(10)申请公布号 CN 102727681 A
(43)申请公布日 2012.10.17C N 102727681 A
*CN102727681A*
(21)申请号 201210218960.6
(22)申请日 2012.06.20
A61K 36/884(2006.01)
A61P 1/16(2006.01)
A61P 7/10(2006.01)
(71)申请人安徽中医学院
地址230088 安徽省合肥市梅山路103号
(72)发明人许钒 彭代银
陶春蕾
(54)发明名称
应用
(57)摘要
本发明提供了一种当归芍药散在制备肝
硬化腹水药物中的应用，当归芍药散能明显降低
肝硬化腹水大鼠TBIL 、ALT 、AST 指标，升高ALB 及
改善A/G 比例倒置，改善肝细胞的代谢，改善肝功
能，实现保肝护肝；改善肝纤维化病理状态，减缓
假小叶形成，进而防止肝硬化的形成；当归芍药
散通过与肾脏远曲小管、集合管V2受体结合，抑
制肾脏集合管对水的重吸收；上调肝组织AQP4的
表达，促进对腹水的转运，减少肝硬化腹水生成，
进而达到对肝硬化腹水的作用。
(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书7页 附图3页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 3 页
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1.一种当归芍药散在制备肝硬化腹水药物中的应用，其特征在于：所述当归芍药散是由2～4重量份当归、14～18重量份芍药、6～10重量份川芎、3～5重量份白术、3～5重量份茯苓、6～10重量份泽泻和药学上允许的辅料加工的口服制剂。
2.根据权利要求1所述的当归芍药散在制备肝硬化腹水药物中的应用，其特征在于：所述当归芍药散
是由3重量份当归、16重量份芍药、8重量份川芎、4重量份白术、4重量份茯苓、8重量份泽泻和药学上允许的辅料加工的口服制剂。
3.根据权利要求1或2所述的当归芍药散在制备肝硬化腹水药物中的应用，其特征在于：所述口服制剂为口服液、散剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂。
4.根据权利要求1或2所述的当归芍药散在制备肝硬化腹水药物中的应用，其特征在于：所述辅料选自淀粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐和甘露醇中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的当归芍药散在制备肝硬化腹水药物中的应用，其特征在于：所述无机盐选自硫酸钙、磷酸氢钙和药用碳酸钙中一种或多种。权 利 要 求 书CN 102727681 A
当归芍药散在制备肝硬化腹水药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一种肝硬化腹水的药物，具体是涉及当归芍药散在制备肝硬化腹水药物中的应用。
背景技术
[0002] 肝硬化是各种慢性肝病发展的晚期阶段，是由一种或多种原因长期作用于肝脏引起的肝脏慢性、进行性、弥漫性损害，肝细胞广泛坏死，残存肝细胞形成再生结节，结缔组织增生及纤维化，导致正常肝脏结构破坏、假小叶形成，导致肝功能损害和门静脉高压。肝硬化早期患者肝脏处于代偿状态，若不加干预即进入失代偿时期，患者生活质量及生存率将受到极大影响。肝硬化失代偿期患者约75％伴有腹水，其中约15％的患者在1年内死亡，44％的腹水患者在2年内死亡。
[0003] 关于肝硬化腹水发生机制主要有以下三种学说：经典学说、泛溢学说以及外周血管扩张学说。(1)经典学说：又称充盈不足学说。主要由于血浆与腹水之间的胶体渗透压差与门脉毛细血管与腹腔内液体静水压差之间的平衡被打破所致。其机制为：①血循环中血容量减少，引起肾素、醛固酮产生过多，水钠潴留。②肝硬化使白蛋白合成减少，引起低蛋白血症。③门静脉及肝窦压力增高，引起液体静水压增高。④由于肝血窦两侧压力差增高，液体由肝窦流入Disse间隙，形成过多的淋巴液。⑤腹水形成后由于有效血容量减少，肾素、血管紧张素II、醛固酮产生过多，造成水钠潴留。⑥压力感受器兴奋，去甲肾上腺素增加，交感神经兴奋，血管加压素(AVP)增加，加重水钠潴留。(2)泛溢学说：主要是由于门脉高压激活了血窦周围丰富的神经纤维和压力感受器，增强肝肾神经反射，钠潴留，全身血容量增加，液体由内脏循环中漏出，形成腹水。(3)外周血管扩张学说：肝硬化患者存在严重的门静脉、血窦高压和高动力状态，表现为血压下降，高血容量，高心排出量和血管阻力降低，外周血管扩张，小动静脉短路，引起血容量和血管容量不平衡。机体反射性地出现肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，交感神经兴奋，
血管加压素(AVP)增加，水钠潴留，使肝和内脏的淋巴液产生过多，引起液体流入腹腔。一般认为，肝硬化早、中期，腹水形成机制以泛溢学说为主，后期以充盈不足学说为主。
[0004] 精氨酸加压素(AVP)又称血管加压素、抗利尿激素，由下丘脑的视上核和室旁核细胞产生，贮存于神经垂体。AVP主要生理作用是增加肾脏对水的重吸收，即发挥抗利尿作用。AVP在肝硬化腹水发病中的主要作用可归纳为：①肝硬化伴腹水、血浆AVP升高与无溶质水的排出减少密切相关，AVP越高，无溶质水排出越少；②在实验性肝硬化模型中，AVP分泌增加与水排出量减少相平行；③在实验性肝硬化模型中证实，水通道2(即AVP调节性水通道，介导水从细胞小管侧至毛细管侧的运输)运输能力增强；④已证实先天性AVP缺失大鼠不会发生水排出障碍；⑤使用vaptans可恢复大部分肝硬化伴低钠血症患者肾脏排出无溶质水的能力，纠正低钠血症，而中断用药与低钠血症复发相关。与之相对应的是AVP受体拮抗剂类药物在肝硬化腹水中存在其独特的优势：(1)使得患者可以不必严格限制水的摄入，从而改善患者生活质量.(2)与常规利尿剂联用可减少尿钠的排出，避免低钠血症
的出现.(3)随着低钠血症的改善，肝性脑病的发生将减少.(4)移植前改善低钠血症可以减少移植后中枢神经系统并发症。
[0005] 近年来，水通道蛋白(aquaporin，AQP)的发现，为研究肝硬化腹水的形成提供了新的角度，实验已证实机体水分子的跨膜运动有90％是通过AQP实现的，仅10％是通过弥散作用实现的。肝腹水的发病
机制可能是肝硬化时循环血容量和血管容量减少，反射性地激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，交感神经兴奋，精氨酸加压素(AVP)分泌增多，AVP 与肾脏V2受体结合，使肾脏远端小管与集合管上皮细胞的AVP依赖性水通道-水通道蛋白2(aquaporin-2，AQP2)开放，引起肾脏集合管对水的重吸收增加、门静脉压力增高、继发性醛固酮增多，肾脏对水、钠重吸收增加，从而导致水钠潴留，形成腹水。
[0006] 目前现代医学对肝腹水的策略则是调节水、钠平衡，以限钠利尿为原则，纠正循环功能紊乱。难治性腹水常采用大量腹腔放液及扩充血容量、自身腹水浓缩回输、腹腔静脉分流术、颈静脉肝内门体分流术及肝移植等。上述手段和技术虽有疗效，但由于会对患者造成新的损伤及肝移植成本高等原因，存在较多弊端。
[0007] 有鉴于此，本发明基于中医药传统理论，从AVP和AQP等肝硬化腹水发病机制和途径出发，提供了一种当归芍药散在制备肝硬化腹水药物中的应用，在肝硬化腹水上表现出独特的优势。
发明内容
[0008] 本发明的提供了一种当归芍药散在制备肝硬化腹水药物中的应用，当归芍药散能明显降低肝硬化腹水大鼠TBIL、ALT、AST指标，升高ALB及改善A/G比例倒置，可改善肝细胞的代谢，改善肝功能，实现保肝护肝；改善肝纤维化病理状态，缓解假小叶形成，进而防止肝硬化的形成；当归芍药散通过与肾脏远曲小管、集合管V2受体结合，抑制肾脏集合管对水的重吸收；提高肝组织AQP4的表达，促
进对腹水的转运，减少肝硬化腹水生成，进而达到对肝硬化腹水的作用。
[0009] 本发明通过以下技术方案实现：
[0010] 一种当归芍药散在制备肝硬化腹水药物中的应用，所述当归芍药散是由2～4重量份当归、14～18重量份芍药、6～10重量份川芎、3～5重量份白术、3～5重量份茯苓、6～10重量份泽泻和药学上允许的辅料加工的口服制剂。
[0011] 优选的，所述当归芍药散是由3重量份当归、16重量份芍药、8重量份川芎、4重量份白术、4重量份茯苓、8重量份泽泻和药学上允许的辅料加工的口服制剂。
[0012] 优选的，所述口服制剂为口服液、散剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂。
[0013] 优选的，所述辅料选自淀粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐和甘露醇中的一种或多种。
[0014] 优选的，所述无机盐选自硫酸钙、磷酸氢钙和药用碳酸钙中一种或多种。[0015] 当归芍药散能明显降低肝硬化腹水大鼠TBIL、ALT、AST指标，升高ALB及改善A/G 比例倒置，说明当归芍药散可改善肝细胞的代谢，改善肝功能，实现保肝护肝；当归芍药散能够改善肝纤维化病理状态，缓解假小叶形成，进而防止肝硬化的形成；当归芍药散通过与肾脏远曲小管、集合管V2受体结合，抑制肾脏集合管对
水的重吸收；当归芍药散通过提高肝组织AQP4的表达，促进对腹水的转运，减少肝硬化腹水生成，进而达到对肝硬化腹水的
作用。
附图说明
[0016] 图1是正常组大鼠肝组织HE染10×40倍的结果图。
[0017] 图2是模型组大鼠肝组织病理学HE染10×40倍的结果图。
[0018] 图3是阳性组大鼠肝组织病理学HE染10×40倍的结果图。
[0019] 图4是当归芍药散低剂量组大鼠肝组织病理学HE染10×40倍的结果图。[0020] 图5是当归芍药散高剂量组大鼠肝组织病理学HE染10×40倍的结果图。[0021] 图6是正常组大鼠肝组织AQP4染10×40倍的结果图。
[0022] 图7是模型组大鼠肝组织AQP4染10×40倍的结果图。
[0023] 图8是当归芍药散高剂量组大鼠肝组织AQP4染10×40倍的结果图。[0024] 图9是当归芍药散低
剂量组大鼠肝组织AQP4染10×40倍的结果图。[0025] 图10是阳性组大鼠肝组织AQP4染10×40倍的结果图。
具体实施方式
[0026] 下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
[0027] 本发明所采用的当归、芍药、川芎、白术、茯苓、泽泻购自南京医药合肥天星医药公司，并符合《中华人民共和国药典》(2010年版)项下标准；四氯化碳(分析纯)购自江苏强盛化工有限公司；福临门一级菜籽油购自中粮东海粮油工业有限公司；甲醛(分析纯)购自上海中试化工总公司；AVP酶免试剂盒购自上海活乐生物科技有限公司；甘利欣购自江苏正大天晴药业股份有限公司。
[0028] 本发明使用的动物是由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供的体重为220±20g的SD雄性大鼠，其合格证号为SCXK(沪)2003-0002，各组动物实验前均在实验室正常饲养一周(自由饮食，饮水，喂标准颗粒饲料，室温18-22℃)。
[0029] 本发明使用的电子天平购自北京赛多丽斯股份有限公司，型号为Sartorius BS110S；离心沉淀器购自上海手术器械二厂，型号为800型；岛津全自动生化分析仪购自Olympus公司；JEOL21230型电镜(日本)；LKB2NOVA型切片机(瑞典)。
[0030] 实施例1制备药材浸膏
[0031] 按照当归2重量份，芍药18重量份，川芎6重量份，白术5重量份，茯苓3重量份，泽泻10重量份和药学上允许的辅料称量药材，加10倍于药材总重量的50％乙醇，浸泡60min，水浴回流1.5h，冷却后收集滤液；再加8倍于药材总重量的50％乙醇水浴回流1.5h，冷却后收集滤液。合并两次滤液，滤过，回收乙醇至无醇味，水浴浓缩至浸膏，真空干燥，即得当归芍药散。
[0032] 实施例2制备药材浸膏
[0033] 按照当归3重量份，芍药16重量份，川芎8重量份，白术4重量份，茯苓4重量份，泽泻8重量份和药学上允许的辅料称量药材，加10倍于药材总重量的50％乙醇，浸泡60min，水浴回流1.5h，冷却后收集滤液；再加8倍于药材总重量的50％乙醇水浴回流
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