(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010720937.1
(22)申请日 2020.07.24
(71)申请人 阜新孚隆宝医药科技有限公司
地址 123000 辽宁省阜新市阜蒙县伊吗图
镇伊吗图村
(72)发明人 蔡凡平 李新明 张彦斌 杨显文
符雨
(74)专利代理机构 北京悦和知识产权代理有限
公司 11714
代理人 司丽春
(51)Int.Cl.
C07C 249/12(2006.01)
C07C 251/48(2006.01)
C07C 251/70(2006.01)
(54)发明名称
法
(57)摘要
本发明涉及一种用于制备肟菌酯的中间体
及其合成方法，以2‑肟‑邻甲基苯乙腈为原料，在
碱水溶液中加热水解，得到2‑肟‑邻甲基
或其单钠盐/单钾盐或双钠盐/双钾盐；在碱性条
胺)‑邻甲基甲酯。本发明具有原料易得，
产物为单一反式构型，且操作简便的特点，适合
工业化生产。权利要求书2页 说明书8页CN 111807990 A 2020.10.23
C N 111807990
A
1.一种用于制备肟菌酯的中间体，其特征在于，如式I所示：
其中M1选自Na、K或H；
M2选自Na、K或H。
2.根据权利要求1所述的用于制备肟菌酯的中间体，其特征在于，所述式I化合物选自下表：
化合物编号M1M2
1Na Na
2K K
3H H
4Na H
5H Na
6K H
7H K
。
3.一种权利要求1所述的用于制备肟菌酯的中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤；
(1)当M1和M2同时为K或Na时，向2-肟-邻甲基苯乙腈中加入水以及含钠或钾的碱进行反应；
(2)当M1或M2中的一个或两个为H时，还包括向步骤(1)所得产物中加入酸处理的步骤。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述碱选自以下的一种或几种：氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
5.一种用于肟菌酯制备的中间体(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基甲酯的合成方法，
包括如下步骤：
将权利要求1所述的用于制备肟菌酯的中间体溶解在有机溶剂中，加入碱及甲基化试剂反应。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，甲基化试剂选自以下的一种或几种：氯甲烷、溴甲烷、、碳酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯或者硫酸二甲酯；优选为氯甲烷、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯。
7.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，反应条件：温度为-25～45℃，优选-10～45℃。
8.如权利要求5所述的合成方法，采用一锅法进行如下反应，包括如下步骤：
第一步，2-肟-邻甲基或单钠盐/单钾盐或双钠盐/双钾盐的制备：
(1)当M1和M2同时为K或Na时，向2-肟-邻甲基苯乙腈中加入水以及含钠或钾的碱进行反应；
(2)当M1或M2中的一个或两个为H时，还包括向步骤(1)所得产物中加入酸处理的步骤；所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；优选碱为氢氧化钠或氢氧化钾；
第二步，(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基甲酯的制备：将2-肟-邻甲基的游离酸或其单钠盐/单钾盐或双钠盐/双钾盐溶解在有机溶剂中，加入碱及甲基化试剂反应，得到(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基甲酯，碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾；优选氢氧化钠或氢氧化钾。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述第二步反应中溶剂选择DMF、DMA、DMSO或乙腈；优选DMF或DMSO。
10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述第一步水解反应中，碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，所述酸为浓盐酸，所述酸和碱的摩尔比为(1.28～2.30)：2.29。
优选所述第一步反应中，当M1或M2中的一个为H时，酸和碱的摩尔比为1.28：2.29；当M1或M2中两个为H时，酸和碱的摩尔比为2.30：2.29；
第二步反应中，所述(E)-2-肟-邻甲基或单钠盐/单钾盐或双钠盐/双钾盐、碱和甲基化试剂的摩尔比1：(0～2.42)：(2.31～2.42)；
优选第二步反应中，优选所述(E)-2-肟-邻甲基、碱和甲基化试剂的摩尔比为1：2.42：2.42；
或第二步反应中，所述(E)-2-肟-邻甲基的单钠盐/单钾盐、碱和甲基化试剂的摩尔比为1：1.21：2.31；
或第二步反应中，所述(E)-2-肟-邻甲基的双钠盐/双钾盐和甲基化试剂的摩尔比为1：2.31。
一种用于制备肟菌酯的中间体及其合成方法
技术领域
[0001]本发明涉及有机合成技术领域，涉及农药中间体的制备，具体涉及一种用于制备肟菌酯的中间体及其合成方法。
背景技术
[0002]肟菌酯(Trifloxystrbin，商品名Flint)化学名：(2Z)-2-甲氧基亚氨基-2-[2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]亚乙基氨基]氧甲基]苯基]乙酸甲酯：
[0003]
[0004]肟菌酯是由先正达公司创制，并由德国拜耳公司开发的杀菌剂，具有高效、广谱、保护、、铲除、渗透、内吸活性、耐雨水冲刷、持效期长等特性。。对几乎所有真菌纲病害均有良好的活性。对作物安全，因其在土壤，水中可快速降解，故对环境安全。
[0005]现有技术公开了多种肟菌酯的合成工艺路线，适合工业化生产的路线基本一致：均采用以下两个片段II和III在碱性条件下的对接。虽然中间体的II的制备工艺较多，但是，最有竞争力的工艺路线，是中间体I的溴化。
[0006]
[0007]现有技术报道了多种中间体I及II的制备工艺，但均存在不同的问题：要么原料价格昂贵，要么使用剧毒的，或反应条件苛刻(如使用金属试剂)或三废严重(重氮化或者重金属氧化)等。
[0008]李仁红[河北科技大学硕士论文，2015]报道了一条原料易得的制备肟菌酯中间体I的工艺。他们以邻甲基苯乙腈为原料，经肟化、酸化、醚化、水解、酸化、酯化六步反应，得到肟菌酯中间体I。虽然原料邻甲基苯乙腈易得，但该制备路线较长，应用于生产需要的设备和人工投入大；而且假设各步反应定量进行，从1摩尔当量邻甲基苯乙腈出发制备1摩尔当量肟菌酯中间体I至少需要6当量以上的氢氧化钠或
氢氧化钾强碱，对所得盐类中间体中和又需要消耗至少等当量的酸，这不仅导致采用该工艺制备肟菌酯中间体I产生大量三废，而且原料消耗量大、生产成本高。进一步地，，采用该工艺制备得到的粗品肟菌酯中间体I即使经过了减压蒸馏和石油醚重结晶两步纯化操作得到所需(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基甲酯的纯度也仅有93.77％，这种含量的中间体用于制备肟菌酯时，为得到满足市场需求纯度的肟菌酯产品，得到的肟菌酯粗品还需要进一步采用重结晶等纯化操作进行纯化，这导致最后制备肟菌酯收率不高的重要因素。其中每一步骤的收率分别为93％，85％，89％，
77％。反应过程如下：
[0009]
[0010]CN108863845A公开了下述反应过程，需要四步，实施例4总收率75％；该专利将甲酯化分两次进行，存在反复调碱再调酸的过程，四步共计消耗5.4当量的碱，以及4.4当量的酸，三废量多；每一步均需要用有机溶剂将产品从反应体系中萃取出来，成本较高。
[0011]
[0012]综合现有的文献报道，迄今还没有一种同时符合操作简单、安全可靠、三废量少、成本低、高收率、高纯度制备肟菌酯关键中间体I(即(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基甲酯)的工艺路线。
发明内容
[0013]为解决现有技术中，本发明的目的在于提供一种(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基甲酯的关键中间体，以及利用该中间体合成(E)-2-(甲氧亚胺)-邻甲基甲酯的方法。该工艺简洁、生产安全、三废量少、成本低、高收率、高纯度适合工业化的制备。[0014]本发明的技术方案如下：
[0015]一种用于制备肟菌酯的中间体，如式I所示：
[0016]
[0017]其中M1选自Na、K或H；
[0018]M2选自Na、K或H。
[0019]进一步优选，一种用于制备肟菌酯的中间体，所述式I化合物选自下表：
[0020]化合物编号M1M2
1Na Na
2K K
3H H
4Na H
5H Na
6K H
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