组成的组，进
而，任选具有醚基、硫醚基、氨基、酰胺基、酰亚胺基、酯基和它们的组合中的至少1种。
[0109]
连接基团优选：选自由亚烷基、亚芳基、亚杂芳基和它们的组合组成的组，进而，任选具有至少1个醚基。
[0110]
芳香族碘叶立德具有固相载体时，作为与固相载体键合的取代基的部分(连接基团)，更具体而言，可例示出例如下述式(3)。
[0111]
(3)：(固相载体)-亚烷基-y
1-亚烷基-y
2-(r1、r2、r3、r4、或者r3与r4的组合)
[0112]
[式(3)中，固相载体如上所述。r1～r4如式(1)中记载的那样。y1和y2各自独立地选自由亚烷基、亚环烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、多亚甲基、聚乙二醇链组成的组，进而，任选具有选自醚基、硫醚基、氨基、酰胺基、酰亚胺基和酯基中的1种。y1和y2各自独立地优选：选自由亚烷基、亚芳基、亚杂芳基组成的组，进而，任选具有醚基。]
[0113]
本发明的实施方式中，可提供固相担载(或具有固相载体的)芳香族碘叶立德，其可以用下述式(1)表示。
[0114]
式(1)：
[0115][0116]
[式(1)中，ar为任选具有取代基且任选具有杂原子的芳香族基团，
[0117]
x1选自由nr1、o和s组成的组，
[0118]
x2选自由nr2、o和s组成的组，
[0119]
r1和r2各自独立地选自h、任选具有取代基且任选插入有杂原子的烷基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基、或者任选具有取代基且任选具有杂原子的芳香族基团，
[0120]
r3和r4各自独立地选自h、任选具有取代基且任选插入有杂原子的烷基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的烯基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的炔基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的芳香族基团，
[0121]
或者选自r3与r4进行组合并跟r3和r4所键合的碳原子一同形成的任选具有取代基的桥氧基，
[0122]
或者选自r3与r4进行组合行组合并跟并跟r3和r4所键合的碳原子一同形成的任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基，
[0123]
r1、r2、r3、r4、r3与r4进行组合并跟r3和r4所键合的碳原子一同形成的任选具有取代基的桥氧基、或者r3与r4进行组合并跟r3和r4所键合的碳原子一同形成的任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基可以在其取代基的一部分具有固体载体。]
[0124]
此处，可以参照与x1、r1、x2、r2、r3、r4、取代基等有关的上述记载。
[0125]
本发明的实施方式中，上述式(1)中，ar为任选具有取代基且任选具有杂原子的芳香族基团，只要能够得到芳香族砹化合物，就没有特别限定。
[0126]
本发明的实施方式中，与ar有关的任选具有取代基且任选具有杂原子的芳香族基
团可以选自任选具有取代基的芳基(或芳香族烃基)以及任选具有取代基的杂芳基(或杂芳香族基团)。
[0127]
关于ar，任选具有取代基的芳基(或芳香族烃基)例如包括苯基、萘基、蒽基(或anthracene group)、菲基(或phenanthrene group)、联苯基、三联苯基、芘基(或pyrene group)、苝基(或perylene group)、苯并菲基(或triphenylene group)等。这些基团的结构用下述化学式(去除1个与式中的任意碳原子键合的氢)表示。
[0128][0129]
关于ar，任选具有取代基的杂芳基(或杂芳香族基团)例如包括含硫杂芳基、含氧杂芳基、含氮杂芳基、包含两种以上杂原子(例如氮和硫等)的杂芳基。
[0130]
含硫杂芳基例如苯硫基(硫茂基或噻吩基)、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、苯基噻吩基、二苯基噻吩基等。这些基团的结构用下述化学式(去除1个与式中的任意碳原子键合的氢)表示。
[0131][0132]
含氧杂芳基例如包括呋喃基(或furan group)、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯基呋喃基、二苯基呋喃基、苯并吡喃-4-酮基和苯并吡喃-2-酮基等。这些基团的结构用下述化学式(去除1个与式中的任意碳原子键合的氢)表示。
[0133][0134]
含氮杂芳基例如包括吡啶基(或pyridine group)、嘧啶基(或pyrimidine group)、吡嗪基(或pyrazine group)、喹啉基(或quinoline group)、异喹啉基(或isoquinoline group)、咔唑基(或carbazole group)、9-苯基咔唑基、吖啶基(或acridine group)、喹唑啉基(或quinazoline group)、喹喔啉基(或quinoxaline group)、1,6-萘啶基、1,8-萘啶基和卟啉基(或卟啉环)、哒嗪基、1,3,5-三嗪基、吡唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并[d][1,2,3]三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、嘌呤基等含氮杂芳基。这些基团的结构用下述化学式(去除1个与式中的任意碳原子或氮原子键合的氢)表示。
[0135][0136]
包含两种以上杂原子(例如，氮与氧、氮与硫、氧与硫等)的杂芳基例如包括喹啉-4-酮基、巯基苯并吡喃-4-酮基、喹啉-2-酮基、巯基苯并吡喃-2-酮基、酞嗪-1-酮基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并[c]异噁唑基、苯并[c]异噻唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、噁唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噁唑并[4,5-c]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、噁唑并[5,4-d]嘧啶基和噻唑并[5,4-d]嘧啶基等。这些基团的结构用下述化学式(去除1个与式中的任意碳原子或氮原子键合的氢)表示。
[0137][0138]
关于ar，只要本发明能够得到目标的砹芳香族化合物，芳基和杂芳基可能具有的
j.org.chem.2019,doi:10.1002/ajoc.201900200)进行组合，从而能够得到芳香族前体(11)。另外，通过利用适当的取代基，使米氏酸单元与固相载体(例如固体的有机高分子化合物)进行键合，从而能够得到具有固相载体的米氏酸前体(12)。通过使具有固相载体的米氏酸前体(12)与芳香族前体(11)发生反应，从而能够制造具有固相载体的芳香族碘叶立德(1)。
[0154][0155]
本发明的实施方式中，砹可以使用已知的方法来制造。只要能够得到芳香族砹化合物，其制造方法就没有特别限定。
[0156]
可利用回旋加速器来制造砹。砹的使用回旋加速器的制造方法可以参照非专利文献6：kotaro nagatsu,katsuyuki minegishi,masami fukuda,hisashi suzuki,sumitaka hasegawa,ming-rong zhang,"production of 211at by a vertical beam irradiation method",applied radiation and isotopes,94(2014)363-371。例如，
211
at可以如下使用：对利用回旋加速器而制造的
211
at核进行分离精制，溶解于例如chcl3等卤素系溶剂、dmf等酰胺系溶剂、dmso等亚砜系溶剂、meoh等醇系溶剂、酮系溶剂、醚系溶剂等溶剂，并以
211
at溶液的形式使用。
[0157]
本发明的实施方式中，可以使芳香族碘叶立德与砹发生反应，制造芳香族砹化合物。作为这样的反应，可例示出例如下述反应式。本发明的实施方式中，芳香族砹化合物是指：砹与例如杂芳基或芳基等芳香族基团直接进行键合的化合物。
[0158][0159]
[上述化学式中，x1、x2、r3、r4和ar可以参照与上述芳香族碘叶立德有关的记载。]
[0160]
本发明的实施方式中，也可以使具有固相载体的芳香族碘叶立德与砹发生反应，来制造芳香族砹化合物。作为这样的反应，可例示出例如下述反应式。另外，在下述化学式中，示出固相载体与r4进行键合的情况，但固相载体可以与r3进行键合，也可以跟r3与r4的组合进行键合，在x1或x2为n的情况下，可以与r1或r2进行键合。
[0161][0162]
[上述化学式中，x1、x2、r3、r4和ar可以参照与上述芳香族碘叶立德有关的记载。]
[0163]
本发明的实施方式中，关于芳香族碘叶立德与砹的反应，只要能够制造芳香族砹化合物，其反应方式和反应条件等就没有特别限定。
[0164]
例如，可以使芳香族碘叶立德与
211
at在例如上述有机溶剂中进行混合，并(在溶液状态下)发生反应。反应浓度、反应温度和反应时间可以适当选择。在反应中，可以适当使用各种添加剂。作为添加剂，可以适当存在例如烷基铵盐等相转移催化剂、亚硫酸盐等还原剂、路易斯碱和布朗斯台德碱等碱等。
[0165]
更具体而言，例如，向反应用管瓶中添加
211
at溶液，边吹入非活性气体(例如氮气)，边加热至例如55℃而使溶剂干固。接着，在室温下，将包含例如芳基碘叶立德1、et4nhco3和pph3的例如dmf溶液添加至上述
211
at中。可以在例如氮气气氛下以100℃使所得混合物进行30分钟的反应。可以取出反应溶液的一部分，使用例如radio-hplc和radio-tlc等分析手段进行分析，从而算出作为目标的
211
at标记化体的放射化学收率。
[0166]
211
at与芳基碘叶立德的反应温度例如可以为0℃以上，可以为5℃以上，可以为10℃以上，可以为15℃以上，可以为20℃以上，可以为40℃以上，可以为60℃以上。
211
at与芳基碘叶立德的反应温度例如可以为180℃以下，可以为170℃以下，可以为160℃以下，可以为140℃以下，可以为120℃以下。
[0167]
211
at与芳基碘叶立德的反应时间例如可以为1分钟以上，可以为2分钟以上，可以为5分钟以上，可以为10分钟以上，可以为20分钟以上，可以为40分钟以上，可以为1小时以上，可以为2小时以上。
211
at与芳基碘叶立德的反应时间例如可以为15小时以下，可以为10小时以下，可以为7小时以下，可以为5小时以下，可以为3小时以下。
[0168]
关于上述芳香族碘叶立德与砹的反应的反应方式和反应条件等，在芳香族碘叶立德具有固相载体的情况下，该芳香族碘叶立德与砹的反应可以进行参照。
[0169]
本发明的实施方式中，可提供一种芳香族砹化合物的制造装置，其具有：使芳香族碘叶立德与砹发生反应的反应部。
[0170]
进而，可提供一种芳香族砹化合物的制造装置，其具有：使具有固相载体的芳香族碘叶立德与砹发生反应的反应部。
[0171]
关于芳香族碘叶立德与砹的反应的反应方式和反应条件等，芳香族砹化合物的制造装置可以进行参照。
[0172]
本发明的实施方式中，芳香族砹化合物可以用例如下述式(2)表示。
[0173]
式(2)：
211
at-ar
[0174]
[式(2)中，ar为任选具有取代基且任选具有杂原子的芳香族基团。]
[0175]
关于式(2)的ar，可以参照与上述芳香族碘叶立德(1)有关的ar的记载。
[0176]
可以认为：本发明的实施方式的芳香族砹制造方法因使用芳香族碘叶立德而能够利用比较安全且单纯的化学种、即亲核的砹。进而，在该反应的原料中无需使用过渡金属，
并且，也无需使用过渡金属作为催化剂。因此，安全性优异，且产物得以单纯化。进而，更优选能够化学选择性和位置选择性地进行
211
at标记化。因而，若使用本发明的实施方式的芳香族砹制造方法，则可适宜地用于制造各种
211
at标记化芳香族砹化合物。
[0177]
实施例
[0178]
以下，利用实施例和比较例来具体且详细地说明本发明，但这些实施例只不过是本发明的一个方式，本发明完全不限定于这些例子。
[0179]
(一般的制造步骤)
[0180]
以下，作为对本反应进行细化的实施例，针对通过使用[
211
at]砹和芳基碘叶立德1的下述反应来进行的
211
at标记芳烃2的合成，详细地说明一般的制造步骤。
[0181][0182]
需要说明的是，
211
at核通过使用回旋加速器(住友重机械工业公司制的930型avf回旋加速器(制品名))，利用
209
bi(a,2n)
211
at的核反应来制造。
211
at如下使用：对所制造的
211
at核进行分离精制，并溶解于chcl3，以chcl3溶液的形式使用。关于
211
at的制造方法，可以参照非专利文献6：kotaro nagatsu,katsuyuki minegishi,masami fukuda,hisashi suzuki,sumitaka hasegawa,ming-rong zhang,"production of 211at by a vertical beam irradiation method",applied radiation and isotopes,94(2014)363-371。
[0183]
向反应用管瓶中添加
211
at/chcl3溶液，边吹入氮气边加热至55℃，使溶剂发生干固。接着，在室温下添加芳基碘叶立德1(10mg)、et4nhco3(7mg、37μmol)和pph3(5mg、19μmol)的dmf溶液(500μl)。使所得反应溶液在氮气气氛下以100℃进行30分钟的反应。取出一部分反应溶液，进行radio-hplc和radio-tlc分析。根据radio-tlc分析结果来计算作为目标的
211
at标记化体2的放射化学收率。在radio-hplc分析中，使用gl sciences公司制的inert sustain c18硅胶粒径为5μm、4.6(内径)
×
150(长度)mm的柱。在radio-tlc分析中，使用tlc板。
[0184]
(实施例1)
[0185]
(8r,9s,13s,14s)-3-(砹-211
at)-13-甲基-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(2a)((8r,9s,13s,14s)-3-(astato-211
at)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahydro-17h-cyclopenta[a]phenanthre正17-one(2a))的制造
[0186][0187]
使用
211
at/chcl3溶液(43mbq)、芳基碘叶立德1a(10mg、18μmol)进行反应的结果，
以92％的radio-tlc分析放射化学收率得到作为目标的
211
at标记化体2a。另外，芳基碘叶立德1a参照非专利文献5来制造。
[0188]
radio-hplc分析条件：洗脱液为mecn:hcooh 0.1％水溶液＝70:30、柱温度为25℃、流量为1ml/min、
211
at标记化体2a的保留时间为11～14分钟(峰顶为12.5分钟)。
[0189]
radio-tlc分析条件：展开溶剂为己烷/acoet＝5:1、
211
at标记化体2a的rf值为0.46。
[0190]
(实施例2)
[0191]
2-(4-(4-(砹-211
at)苯基)4-氧代丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(2b)(2-(4-(4-(astato-211
at)phenyl)-4-oxobutyl)isoindoline-1,3-dione(2b))的制造
[0192][0193]
使用
211
at/chcl3溶液(17mbq)、芳基碘叶立德1b(10mg、17μmol)进行反应的结果，以99％的radio-tlc分析放射化学收率得到作为目标的
211
at标记化体2b。另外，芳基碘叶立德1b参照非专利文献5来制造。
[0194]
radio-hplc分析条件：洗脱液为mecn:hcooh 0.1％水溶液＝55:45、柱温度为25℃、流量为1ml/min、
211
at标记化体2b的保留时间为8～13分钟(峰顶为10.0分钟)。
[0195]
radio-tlc分析条件：展开溶剂为己烷/acoet＝3:1、
211
at标记化体2b的rf值为0.32。
[0196]
(实施例3)
[0197]
(s)-3-(4-(砹-211
at)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(2c)(methyl(s)-3-(4-(astato-211
at)phenyl)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate(2c))的制造
[0198][0199]
使用
211
at/chcl3溶液(18mbq)、芳基碘叶立德1c(10mg、17μmol)进行反应的结果，以74％的radio-tlc分析放射化学收率得到作为目标的
211
at标记化体2c。另外，芳基碘叶立德1c参照非专利文献5来制造。
[0200]
radio-hplc分析条件：洗脱液为mecn:hcooh 0.1％水溶液＝55:45、柱温度为25℃、流量为1ml/min、
211
at标记化体2c的保留时间为7～12分钟(峰顶为9.5分钟)。
[0201]
radio-tlc分析条件：展开溶剂为己烷/acoet＝3:1、
211
at标记化体2c的rf值为0.45。
[0202]
(实施例4)
[0203]
(8r,9s,13s,14s)-3-(砹-211
at)-13-甲基-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(2a)((8r,9s,13s,14s)-3-(astato-211
at)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahydro-17h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one(2a))的制造
[0204]
使用
211
at/chcl3溶液(15mbq)来代替
211
at/chcl3溶液(43mbq)，使用meoh来代替dmf，除此之外，使用与实施例1所述的方法相同的方法，以32％的radio-tlc分析放射化学收率得到
211
at标记化体2a。
[0205]
(实施例5)
[0206]
(8r,9s,13s,14s)-3-(砹-211
at)-13-甲基-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(2a)((8r,9s,13s,14s)-3-(astato-211
at)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahydro-17h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one(2a))的制造
[0207]
使用
211
at/chcl3溶液(53mbq)来代替
211
at/chcl3溶液(43mbq)，使用dmso来代替dmf，除此之外，使用与实施例1所述的方法相同的方法，以50％的radio-tlc分析放射化学收率得到
211
at标记化体2a。
[0208]
(实施例6)
[0209]
(8r,9s,13s,14s)-3-(砹-211
at)-13-甲基-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(2a)((8r,9s,13s,14s)-3-(astato-211
at)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahydro-17h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one(2a))的制造
[0210]
边向
211
at/chcl3溶液(52mbq)中吹入氮气边加热至55℃，使溶剂干固。使其溶解于meoh(30μl)，并添加至反应用管瓶中。接着，在室温下将芳基碘叶立德1a(2mg、3.6μmol)、et4nhco3(7mg、37μmol)、meoh(70μl)添加至反应用管瓶中。使所得反应溶液在氮气气氛下以100℃进行30分钟的反应。取出一部分反应溶液，进行radio-hplc和radio-tlc分析的结果，以27％的radio-tlc分析放射化学收率得到作为目标的
211
at标记化体2a。
[0211]
(实施例7)
[0212]
(8r,9s,13s,14s)-3-(砹-211
at)-13-甲基-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(2a)((8r,9s,13s,14s)-3-(astato-211
at)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahydro-17h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one(2a))的制造
[0213]
使用
211
at/chcl3溶液(32mbq)来代替
211
at/chcl3溶液(43mbq)，作为添加剂而重新添加亚硫酸钠水溶液(40mg/ml、10μl)，除此之外，使用与实施例6所述的方法相同的方法，以17％的radio-tlc分析放射化学收率得到
211
at标记化体2a。
[0214]
(实施例8)
[0215]
2-(4-(砹-211
at)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(ethyl 2-(4-(astato-211
at)phenoxy)-2-methylpropanoate(2d))的制造
[0216][0217]
使用
211
at/chcl3溶液(34mbq)、芳基碘叶立德1d(10mg、20μmol)进行反应的结果，以63％的radio-tlc分析放射化学收率得到作为目标的
211
at标记化体2d。另外，芳基碘叶立德1a参照非专利文献5来制造。
[0218]
radio-hplc分析条件：洗脱液为mecn:hcooh 0.1％水溶液＝60:40、柱温度为25℃、流量为1ml/min、
211
at标记化体2d的保留时间为12.2～13.6分钟(峰顶为12.8分钟)。
[0219]
radio-tlc分析条件：展开溶剂为己烷/acoet＝8:1、
211
at标记化体2d的rf值为0.50。
[0220]
(实施例9)
[0221]
6-(砹-211
at)喹啉(6-(astato-211
at)quinoline(2e))的制造
[0222][0223]
使用
211
at/chcl3溶液(24mbq)、芳基碘叶立德1e(10mg、24μmol)进行反应的结果，以99％的radio-tlc分析放射化学收率得到作为目标的
211
at标记化体2e。另外，芳基碘叶立德1a参照非专利文献4来制造。
[0224]
radio-hplc分析条件：洗脱液为mecn:hcooh 0.1％水溶液＝30:70、柱温度为25℃、流量为1ml/min、
211
at标记化体2e的保留时间为6.8～7.8分钟(峰顶为7.3分钟)。
[0225]
radio-tlc分析条件：展开溶剂为己烷/acoet＝1:1、
211
at标记化体2e的rf值为0.50。
[0226]
(实施例10)
[0227]
5-(砹-211
at)苯并[b]噻吩(5-(astato-211
at)benzo[b]thiophene(2f))的制造
[0228][0229]
使用
211
at/chcl3溶液(31mbq)、芳基碘叶立德1f(10mg、23μmol)进行反应的结果，以95％的radio-tlc分析放射化学收率得到作为目标的
211
at标记化体2f。另外，芳基碘叶立德1a参照非专利文献4来制造。
[0230]
radio-hplc分析条件：洗脱液为mecn:hcooh 0.1％水溶液＝60:40、柱温度为25℃、流量为1ml/min、
211
at标记化体2f的保留时间为13.4～14.6分钟(峰顶为13.9分钟)。
[0231]
radio-tlc分析条件：展开溶剂为己烷、
211
at标记化体2f的rf值为0.43。
[0232]
(实施例11)
[0233]
5-(砹-211
at)-3-甲基苯并[d]异噁唑(5-(astato-211
at)-3-methylbenzo[d]isoxazole(2g))的制造
[0234][0235]
使用
211
at/chcl3溶液(28mbq)、芳基碘叶立德1g(10mg、24μmol)进行反应的结果，
以94％的radio-tlc分析放射化学收率得到作为目标的
211
at标记化体2g。另外，芳基碘叶立德1a参照非专利文献5来制造。
[0236]
radio-hplc分析条件：洗脱液为mecn:hcooh 0.1％水溶液＝45:55、柱温度为25℃、流量为1ml/min、
211
at标记化体2g的保留时间为14.8～16.6分钟(峰顶为15.6分钟)。
[0237]
radio-tlc分析条件：展开溶剂为己烷/acoet＝8:1、
211
at标记化体2g的rf值为0.45。
[0238]
(实施例12)
[0239]
(s)-3-(4-(砹-211
at)苯基)-2-(叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(methyl(s)-3-(4-(astato-211
at)phenyl)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate(2c))的制造
[0240][0241]
使用
211
at/chcl3溶液(33mbq)、芳基碘叶立德1h进行反应，除此之外，与实施例3同样地进行反应。进行反应溶液的radio-hplc分析和radio-tlc分析。以56％的radio-tlc分析放射化学收率得到作为目标的
211
at标记化体2c。另外，芳基碘叶立德1h参照非专利文献4～5来制造。
[0242]
(实施例13)
[0243]
211
at标记化体(2a)的制造
[0244]
使用
211
at-/chcl3溶液(39mbq)来代替
211
at/chcl3溶液(43mbq)，使用mecn来代替dmf，除此之外，使用与实施例1所述的方法相同的方法，进行反应，进行反应溶液的radio-hplc和radio-tlc分析。其结果，以82％的radio-tlc分析放射化学收率得到作为目标的
211
at标记化体2a。
[0245]
(实施例14)
[0246]
211
at标记化体(2a)的制造
[0247]
使用
211
at-/chcl3溶液(27mbq)来代替
211
at/chcl3溶液(43mbq)，不使用et4nhco3，除此之外，使用与实施例1所述的方法相同的方法，进行反应，进行反应溶液的radio-hplc和radio-tlc分析。其结果，以23％的radio-tlc分析放射化学收率得到作为目标的
211
at标记化体2a。
[0248]
(实施例15)
[0249]
211
at标记化体(2a)的制造
[0250]
使用
211
at-/chcl3溶液(52mbq)来代替
211
at/chcl3溶液(43mbq)，不使用pph3，除此之外，使用与实施例1所述的方法相同的方法，进行反应，进行反应溶液的radio-hplc和radio-tlc分析。其结果，以53％的radio-tlc分析放射化学收率得到作为目标的
211
at标记化体2a。
[0251]
(实施例16)
[0252]
211
at标记化体(2a)的制造
[0253]
使用
211
at-/chcl3溶液(25mbq)来代替
211
at/chcl3溶液(43mbq)，将反应温度从100℃变更为60℃，除此之外，使用与实施例1所述的方法相同的方法，进行反应，进行反应溶液
的radio-hplc和radio-tlc分析。其结果，以12％的radio-tlc分析放射化学收率得到作为目标的
211
at标记化体2a。
[0254]
(实施例17)
[0255]
211
at标记化体(2a)的制造
[0256][0257]
使用
211
at-/chcl3溶液(40mbq)来代替
211
at/chcl3溶液(43mbq)，使用芳基碘叶立德(1i)来代替芳基碘叶立德(1a)，除此之外，使用与实施例1所述的方法相同的方法，进行反应，进行反应溶液的radio-hplc和radio-tlc分析。其结果，以12％的radio-tlc分析放射化学收率得到作为目标的
211
at标记化体2a。另外，芳基碘叶立德(1i)参照非专利文献4～5来制造。
[0258]
(实施例18)
[0259]
211
at标记化体(2a)的制造
[0260][0261]
使用
211
at-/chcl3溶液(32mbq)来代替
211
at/chcl3溶液(43mbq)，使用芳基碘叶立德(1j)来代替芳基碘叶立德(1a)，除此之外，使用与实施例1所述的方法相同的方法，进行反应，进行反应溶液的radio-hplc和radio-tlc分析。其结果，以12％的radio-tlc分析放射化学收率得到作为目标的
211
at标记化体2a。另外，芳基碘叶立德(1j)参照非专利文献4～5来制造。
[0262]
具有固相载体的芳基碘叶立德(1k)的制造
[0263]
具有固相载体的芳基碘叶立德(1k)可如下制造：例如，制造米氏酸衍生物(12-8)，使其米氏酸衍生物(12-8)与具有固相载体的叠氮化物(12-10)发生反应，制造具有固相载体的米氏酸前体(12)，使具有固相载体的米氏酸前体(12)与芳香族前体(11)发生反应来制造。
[0264]
以下示出米氏酸衍生物(12-8)的合成路线(方案1)。
[0265][0266]
以下，详细说明米氏酸衍生物(12-8)制造的各工序。
[0267]
(4-(苯甲氧基)苯基)硼酸(12-2)的制造
[0268][0269]
使1-(苯甲氧基)-4-溴苯(12-1)(25.1g,95.4mmol,1.0当量)溶解于thf(191ml)，冷却至-78℃后，滴加nbuli(在己烷中为2.67m,39.3ml,105mmol)。在搅拌1小时后，滴加b(ome)3(16ml,143mmol)，在室温下搅拌15小时。在减压下馏去反应溶剂，用乙酸乙酯和10％盐酸水溶液(200ml)进行稀释。通过使用乙酸乙酯的分液操作来萃取化合物，用水和饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用硫酸钠进行干燥。在减压下馏去溶剂，使所得固体溶解于二乙醚(140ml)，在室温下搅拌15分钟。向其中添加己烷(240ml)，搅拌15分钟。通过利用减压过滤来滤取已沉淀的固体，从而得到作为目标的(4-(苯甲氧基)苯基)硼酸(12-2)(18.1g,83％)。
[0270]
3-(4-(苯甲氧基)苯基)环戊-1-酮(12-4)的制造
[0271][0272]
将(苯甲氧基)苯基)硼酸(12-2)(18.1g,79.4mmol)、nahco3(303mg,3.6mmol)、[rh(cod)cl]2(28.1mg,0.057mmol)、1,5-环辛二烯(797μl,6.5mmol)添加至1,4-二氧杂环己烷/水＝6:1的混合溶液(180ml)中。在室温下搅拌5分钟后，添加环戊-2-烯-1-酮(12-3)(6.0ml,72.2mmol,1.0当量)，在氩气气氛下以100℃搅拌24小时。在自然冷却后，用水与饱和氯化钠水溶液的混合溶液和乙酸乙酯进行稀释。通过使用乙酸乙酯的分液操作来萃取化合物，用水和饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用硫酸钠进行干燥。在减压下馏去溶剂，通过重结晶操作(加热的乙酸乙酯和己烷)对所得固体进行精制，得到作为目标的3-(4-(苯甲氧
基)苯基)环戊-1-酮(12-4)(16.0g,83％)。
[0273]
3-(4-羟基苯基)环戊-1-酮(12-5)的制造
[0274][0275]
使(苯甲氧基)苯基)环戊-1-酮(12-4)(7.0g,26.3mmol,1.0当量)悬浮于甲醇(105ml)后，添加pd/c(10％ pd和50％ h2o,1.4g,0.66mmol)，在氢气气氛下以35℃搅拌24小时。在自然冷却后，通过celite过滤而去除固体，在减压下馏去溶剂，由此得到作为目标的3-(4-羟基苯基)环戊-1-酮(12-5)(6.0g,quant)。
[0276]
3-(4-(丙-2-炔氧基)苯基)环戊-1-酮(12-7)的制造
[0277][0278]
使3-(4-羟基苯基)环戊-1-酮(12-5)(6.0g,26.3mmol,1.0当量)和碳酸钾(5.5g,39.5mmol)悬浮于dmf(26.3ml)。在以35℃搅拌10分钟后，滴加3-溴丙-1-炔(12-6)(2.9ml,39.5mmol)。以35℃搅拌18小时后，用水和乙酸乙酯进行稀释。通过使用乙酸乙酯的分液操作来萃取化合物，用水和饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用硫酸钠进行干燥。在减压下馏去溶剂，利用硅胶柱谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)对所得残渣进行精制，由此得到作为目标的3-(4-(丙-2-炔氧基)苯基)环戊-1-酮(12-7)(5.3g,93％)。
[0279]
2-(4-(丙-2-炔氧基)苯基)-6,10-二氧杂螺[4.5]癸烷-7,9-二酮(12-8)的制造
[0280][0281]
将丙二酸(2.1g,20mmol)和三氟乙酸酐(2.8ml,20mmol)进行混合，以35℃搅拌10分钟。向其中添加3-(4-(丙-2-炔氧基)苯基)环戊-1-酮(12-7)(2.1g,10mmol,1.0当量)，以35℃搅拌6小时。利用二氯甲烷对反应溶液进行稀释，用水和饱和氯化钠水溶液进行清洗，用硫酸钠进行干燥。在减压下馏去溶剂，利用硅胶柱谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)对所得残渣进行精制，由此得到作为目标的2-(4-(丙-2-炔氧基)苯基)-6,10-二氧杂螺[4.5]癸烷-7,9-二酮(12-8)(1.85g,62％)。
[0282]
以下示出由上述米氏酸衍生物(12-8)制造具有固相载体(例如聚苯乙烯树脂)的芳基碘叶立德(1k)的合成路线(方案2)。
6-yl-l3-iodanyl diacetate)(芳香族前体)(11)(37mg,0.1mmol)，在室温下搅拌2小时。将树脂用水(1ml
×
3)、甲醇(1ml
×
1)、dmf(1ml
×
3)、二氯甲烷(1ml
×
3)、二乙醚(1ml
×
2)进行清洗。在减压下以室温干燥1小时，由此得到作为目标的具有聚苯乙烯树脂的碘叶立德(1k)(55.3mg,0.653mmol/g)。
[0294]
(实施例19)
[0295]
211
at标记化体(2e)的制造
[0296][0297]
使用
211
at-/chcl3溶液(61mbq)来代替
211
at/chcl3溶液(43mbq)，使用具有聚苯乙烯树脂的(或担载于聚苯乙烯树脂的)芳基碘叶立德(1k)来代替芳基碘叶立德(1e)，除此之外，使用与实施例9所述的方法相同的方法，进行反应，进行反应溶液的radio-hplc和radio-tlc分析。其结果，以10％的radio-tlc分析放射化学收率得到作为目标的
211
at标记化体2e。
[0298]
实施例1～19中，通过使任选包含杂原子的芳香族碘叶立德与[
211
at]砹发生反应，从而均以优异的收率而提供对应的芳香族砹化合物。实施例1～12的芳香族碘叶立德均具有若干个官能团(例如酯基、氨基、酰亚胺基、羰基或桥氧基)，但未对它们的取代基造成实质影响，生成了芳香族砹化合物。
[0299]
产业上的可利用性
[0300]
本发明的实施方式的芳香族砹制造方法包括使芳香族碘叶立德与[2
11
at]砹发生反应的操作，因此，能够利用比较安全且单纯的化学种、即亲核的砹。进而，在该反应的原料中无需使用过渡金属，也无需使用过渡金属作为催化剂。因此，安全性优异、产物得以单纯化，因而能够更容易地进行精制。进而，更优选该反应能够化学选择性和位置选择性地进行
211
at标记化。因而，本发明的实施方式的芳香族砹制造方法可适宜地用于制造
211
at标记化芳香族砹化合物。
[0301]
[相关申请]
[0302]
本技术以2020年2月21日在日本技术的日本特愿2020-28536作为基础申请且基于巴黎公约第4条或日本专利法第41条而要求优先权。通过参照而将该基础申请的内容援引至本说明书中。

技术特征：

1.一种芳香族砹化合物的制造方法，其包括：使芳香族碘叶立德与砹发生反应，制造芳香族砹化合物。2.根据权利要求1所述的芳香族砹化合物的制造方法，其中，芳香族碘叶立德用下述式(1)表示，式(1)：式(1)中，ar为任选具有取代基且任选具有杂原子的芳香族基团，x1选自由nr1、o和s组成的组，x2选自由nr2、o和s组成的组，r1和r2各自独立地选自h、任选具有取代基且任选插入有杂原子的烷基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基、或者任选具有取代基且任选具有杂原子的芳香族基团，r3和r4各自独立地选自h、任选具有取代基且任选插入有杂原子的烷基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的烯基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的炔基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的芳香族基团，或者选自r3与r4进行组合并跟r3和r4所键合的碳原子一同形成的任选具有取代基的桥氧基，或者选自r3与r4进行组合并跟r3和r4所键合的碳原子一同形成的任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基。3.根据权利要求2所述的方法，其中，x1为o，x2为o。4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，r3和r4各自独立地选自h、任选具有取代基且任选插入有杂原子的烷基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的烯基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的炔基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基、任选具有取代基且任选插入有杂原子的芳香族基团。5.根据权利要求2或3所述的方法，其中，r3和r4选自r3与r4进行组合并跟同时与r3和r4所键合的碳原子一同形成的任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基。6.根据权利要求5所述的方法，其中，r3与r4进行组合并跟r3和r4所键合的碳原子一同形成的任选具有取代基且任选插入有杂原子的环烷基选自单环式环烷基、双环式环烷基或三环式环烷基。7.根据权利要求2～6中任一项所述的芳香族砹化合物的制造方法，其中，芳香族碘叶立德具有固相载体，固相载体是上述式(1)中的r1、r2、r3、r4、或者r3与r4的组合所具有的取代基的一部分。8.根据权利要求7所述的芳香族砹化合物的制造方法，其中，固相载体为固体的有机高分子化合物。9.根据权利要求8所述的芳香族砹化合物的制造方法，其中，固体的有机高分子化合物为聚苯乙烯树脂。
10.根据权利要求7～9中任一项所述的芳香族砹化合物的制造方法，其中，芳香族碘叶立德具有与固相载体键合的连接基团，与固相载体键合的连接基团是上述式(1)中的r1、r2、r3、r4、或者r3与r4的组合所具有的取代基，其选自由亚烷基、亚环烷基、亚烯基、亚芳基、亚杂芳基、多亚甲基、聚乙二醇链和它们的组合组成的组，进而，任选具有醚基、氨基、酰胺基、酰亚胺基、酯基和它们的组合中的至少1种。11.根据权利要求10所述的芳香族砹化合物的制造方法，其中，连接基团选自由亚烷基、亚芳基、亚杂芳基和它们的组合组成的组，进而，任选具有至少1个醚基。12.根据权利要求2～11中任一项所述的方法，其中，任选具有取代基且任选具有杂原子的芳香族基团取代基(ar)选自任选具有取代基的芳基或任选具有取代基的杂芳基。13.根据权利要求12所述的方法，其中，任选具有取代基的杂芳基选自含硫杂芳基、含氧杂芳基、含氮杂芳基、包含两种以上的杂原子的杂芳基。14.根据权利要求1～13中任一项所述的方法，其中，芳香族砹化合物用下述式(2)表示，式(2)：
211
at-ar式(2)中，ar为任选具有取代基且任选具有杂原子的芳香族基团。15.根据权利要求1～14中任一项所述的芳香族砹化合物的制造方法，其包括：利用回旋加速器来制造砹。

技术总结

一种芳香族砹化合物的制造方法，其包括：使芳香族碘叶立德与砹发生反应，制造芳香族砹化合物。化合物。

技术研发人员：

松永茂树 吉野达彦 松冈庆太郎 小川美香子

受保护的技术使用者：

国立大学法人北海道大学

技术研发日：

2021.02.18

技术公布日：

2022/12/5