(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711218505.5
(22)申请日 2017.11.28
(71)申请人 贵州云峰药业有限公司
地址 562400 贵州省黔西南布依族苗族自
治州兴义市坪东经济开发区东贡
(72)发明人 陈友 何东会 翁友义 蒋泰敏
王囿淋 杨浩
(74)专利代理机构 贵阳中新专利商标事务所
52100
代理人 吴无惧
(51)Int.Cl.
A61K 9/12(2006.01)
A61K 31/573(2006.01)
A61K 31/56(2006.01)
A61K 31/58(2006.01)
A61K 31/55(2006.01)A61P 37/08(2006.01)A61P 11/02(2006.01)A61P 17/00(2006.01)
(54)发明名称
生产工艺
(57)摘要
本发明公开了一种鼻腔用含盐酸氮卓斯汀
的组合物，其特征在于：其组分包含：氮卓斯汀或
其药用盐、糖皮质激素和其他辅料，其中100毫升
该组合物中包含：氮卓斯汀或其药用盐0.05-5g、
糖皮质激素0.1-2g。主要是解决共同抗过敏，起
化学性质、低的刺激性、可用于鼻炎和其它
性和/或接触性皮炎等。权利要求书1页 说明书12页CN 107737105 A 2018.02.27
C N 107737105
A
1.一种鼻腔用含盐酸氮卓斯汀的组合物，其特征在于：其组分包含：氮卓斯汀或其药用盐、糖皮质激素和其他辅料，其中100毫升该组合物中包含：氮卓斯汀或其药用盐0.05-5g、糖皮质激素0.1-2g。
2.根据权利要求1所述的一种鼻腔用含盐酸氮卓斯汀的组合物，其特征在于：所述的100毫升该组合物中包含：氮卓斯汀或其药用盐0.1-4g、糖皮质激素1-1.8g。
3.根据权利要求1所述的一种鼻腔用含盐酸氮卓斯汀的组合物，其特征在于：所其他辅料包含依地酸二钠、苯扎氯铵、氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和羟苯乙酯。
4.根据权利要求1所述的一种鼻腔用含盐酸氮卓斯汀的组合物，其特征在于：所述的糖皮质激素为丙酸倍氯米松、布地耐德、丙酸氟替卡松或康酸莫米松。
5.根据权利要求1所述的一种鼻腔用含盐酸氮卓斯汀的组合物，其特征在于：所述的组合物为喷雾剂。
权 利 要 求 书1/1页CN 107737105 A
一种鼻腔用盐酸氮卓斯汀组合物喷雾剂及生产工艺
技术领域
[0001]本发明涉及一种鼻腔用盐酸氮卓斯汀组合物喷雾剂及生产工艺，特别涉及一种鼻腔用盐酸氮卓斯汀组合物喷雾剂。
背景技术
[0002]研究证实氮卓斯汀及其生理学可接受的盐形式在以相应的制剂直接施用于鼻粘膜和/或眼的结膜囊上时表现出有益作用。由此在过敏性鼻炎(季节性和/或非季节性)、血管舒缩性鼻炎和过敏性结膜炎中实现症状消除或显著的缓解。尽管存在其有效性，盐酸氮卓斯汀具有强烈的苦味，这种苦味太强，即使稀释106倍，也残留有使人不愉快的味道。这种盐酸氮卓斯汀的苦味，在鼻腔内给药后，传递到咽部，从
而引起不适的味道和刺激。美国专利第6，576，677号中使用了聚乙烯吡啶烷酮和/或共聚维酮，以掩盖盐酸氮卓斯汀的苦味。[0003]氮卓斯汀，临床上常用其盐酸盐(a zelas tine hyd rochlorid e)，分子式C22H24ClN3O.HCl，分子量：418.36，CAS登记号：79307-93-0，其中文化学名称为：(±)-1-(2H)-4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-1-甲基-1H-氮杂环庚烷-4-基)-酞嗪酮单盐酸盐，英文化学名称为：(±)-1-(2H)-4-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(hexahydro-1-methyl-1H-azepin-4-yl)-phthalazinone,monohydrochloride，化学结构为：
[0004]
[0005]盐酸氯卓斯汀是一种新结构的2,3-二氮杂萘酮即酞嗪酮的衍生物，是一种潜在的长效抗过敏化合物，具有H1受体拮抗剂特点，具有抗过敏、止喘和抗组胺特性。动物实验数据表明，高浓度的盐酸氮卓斯汀可以阻止过敏反应中某些化学介质的合成和释放(例如：白三烯、组胺、5-羟胺)，鼻喷给药时，在允许应用的最大剂量下，未检测到局部毒性反应或器官特异性毒性反应。
[0006]口服药物后，盐酸氮卓斯汀迅速被人体吸收，绝对生物利用度高达81％。食物对吸收无影响。分布的容量高表明分布主要在周围组织，蛋白质结合水平相对较低(80％-90％)。单药给予盐酸氮卓斯汀后，血浆清除半衰期盐酸氯卓斯汀为20小时，性的活性代谢产物N-去甲氮卓斯汀大约为45小时。排泄主要经粪便排除。粪便中少量药物的持久排泄表明药物可以进行肠肝循环。反复每天鼻喷应用0.56mg的盐酸氮卓斯汀(相当于1喷/每鼻孔，2次/天)，健康志愿者盐酸氮卓斯汀Cmax稳态血浆浓度大约为0.27ng/ml，其活性代谢产物N-去甲氮卓斯汀在定量的限值或低于定量的水平可以被检测到(0.12ng/ml)。[0007]过敏性鼻炎患者反复鼻腔应用药物后，与健康人相比血浆盐酸氮卓斯汀水平略 高，从而表明全身对药物吸收的水平高(主要可能由于药物可以较好穿透发炎的鼻粘膜，便于吸收)。每日用药总剂量0.56mg的盐酸氢卓斯汀后(例如：1喷，每鼻孔，2次/日)用药2小时后观察到氮卓斯汀平均血浆浓度大约为0.65ng/ml。盐酸氮卓斯汀用药剂量每日加倍至1.12mg(例：2喷/每鼻孔，2次/日)氮卓斯汀的平均血浆稳态浓度为1.09ng/ml。由此表明用药浓度与用药剂量是成比例分布的。尽管病人吸收药物水平相对较高，经计算鼻腔用药全身药物暴露水平比口服用药全身药物暴露水平低大约8倍(过敏性
鼻炎的口服用药剂量为每日4.4mg盐酸氮卓斯汀)。
[0008]氮卓斯汀可以以各种盐的形式产生。药物中最常用的形式为盐酸氮卓斯汀盐酸盐，其为白、几乎是无气味的具有强烈苦味的结晶粉末存在。适用于药物组合物的其它盐形式包括双羟萘酸氮卓斯汀，其比氮卓斯汀盐酸盐的苦味减轻(参见美国专利US5,232, 919，将该文献披露的内容引入本文作为参考)，但有效性也低于盐酸氮卓斯汀。
[0009]因此，本领域仍然期待有新的或预防与过敏性和非过敏性疾病相关的症状的方法。例如提供新的有效的组合物和/或将其用于过敏性季节性鼻炎和过敏性常年性鼻炎以及其它与过敏性和非过敏性疾病相关的症状例如过敏性和/或接触性皮炎等。[0010]在临床研究中报道，单独使用糖皮质激素过敏性鼻炎及过敏性或接触性皮炎时，局部不良反应(成人及青少年患者)包括头疼(8％)，鼻出血如明显出血、带血粘液和血斑(8％)，咽炎(4％)，鼻灼热感(2％)，鼻部刺激感(2％)及鼻溃疡(1％)，这些不良反应常见于单独使用糖皮质激素类鼻喷雾剂时。鼻出血一般具有自限性，同时程度较轻，与安慰剂(5％)相比发生率较高，但与阳性对照的鼻腔用糖皮质激素(15％)相比发生率接近或较低，其他反应均与安慰剂相当。
[0011]在小儿患者中，不良反应如头疼(3％)，鼻出血(6％)，鼻部刺激感(2％)及流涕(2％)的发生率均与安慰剂相当。
[0012]鼻腔吸入糠酸莫米松一水合物很少发生即刻过敏反应，极少有过敏反应和血管性水肿的报道。罕有味觉及嗅觉干扰的报道，但长期吸入单一糖皮质激素溶液产生以下不良反应：
[0013]1)皮质功能亢进综合征；
[0014]2)诱发或加重感染。主要原因为激素降低机体对病原微生物的抵抗力。
[0015]3)诱发或加重溃疡病。
[0016]4)诱发高血压和动脉硬化。
[0017]5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓。
[0018]6)诱发精神病和癫痫。
[0019]7)抑制儿童生长发育。
[0020]8)其他：负氮平衡，食欲增加，低血钙，高血糖倾向，消化性溃烂，欣快。
[0021]9)股骨头坏死。
发明内容
[0022]本发明要解决的技术问题是：提供一种鼻腔用盐酸氮卓斯汀组合物，起到共同抗过敏，并且药物起效快和减少单一激素用药的副作用。
[0023]本发明的技术方案是：一种鼻腔用含盐酸氮卓斯汀的组合物，其组分包含：氮卓斯
汀或其药用盐、糖皮质激素和其他辅料，其中100毫升该组合物中包含：氮卓斯汀或其药用盐0.05-5g、糖皮质激素0.1-2g。
[0024]优选的，所述的100毫升该组合物中包含：氮卓斯汀或其药用盐0.1-4g、糖皮质激素1-1.8g。所其他辅料包含依地酸二钠、苯扎氯铵、氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和羟苯乙酯。所述的糖皮质激素为丙酸倍氯米松、布地耐德、丙酸氟替卡松或康酸莫米松。所述的组合物为喷雾剂。
[0025]本发明的有益效果：本发明主要是解决共同抗过敏，起效速度快和减少单一激素用药的副作用。稳定的化学性质、低的刺激性、可用于鼻炎和其它与过敏性和非过敏性疾病相关的症状例如过敏性和/或接触性皮炎等。
具体实施方式
[0026]通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修
饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。
[0027]下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备液体药剂的方法。在下面配液制备各种组合物中，如未另外说明，每批的总配液量为10000ml。但是列明配方和制备过程时，以每100ml药液中的组成阐明配方和制法。在分装时，每瓶药液量为10ml。[0028]检测方法：
[0029]以下高效液相谱法(其在本发明中可称为本发明的HPLC法)可用于测定本发明各种物料中的活性成分盐酸氮卓斯汀含量以及各种杂质的含量。具体如下：
[0030]照中国药典2015年版二部附录VD的高效液相谱法进行测定；
[0031]混合溶剂：乙腈/水(45:55，V/V)；
[0032]测试溶液：将包含0.025g盐酸氮卓斯汀的待测物料溶解于混合溶剂中，并用混合溶剂稀释至50.0mL，即得(0.5mg/ml，如果待测物料的浓度接近此浓度或者比此浓度更稀，则不必稀释而直接作为测试溶液用于测定)；
[0033]参比溶液(a)：将1.0mL测试溶液用混合溶剂稀释至100.0mL，取此溶液1.0mL用混合溶剂稀释至10.0mL，即得(0.5μg/ml)；
[0034]参比溶液(b)：将1mg氮卓斯汀杂质B、1mg氮卓斯汀杂质D、1mg氮卓斯汀杂质E溶解于测试溶液中并用测试溶液稀释至100ml，即得(10μg/ml、10μg/ml、10μg/ml、0.5mg/ml)；[0035]谱柱：柱长250cm，内径4.6mm，固定相为腈基硅胶柱(10μm)，柱温30℃；[0036]流动相：将2.16g辛烷磺酸钠和磷酸二氢钾溶解于740mL中，用稀磷酸调节至pH3.0-3.1，加入260mL，混合均匀，即得；
[0037]流速：2.0mL/min；
[0038]检测器：紫外分光光度检测器，210nm；
[0039]进样量：10μL；
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