(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610735443.4
(22)申请日 2016.08.26
(71)申请人 湖北人福成田药业有限公司
地址 431700 湖北省天门经济开发区天仙
路1号
申请人 湖北生物医药产业技术研究院有限
公司
人福医药集团股份公司
(72)发明人 郑妮 陈海靓 王琼洁 黄松
杨以平 袁李芳 黄璐
(74)专利代理机构 北京清亦华知识产权代理事
务所(普通合伙) 11201
代理人 李志东
(51)Int.Cl.
A61K 9/06(2006.01)
A61K 31/58(2006.01)A61K 47/12(2006.01)A61K 47/10(2006.01)A61K 47/44(2017.01)A61K 47/06(2006.01)A61K 47/14(2006.01)A61K 47/02(2006.01)A61P 29/00(2006.01)A61P 37/08(2006.01)A61P 17/04(2006.01)A61P 17/00(2006.01)A61P 25/00(2006.01)A61P 17/08(2006.01)A61P 17/06(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提出了制备地奈德乳膏的方法，该方
强剂混合，得到水相B；(3)将地奈德分散于溶剂
中，得水相C；(4)将所述油相A和水相B混合，得到
第一混合液；(5)于大于等于20摄氏度且小于50
摄氏度条件下，将所述第一混合液和水相C混合，
以便获得所述地奈德乳膏。该方法操作简单、方
便，且制备获得的地奈德乳膏在具有良好的使用
性能和疗效的同时，高温稳定性得到明显改善，
杂质的增长得到显著抑制。权利要求书2页 说明书12页 附图2页CN 107773526 A 2018.03.09
C N 107773526
A
1.一种制备地奈德乳膏的方法，其特征在于，包括：
(1)将稠度调节剂、乳化剂、防腐剂混合，得到油相A；
(2)将纯化水、碱性调节剂和稳定增强剂混合，得到水相B；
(3)将地奈德分散于溶剂中，得水相C；
(4)将所述油相A和水相B混合，得到第一混合液；
(5)于大于等于20摄氏度且小于50摄氏度条件下，将所述第一混合液和水相C混合，以便获得所述地奈德乳膏。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，将所述稠度调节剂、乳化剂和防腐剂混合，并将得到的混合物加热搅拌至75-85℃至完全熔化，得到所述油相A，保温备用。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，将所述纯化水和稳定增强剂混合，用所述碱性调节剂调节pH至
4.0-
5.0，然后将得到的混合物加热至75-85℃，得到所述水相B，保温备用。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，将地奈德加入于所述溶剂中，并将所得到的混合物进行第一均质处理，得所述水相C，保温备用。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述均质处理的转速为10000转每分钟，温度为大于等于20摄氏度且小于50摄氏度。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，将所述水相B加入油相A中，并将所得到的混合物进行第二均质处理，得到所述第一混合液。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述第二均质处理的转速为2400转每分钟，时间为2-10分钟，温度为75-85摄氏度。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，将所述水相C加入所述第一混合液中，并对所得到的混合物依次进行第三均质处理和搅拌处理，以便获得所述地奈德乳膏。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述第三均质处理的转速为2400转每分钟，时间为3-8分钟，所述搅拌处理的转速为80转每分钟，时间为10-20分钟。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，于25-45摄氏度，优选30-45摄氏度，更优选30-35摄氏度条件下，将所述第一混合液和水相C混合。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述稳定增强剂包括选自酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸和乳酸的至少之一，优选为苹果酸和柠檬酸的至少之一，所述乳化剂为选自单油酸甘油酯、聚氧乙烯
蓖麻油、非离子乳化蜡、聚山梨酯、失水山梨醇脂肪酸酯和聚乙二醇硬脂酸酯的至少之一，优选为单油酸甘油酯、非离子乳化蜡和聚乙二醇硬脂酸酯的至少之一，
所述稠度调节剂为选自凡士林、石蜡、液体石蜡、聚乙二醇、十六醇、十八醇、十六十八醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和蜂蜡中的至少一种，
所述碱性调节剂为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾的至少之一，优选为氢氧化钠和氢氧化钾的至少之一，
所述溶剂为选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、三醋汀和二乙二醇单乙基醚的至少一种，优选为甘油和三醋汀的至少一种，
所述防腐剂为选自苯甲醇、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯和三氯叔丁醇中的至少一种，优选为山梨酸、山梨酸钾、羟苯甲酯和羟苯乙酯的至少之一。
制备地奈德乳膏的方法
技术领域
[0001]本发明涉及生物医药领域，具体地，涉及制备地奈德乳膏的方法。
背景技术
[0002]地奈德(Desonide)是一种不含卤素的糖皮质激素，欧美国家将该药列为中效糖皮质激素。具有抗炎、抗过敏、止痒及减少渗出作用，适用于对皮质类固醇有效的各种皮肤病，如接触性皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病、湿疹、扁平苔藓、单纯性苔藓、汗疱症等引起的皮肤炎症和皮肤瘙痒的。
[0003]目前，地奈德的应用剂型主要为乳膏剂，但现有技术的地奈德乳膏长期或高温放置后杂质种类和数量均明显增加，含量也会下降，制剂的稳定性差。
[0004]因而，现有地奈德乳膏的制备方法仍有待改进。
发明内容
[0005]本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。
[0006]本发明是基于发明人的以下发现而完成的：发明人通过实验发现，现有的地奈德乳膏在高温条件下放置不稳定，杂质增长明显。另外，体外透皮实验是评价自制产品与原研制剂生物等效性的有效手段，通过对比自制产品与原研制剂的体外释放速率和皮肤滞留量，可初步评价自制产品的有效性和安全性。药物的经皮吸收特性除了受药物本身的影响，还受制剂的影响。影响药物经皮吸收的制剂因素
主要包括剂型、经皮吸收促进剂、粘度等。发明人在研究过程中发现地奈德乳膏的制备工艺对药物的经皮吸收有显著的影响，通过控制药液与乳膏基质的混合温度可以得到与原研制剂透皮吸收性能基本一致的乳膏且在制剂处方研究过程中，发明人惊奇地发现，在地奈德乳膏处方中引入稳定增强剂能够显著抑制杂质增长，明显提高地奈德乳膏的稳定性，且生产工艺简单，易于工业化生产。为此本发明提出了一种制备地奈德乳膏的方法，该方法操作简单方便、成本较低，无苛刻反应条件，对设备无特殊要求，易于工业化生产，制备获得的乳膏的稳定性得到明显改善，杂质的增长得到显著抑制，或者制剂中的总杂和单杂含量都要小于市售品。
[0007]有鉴于此，本发明提出一种制备地奈德乳膏的方法。根据本发明的实施例，该方法可以包括以下步骤：
[0008](1)将稠度调节剂、乳化剂、防腐剂混合，得到油相A。
[0009]根据本发明的实施例，在步骤(1)中，将所述稠度调节剂、乳化剂和防腐剂混合，并将得到的混合物加热搅拌至75-85℃至完全熔化，得到所述油相A，保温备用。在加热及搅拌条件下进行混合，可以使得油相A的均匀性、稳定性较佳，如果温度过低，乳化效果不好，制得的乳膏稳定性差，在贮存过程中易发生分层现象。温度过高，能量消耗大，冷却时间长，且易产生其它杂质。故适宜的温度范围为75～85℃。由此，根据本发明实施例的制备地奈德乳膏的方法操作简便、适于规模化生产，且所得到的地奈德乳膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效及安全性较佳。
[0010]根据本发明的实施例，该步骤中，搅拌混合的时间不受特别限制，只要各物质混合均匀、溶解即可，本领域技术人员可以根据实际情况灵活调整。
[0011]根据本发明的实施例，可以采用的稠度调节剂、乳化剂、防腐剂的具体种类不受特别限制，只要不影响地奈德乳膏的使用性能和稳定性等性质和性能即可，本领域技术人员可以根据实际需要灵活选择。在本发明的一些实施例中，乳化剂包括选自单油酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、非离子乳化蜡、聚山梨酯、失水山梨醇脂肪酸酯和聚乙二醇硬脂酸酯的至少之一。一些优选实施例中，乳化剂为选自单油酸甘油酯、非离子乳化蜡和聚乙二醇硬脂酸酯的至少之一。在本发明的一些实施例中，稠度调节剂包括选自凡士林、石蜡、液体石蜡、聚乙二醇、十六醇、十八醇、十六十八醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、蜂蜡中的至少一种。一些优选实施例中，稠度调节剂为选自十八醇、蜂蜡、液体石蜡、凡士林中的至少一种。在本发明的一些实施例中，所述防腐剂包括选自苯甲醇、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、三氯叔丁醇中的至少一种。一些优选实施例中，防腐剂为山梨酸、山梨酸钾、羟苯甲酯和羟苯乙酯的至少之一。发明人发现，采用上述稠度调节剂、乳化剂、防腐剂进行混合制剂，地奈德乳膏的外观良好，高温稳定性得到进一步明显改善，杂质的增长得到进一步显著抑制，且可与其他组分协同、综合作用，使得获得的地奈德乳膏的性能较佳。[0012](2)将纯化水、碱性调节剂和稳定增强剂混合，得到水相B。
[0013]根据本发明的实施例，在步骤(2)中，将所述纯化水和稳定增强剂混合，用碱性调节剂调节pH至4.
0-5.0，然后将得到的混合物加热至75-85℃，得到所述水相B，保温备用。在加热及搅拌条件下进行混合，可以使得油相A的均匀性、稳定性较佳，如果温度过低，后续步骤中乳化效果不好，制得的乳膏稳定性差，在贮存过程中易发生分层现象。温度过高，能量消耗大，冷却时间长，且易产生其它杂质。故适宜的温度范围为75～85℃。由此，根据本发明实施例的制备地奈德乳膏的方法操作简便、适于规模化生产，且所得到的地奈德乳膏细腻、含量均匀度好、稳定性好、疗效及安全性较佳。
[0014]根据本发明的实施例，该步骤中，搅拌混合的时间不受特别限制，只要各物质混合均匀、溶解即可，本领域技术人员可以根据实际情况灵活调整。
[0015]本发明的实施例，可以采用的碱度调节剂的具体种类不受特别限制，只要不影响地奈德乳膏的使用性能和稳定性等性质和性能即可，本领域技术人员可以根据实际需要灵活选择。在本发明的一些实施例中，所述碱性调节剂包括选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾的至少之一。一些优选实施例中，碱性调节剂为选自氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
[0016]根据本发明的实施例，稳定增强剂可以包括选自酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、乳酸的至少之一。一些优选实施例中，酸性调节剂为苹果酸或者柠檬酸。根据本发明的实施例，地奈德乳膏中引入上述稳定增强剂，特别是柠檬酸或者苹果酸，可以有效地使得地奈德乳膏的高温稳定性得到明显改善，杂质的增长得到显著抑制，而且总杂和单杂含量都要小于已上市的地奈德乳膏同类品种。
[0017]需要说明的是，在本发明中所使用的术语“单杂”和“总杂”，根据本领域技术人员的一般理解，单杂是地奈德乳膏中单个组分杂质，总杂是除主成分地奈德乳膏外其他所有杂质物质的总和。
[0018](3)将地奈德分散于溶剂中，得水相C。
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