(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201610133979.9
(22)申请日 2016.03.09
C07F 9/6558(2006.01)
(71)申请人杭州九源基因工程有限公司
地址310018 浙江省杭州市杭州经济技术开
发区8号大街23号
(72)发明人白传伟 翁文锃 王炎江 郭旺明
(74)专利代理机构浙江杭州金通专利事务所有
限公司 33100
代理人徐关寿
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供了一种降低福沙匹坦二甲葡胺中
甲葡胺溶液；加入巯基硅胶除钯剂，搅拌过滤后，
减压蒸馏浓缩；将含福沙匹坦的浓缩液加入适量
溶剂溶解后，滴加至反溶剂中，静置析晶，干燥后
得到福沙匹坦二甲葡胺成品。本发明提供的除钯
方法效率较高，能把福沙匹坦成品中钯残留量从
起始高ppm 值降至5ppm 以下，符合注射用药对于
钯含量的限度要求。相对于有机磷试剂，本发明提
供的除钯剂安全低毒，且通过简单的过滤即可从
溶液中去除。本工艺具有显著的成本优势，适合工
业化生产。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书7页CN 107176964 A 2017.09.19
C N 107176964
A
1.一种降低福沙匹坦二甲葡胺中钯含量的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)制备福沙匹坦二甲葡胺溶液；
(2)加入巯基硅胶除钯剂，
搅拌过滤后，减压蒸馏浓缩；(3)将含福沙匹坦的浓缩液加入适量溶剂1溶解后，滴加至反溶剂2中，静置析晶，干燥后得到福沙匹坦二甲葡胺成品；其中所述的溶剂1选自甲醇、水或甲醇水的混合物；反溶剂2选自丙酮、异丙醇、无水乙腈、无水乙醇或其混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中，可以是将已合成好的福沙匹坦二甲葡
胺粗品溶于合适的溶剂制备得到福沙匹坦二甲葡胺溶液；或是福沙匹坦二苄酯和葡甲胺在钯碳催化氢化后的反应液；或是福沙匹坦单苄酯和葡甲胺在钯碳催化氢化后的反应液。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中，其中合适的溶剂选自水、甲醇或其混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，所述的巯基硅胶除钯剂选自以下的材料：SiliaBond胺、SiliaBond二元胺、SiliaBond三胺四乙酸、SiliaBond硫醇、SiliaBond硫脲、SiliaBond溴丙烷或SiliaBond二硫三嗪。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，所述的巯基硅胶除钯剂为SiliaBond硫醇。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，所述除钯剂的用量为福沙匹坦二甲葡胺重量的10～500％。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(2)中，所述加入除钯剂后的搅拌温度为20～35℃，搅拌时间为0.5～30h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(3)中，用于溶解福沙匹坦二甲葡胺浓缩液的
溶剂1选自甲醇或甲醇水溶液，水含量不得高于50％。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(3)中，用于重结晶的反溶剂2为丙酮或异丙醇。
10.根据权利要求8-9任一项所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(3)中，重结晶的溶剂1和反溶剂2的体积比为1:1～1:10。
权 利 要 求 书1/1页CN 107176964 A
一种福沙匹坦的精制除钯工艺
技术领域
[0001]本发明属于药物化学范畴，具体涉及一种降低福沙匹坦二甲葡胺中钯含量的方法
背景技术
[0002]福沙匹坦，又名福沙吡坦，英文名Fosaprepitant。FDA批准的是Fosaprepitant dimeglumine，中文名为福沙匹坦二甲葡胺，2008年1月25日获得上市许可，用于化疗诱导的恶心和呕吐及术后恶心
和呕吐，规格为115mg和150mg，西林瓶包装，剂型为注射用粉针，商品名为EMEND，与阿瑞匹坦的商品名相同。同时，福沙匹坦二甲葡胺也在瑞典、捷克、葡萄牙和英国上市，商品名为IVEMEND。
[0003]福沙匹坦二甲葡胺的化学名为脱氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-2,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]磷酸盐(2:1)，分子式为C23H22F7N4O6P.2C7H17NO5，分子量为1004.83，其为白至类白粉末，有引湿性，在甲醇和水中易溶，在无水乙醇中极微溶解。它属于称作人P物质/神经激肽1(NK-1)选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶 心和呕吐信号新颖的作用机制发挥作用。福沙匹坦二甲葡胺是阿瑞匹坦口服制剂的前体药物，静脉注射后迅速转化为阿瑞匹坦。115mg福沙匹坦(相当于188mg福沙匹坦二甲葡胺)在15分钟内静脉输注至人体内，输液结束后30分钟内，福沙匹坦的血药浓度即降至或低于定量限浓度10ng/ml，福沙匹坦几乎完全转化为阿瑞匹坦。
[0004]福沙匹坦二甲葡胺的制备方法一般有两种，一种方法是按文献J.Med.Chem.2000, 43:1243-1241报道，以阿瑞吡坦作为起始原料，在(三甲基硅基)氨基钠碱性环境催化作用下与焦磷酸四苄酯反应，磷酸化生成福沙匹坦二苄酯，后者再与葡甲胺反应，在钯碳催化剂作用下氢化脱磷酸而成。
[0005]还有一种方法是先把福沙匹坦二苄酯在甲醇热溶液中转化为更为稳定的福沙匹坦单苄酯，然后也是通过钯碳催化加氢反应得到目标产物，不同的是所需加氢时间较长。具体合成路线如下：
[0006]
[0007]以上两种合成方法中均不可避免的使用了金属钯(钯炭)作为催化剂，而钯炭催化剂具有催化活性高、选择性好，在石油化工、精细化工和有机合成中占有举足轻重的地位。自从1872年发现钯炭对苯环上的硝基加氢还原反应具有催化作用以来，钯炭催化加氢以其流程简、转化率高、产率高和三废少等优点，引起了国内外极大的关注，氢化反应中的选择加氢以及氧化反应中选择氧化生产乙醛、醋酸乙烯、甲基丙烯酸甲酯均广泛采用和开发钯催化剂。对石油重整反应钯也是常选取的催化剂组分之一。
[0008]在制药工业中，钯属于毒性较大的重金属(2B亚组)需要严格控制药品中的残留量，参照ICH Q3D，EMEA关于金属催化剂或金属试剂残留量限度规定的指导原则((EMEA 2008年2月21日颁布GUIDELINE ON THE SPECIFICATION LIMITS FOR RESIDUES OF METAL CATALYSTS OR METAL REAGENTS)以及USP PF 37(3)Elemental Impurities--Limits and procedure等限度要求口服制剂不超过10ug/g，注射剂不超过1ug/g，吸入剂不超过0.1ug/ g。本品每日最大给药量为150mg(以福沙匹坦二甲葡胺计245.3mg静脉滴注)，一般除了严格控制重金属含量外，还需要将钯残留最高限度控制为5ppm甚至更低。
[0009]常见的钯清除的方法有蒸馏、过滤、吸附，鳌合和重结晶等，然而由于福沙匹坦二甲葡胺的热不稳定性，应用这些方法来除钯具有一些严重的弊端，如活物成分的流失，产品降解，除钯效率低下，葡甲胺流失等。因此需要寻求更为合理的除钯方法，建立适合本品的可行除钯工艺。
[0010]默克公司在申请号为200580038036.8，公开号为CN101056672A的中国 发明专利中采用了三烷基磷法除钯，将含有福沙匹坦二甲葡胺的甲醇溶液在室温20℃下与三烷基膦作用过夜，以除去催化剂钯。在其具体实施例中，使用了三正丁基膦(每克钯碳20～100uL)。由于使用量的三丁基膦较多，后续重结晶时所用反溶剂为乙腈，而三丁基膦在其中的溶解度很低，容易有残留，而且三丁基膦具有中等毒性，大鼠口服半数致死量(LD50)为750mg/kg，因此该法对药品的安全性有一定影响。
[0011]为了克服上述技术的缺点，江苏奥赛康药业股份有限公司采用三丁基膦和三苯基膦联用法，在公开号为CN102838634A的中国发明专利中以每克钯碳用0.5～1.5ug三苯基膦
和0.5～2uL三丁基膦联合使用处理福沙匹坦二甲葡胺的甲醇水溶液(16:1)，同样也需要室温下氩气保护搅拌过夜。除钯完毕先浓缩4倍再用乙腈做反溶剂重结晶，该法除钯效果较好(低于1ppm)，相比单独用三丁基膦和三苯基膦除钯的钯残留下降了10倍多，但残留的三苯基膦和三丁基膦均还有0.02～0.11％，考虑到福沙匹坦二甲葡胺的静脉滴注给药方式，该法仍存在一定的安全隐患。
[0012]上述除钯方法的改进提示了开发出更安全、高效，低毒的方法越来越迫切，因此本发明着重开发用量更低的新型树脂吸附除钯工艺。
发明内容
[0013]本发明在于克服现有技术的不足，提供一种安全、高效，低毒的福沙匹坦二甲葡胺中的钯去除方法。
[0014]本发明所述的福沙匹坦二甲葡胺，具有如式(Ι)所示结构：
[0015]
[0016]本发明提供了一种降低福沙匹坦二甲葡胺中钯含量的方法，所述方法包括以下步骤：
[0017](1)制备福沙匹坦二甲葡胺溶液；
[0018](2)加入巯基硅胶除钯剂，搅拌过滤后，减压蒸馏浓缩；
[0019](3)将含福沙匹坦的浓缩液加入适量溶剂1溶解后，滴加至反溶剂2中，静置析晶，干燥后得到福沙匹坦二甲葡胺成品；其中所述的溶剂1选自甲醇、水或甲醇水的混合物；反溶剂2选自丙酮、异丙醇、无水乙腈、无水乙醇或其混合物。
[0020]上述方法步骤(1)中，可以是将已合成好的福沙匹坦二甲葡胺粗品溶于合适的溶剂制备得到福沙匹坦二甲葡胺溶液；或是福沙匹坦二苄酯和葡甲胺(化学名：N-甲基-D-葡萄糖胺)在钯碳催化氢化后的反应液；或是福沙匹坦单苄酯和葡甲胺(化学名：N-甲基-D-葡萄糖胺)在钯碳催化氢化后的反应液。其中合适的溶剂选自水、甲醇或其混合溶剂，优选为水和甲醇的混合溶剂。所述反应液可以未经过脱溶剂和去钯处理直接用于后续步骤的处理，也可先经纯化处理后再用于后续步骤的处理，优选未经脱溶剂和 去钯处理直接用于后续步骤的处理。
[0021]本发明的一个具体实施方式中，其中所述的福沙匹坦二甲葡胺溶液通过以下方式制备：将福沙匹坦二苄酯和葡甲胺在水/甲醇混合溶剂中以10％Pd/C催化剂作用下氢化成盐，反应后得到福沙匹坦二甲葡胺溶液，所述溶液未经过脱水、脱甲醇和其他去钯处理直接
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议