作者介绍：郭晶涛 奥鸿药业
在《关于征求上市许可人制度试点方案和化学药品注册分类改革工作方案两个征求意见稿意见的公告》发布不久，新的注册分类方案终于瓜熟蒂落了。注册分类的变化将对药品立项、研发、注册、招标采购各个环节产生明显的影响，制药企业需要重新调整新产品开发和定位。笔者基于自己的理解谈谈注册分类变化对国内新药开发影响。
第一部分、1类化学新药
新1类强调“活性成分的化学结构”必须是“全新”的结构，“全新结构”不包括已知活性成分光学异构体、已知活性成分成酯、成盐、改盐（原1.3类+原4类）等存在形式。原1.5类（新复方制剂）包括两类：1、仅含有已知活性成份的新复方制剂（新2.3类）2、至少含有一种未知活性成分的复方制剂（新1类）。WHO《固定剂量复方制剂注册指导原则》将FDCs的注册分类分为以下4类： Ⅰ、仿制药品( generic products) FDCs：仿制的FDCs 产品，含有与已有FDCs 产品相同剂
量的相同活性物质的的仿制产品，已有FDCs 产品的质量、安全性和疗效已经明确（依据原研药品境内外上市情况，可能为新4类、新3类、新5.2类）。
Ⅱ、FDCs：已有临床处方联用的临床经验总结或研究，与已注册的单组分药品具有相同活性物质和相同剂量新的FDCs 产品，因此单组分药品已有良好的质量、确切的安全性和有效性的临床前和临床评价和证据（新2.3类）。
Ⅲ、FDCs：所含单个活性物质的质量、安全性和有效性已经得到确认(已注册药品) ，但未见联合用于原适应症的临床评价和证据的新FDCs 产品（新2.3类）。
根据情况不同，FDCs可分为： ① FDCs(新2.4类) ，具有新适应症的新FDCs 产品; ②FDCs( 新2.3类) ，不同剂量的新FDCs 品种，FDCs 产品的剂量一般较原单组分药品偏小或缩小。
Ⅳ、FDCs(新1类复方制剂) 含有1个或多个新化合物的新FDCs 产品。
对于上述的Ⅰ－Ⅳ类复方制剂，不论开发哪一类，上市批准都需要获得药学研究及临床试验数据的支持，开发难度依次为Ⅰ
基于自己的理解：一般情况下，原研公司从发现一个新的化合物到新复方制剂的开发，会考虑如下开发模式：
1、利用细胞实验及动物实验筛选出最优化合物
2、在合适的时机申请化合物专利
3、优化合成工艺，开发单方制剂
5、进行上市前临床试验，验证新化合物用于人体的临床安全性和有效性（动物与人的生理特征不同，也有可能得出不一致的结果，例如左旋奥美拉唑和右旋奥美拉唑，使用动物实验和临床试验验证二者疗效，结果完全相反）
6、上市后，进一步验证单方制剂临床安全性和有效性
7、与已上市其他药物进行联用，对联用的疗效及安全性进行评价
Ⅰ 可以联用：两种药物发挥协同作用，效果增强，副作用减低
Ⅱ 不可以联用：作用机理相同，联合使用容易产生药理性拮抗作用而导致疗效下降
Ⅲ 不可以联用：具有相同的毒副作用，联合用药时，会令毒副作用相加，毒性增强
8、根据7的评价结果选择是否需要开发新的适应症或者新的复方制剂
9、制备新的复方制剂并进行药学评价：
Ⅰ 两种药物是否发生化学反应？是否可制备成复方制剂？
Ⅱ 复方制剂（假设复方制剂为片剂）化学稳定性（效期变化及活性成分在制剂中是否发生晶型转化）
Ⅲ 复方制剂（假设复方制剂为片剂）溶出曲线：药物应具有合适的释放速度及释放稳定性，尤其窗较窄的药物，在体内释放过快容易引起副作用，释放过慢疗效无法保证，所以一般采用两点或多点溶出度检测法控制药物溶出速度。
Ⅳ 制备工艺难度及成本（相对于两个单方制剂制备，如果能开发剂量更小的复方制剂，节省了原料及辅料用量，设备和人工成本也降低了，总体成本下降）
Ⅴ 药品质量既要符合注册标准也要满足内控标准要求，内控标准制定应可以评估工艺波动或者不同批次原辅料质量差异对制剂质量的影响，工艺优化和质量标准升级贯穿整个产品的生命线）
10、通过上市前临床研究，评估新的复方制剂是否具有开发价值：
Ⅰ 复方制剂的疗效至少要达到或者大于两药物单独使用叠加效果，药物协同作用是否在复方制剂中发挥出来？
Ⅱ 是否克服单独用药不良反应较大问题，复方制剂使不良反应叠加还是减小？
Ⅲ 患者依从性是否得到改善？包括给药次数及给药方式。
Ⅳ 规格设计是否合理？是否有利于医生指导用药？
11、上市后监测：
Ⅰ继续考察药品稳定性及工艺重现性
Ⅱ 继续开发制剂处方工艺，建立内控溶出曲线，设计目标：提高生物利用度（假设复方制剂为片剂）
Ⅲ 临床应用安全及有效性
第二部分 改良型新药
1、新2.4类药物：以“临床价值”为导向的新适应症开发
美国FDA在2015年11月10日批准Cotellic（Cobimetinib）与威罗菲尼（Zelboraf）合并用于晚期黑素瘤的新适应症，从表1数据可以看到，两种药物联合使用疗效明显优于单独使用威罗菲尼。此新适应症的开发增加了已上市威罗菲尼在临床上的应用，因为两种药物均是罗氏制药公司自己开发的产品，罗氏公司不必受制于人，完全掌握了主动权，将这个新适应症申请专利，然后通过一个新适应症同时拉动两个药物的市场。写到这里，笔者忍不住要赞赏罗氏制药强大的研发实力及先进的药物创新理念，值得我们国内研发企业去学习。
表1 临床数据对比
药品名称 | Cobimetinib+威罗菲尼 | 威罗菲尼+安慰剂 |
适应症 | 用于已扩散至身体其它部位或不能手术切除，以及有某种形式异常基因（BRAFV600E或V600K突变）的晚期黑素瘤。 | 用于已扩散至身体其它部位或不能手术切除，BRAFV600E突变的晚期黑素瘤。 |
Median PFS | 12.3 months | 7.2 months |
Median OS | 22.3 months | 17.4 months |
| | |
2、新2.1类药物
由于1类新药开发经历了化合物筛选、药理毒理研究、活性成分热力学稳定性研究、制剂处方工艺研究等过程，化合物筛选过程中已经对最优化合物的异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物做过大量研究，而且申请了专利保护，所以，笔者觉得，2.1类药物开发难度并不一定会比1类创新药小多少。2.1类药物的开发对研发企业的立项团队、研发团队、临床研究团队、专利分析团队整体水平的要求非常高。
实例1：从罗格列酮谈新2.1类药物开发过程中专利规避的重要性
罗格列酮，1999年5月25日经FDA审核后在美国上市，商品名为“Avandia”。2000年，葛兰素史克将罗格列酮引入我国上市，商品名为'文迪雅'。进入国内专利如表2：
表2罗格列酮国内专利申请情况（未采用专业数据库，信息不全，望读者见谅）
专利号 | 保护内容 | 申请日 |
CN97122519 | 罗格列酮的马来酸盐 | 1993-09-04 |
CN200510128590 | 罗格列酮的延胡索酸盐或其溶剂化物 | 2001-09-05 |
CN01818026 | 罗格列酮的乙磺酸盐或其溶剂化物 | 2001-09-05 |
CN98812091 | 罗格列酮马来酸盐水合物 | 1998-12-14 |
CN00801933 | 罗格列酮盐酸盐一水合物 | 2000-04-19 |
CN00801941 | 盐酸盐二水合物 | 2000-04-19 |
CN01800001 | 基本上非水合的和非吸湿性或轻微吸湿性 罗格列酮盐酸盐 | 2001-03-14 |
CN01801078 | 一种特定的罗格列酮盐酸盐 | 2001-09-05 |
CN01818040 | 硝酸盐 | 2001-09-05 |
CN00809054 | 马来酸盐的多晶型物 | 2000-04-19 |
CN93119067 | 罗格列酮马来酸盐及溶剂化物制备方法、 含有上述化合物的组合物的制备方法 | 1993-09-04 |
CN97122520 | 罗格列酮的马来酸盐药物组合物及其制法 | 1993-09-04 |
CN98810959 | 噻唑烷二酮衍生物的制备方法 | 1998-10-27 |
CN98805686 | 罗格列酮药物组合物 | 1998-06-02 |
| | |
欧洲专利申请（公开号0008203，0139421，0155845，0177353，0193256，0207581和0208420）公开了一系列具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮类衍生物。葛兰素史克在现有技术基础上开发出新型取代的噻唑烷二酮衍生物，先后申请了多个化合物专利，在选择进入的国家进行布局。罗格列酮的基本化合物专利是EP306228。EP306228描述了具有式Ⅰ的一类化合物，这一类化合物具有降血糖和血脂作用，尤其对二型糖尿病具有更显著的选择性，该专利并没有选择在中国申请。最核心的专利为CN97122519，此专利保护了上市药品的化学结构。其他重要专利（盐及水合物专利）申请与此专利相隔至少5年以上，而且基本上是在美国和中国上市后不久集中申请的，也能看出专利申请的时机综合考虑因素包括临床风险、市场情况、其他竞争者情况。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议