(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710279897.X
(22)申请日 2017.04.26
(71)申请人 四川制药制剂有限公司
地址 610000 四川省成都市高新西区百叶
路18号
(72)发明人 唐丽 侯述成 杨敏
(51)Int.Cl.
A61K 9/14(2006.01)
A61K 31/546(2006.01)
A61P 31/04(2006.01)
B08B 3/12(2006.01)
B08B 3/02(2006.01)
B08B 9/093(2006.01)
B08B 9/28(2006.01)
B08B 5/04(2006.01)
B65B 55/10(2006.01)
A61L 2/18(2006.01)A61L 2/22(2006.01)A61L 2/04(2006.01)A61L 2/07(2006.01)A61L 101/32(2006.01)A61L 101/36(2006.01) (54)发明名称
注射用头孢曲松钠的生产方法
(57)摘要
本发明公开了注射用头孢曲松钠的生产方
焦亚硫酸钠溶解于甲醇水溶液中，然后继续加入
头孢曲松钠粗品搅拌溶解至澄清，过滤除菌；然
后向所获得的滤液加入无菌级头孢曲松钠晶种
过滤得到头孢曲松钠晶种；
最后对所述头孢曲松钠晶种进行洗涤、干燥处理获得头孢曲松钠精品 洗工序、铝盖清洗工序和无菌分装工序。过对各
工序工艺的合理合计和工艺中参数的合理控制，
且进一步调高了产品质量。权利要求书2页 说明书4页CN 107412167 A 2017.12.01
C N 107412167
A
1.注射用头孢曲松钠的生产方法，其特征在于，依次包括以下步骤：
(1)原料准备工序：首先称取焦亚硫酸钠溶解于甲醇水溶液中，然后继续加入头孢曲松钠粗品搅拌溶解至澄清，过滤除菌；然后向所获得的滤液加入无菌级头孢曲松钠晶种析晶；然后继续加入无水乙醇进行搅拌、抽真空过滤得到头孢曲松钠晶种；最后对所述头孢曲松钠晶种进行洗涤、干燥处理获得头孢曲松钠
精品原料；
(2)钠钙玻璃模制注射剂瓶清洗工序：先将质量合格的注射剂瓶在进瓶口采用循环进水喷淋清洗处理，然后采用循环水进行超声波清洗；其次通过提瓶轨道进入主清洗轨道，依次采用水压为0.5Mpa的循环水、水压为0.25Mpa的纯化水和水压为0.2Mpa的注射用水对注射剂瓶的内外壁进行冲洗；然后采用0.45Mpa的经0.22μm过滤器过滤净化的压缩空气吹吹干，送入灭菌烘箱网带进行灭菌处理，最后将灭菌后的注射剂瓶送入分装室； (3)胶塞清洗工序：先采用真空泵对丁基胶塞进行吸料除尘处理，然后经全自动胶塞清洗机进行清洗、灭菌、干燥、冷却后备用；
(4)铝盖清洗工序：将铝塑组合盖置于全自动铝盖清洗机中进行清洗、灭菌、干燥和冷却处理后备用；
(5)无菌分装工序：首先采用饮用水清洗头孢曲松钠原粉桶/袋表面，再用0.2％新洁尔灭或2％来苏尔进行擦拭消毒；然后在传递窗进行风淋处理8min，喷口风速为35m/s，过滤器净化效率≥0.6μm尘埃≥99.99％；进入C级洁净区采用1％过氧乙酸进行气溶胶喷雾消毒15min，雾粒包括90％的直径为15μm微粒；再次在传递窗进行风淋处理10min，喷口风速为为50m/s，过滤器净化效率≥0.2μm尘埃≥99.99％，最后进入B级洁净区物料暂存室进行暂存；按照标准计量向注射剂瓶中分装入头孢曲松钠原粉，经压塞、压盖和包装处理获得注射用头孢曲松钠粉针剂；控制分装室的温度为温度18℃～24℃，湿
度≤65％。
2.根据权利要求1所述的注射用头孢曲松钠的生产方法，其特征在于，所述原料准备工序(1)中，所述头孢曲松钠粗品和焦亚硫酸钠按重量份计配比为
孢曲松钠粗品：100份，
焦亚硫酸钠：1～5。
3.根据权利要求2所述的注射用头孢曲松钠的生产方法，其特征在于，所述甲醇水溶液的质量浓度为15～25％。
4.根据权利要求1所述的注射用头孢曲松钠的生产方法，其特征在于，所述工序(2)中，超声波清洗过程中，循环水温度为25℃，流速为1.0～1.5m/s，超声波频率为35kHz。
5.根据权利要求1所述的注射用头孢曲松钠的生产方法，其特征在于，所述工序(2)中，所述灭菌烘箱网带传输速度为20cm/min；灭菌处理过程依次包括预热、灭菌和冷却步骤，所述灭菌步骤采用320℃的循环热风进行灭菌，热风循环速度为30m/s，灭菌时间为8min。
6.根据权利要求1所述的注射用头孢曲松钠的生产方法，其特征在于，所述工序(3)中，全自动胶塞清洗
机处理控制参数为：注射用水压力为0.2Mpa，压缩空气压力为0.25Mpa，真空度-0.02Mpa，所述注射用水、压缩空气均经0.22μm过滤器过滤。
7.根据权利要求1所述的注射用头孢曲松钠的生产方法，其特征在于，所述工序(4)中，全自动铝盖清洗机处理控制参数为：注射用水压力为0.2Mpa，压缩空气压力为0.2Mpa，真空度-0.02Mpa，所述注射用水、压缩空气均经0.22μm过滤器过滤；超声波频率为20kHz，且在超声波清洗过程中采用水循环喷淋。
8.根据权利要求1所述的注射用头孢曲松钠的生产方法，其特征在于，所述分装工序(5)中，还包括对直接接触原粉的分装零部件进行灭菌处理，所述分装零部件依次经过纯化水初洗、注射用水漂洗、注射用水冲洗后在层流保护下干燥、密闭、灭菌处理。
9.根据权利要求8所述的注射用头孢曲松钠的生产方法，其特征在于，所述灭菌采用纯蒸汽脉动真空灭菌器，对于器械灭菌工艺参数控制为：脉动3次，温度为130℃，灭菌时间为15min，室内压力为100KPa；对于织物灭菌工艺参数控制为：脉动3次，温度为120℃，灭菌时间为10min，室内压力为90KPa。
10.根据权利要求9所述的注射用头孢曲松钠的生产方法，其特征在于，灭菌处理后的冷却步骤采用梯度降温方式，首先在100℃的温度条件下加热3min，然后在80℃温度条件下加热5min，最后在50℃温度条件下加热10min。
注射用头孢曲松钠的生产方法
技术领域
[0001]本发明属于医药化工领域，具体涉及注射用头孢曲松钠的生产方法。
背景技术
[0002]头孢曲松钠，化学名称：(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物。分子式：C18H16N8Na2O7S3·31/2 H2O
[0003]化学结构式：
[0004]
[0005]头孢曲松钠是第三代头孢菌素类中的长效抗生素药物，它对许多哦革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌有杀菌作用，而且对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定，从而增强了其抗菌作用。临床上广泛应用于对本品敏感的呼吸道感染、泌尿系统感染、包括肾孟肾炎与淋炎、脑膜炎、烧伤感染、术后感染、骨关节、软组织、皮肤及伤口感染、腹部感染等及手术期感染预防，目前以作为淋病的第一线药物，也是国家批准的22种临床应用的头孢类抗生素制剂品种之一。
[0006]如何提高注射用药的效果和安全性一直都是药品生产企业希望解决的问题，注射用药的效果和安全主要从两个方面解决，一是处方设计确保用药的效果和安全，二是药品的生产制备工艺确保药品的效果和安全。注射用头孢曲松钠最为一个现有的注射用剂，其处方单一，确保其药品的效果和安全主要途径就是通过对其制备工艺进行控制。现有的注射用头孢曲松钠的制备工艺易导致注射用头孢曲松钠内引入杂质，进而影响注射用头孢曲松钠的药用效果。
[0007]头孢曲松钠在结晶过程中容易发生降解反应，主要是头孢曲松钠在纯水体系中不稳定，容易被氧化降解，产生降解产物，引起产品级高，直接影响头孢曲松钠的质量。
发明内容
[0008]本发明所要解决的技术问题是现有技术制备的头孢曲松钠稳定性较差，直接影响头孢曲松钠的质量，目的在于提供注射用头孢曲松钠的生产方法，过对各工序工艺的合理合计和工艺中参数的合理控制，且进一步调高了产品质量。
[0009]注射用头孢曲松钠的生产方法，依次包括以下步骤：
[0010](1)原料准备工序：首先称取焦亚硫酸钠溶解于甲醇水溶液中，然后继续加入头孢曲松钠粗品搅拌溶解至澄清，过滤除菌；然后向所获得的滤液加入无菌级头孢曲松钠晶种
析晶；然后继续加入无水乙醇进行搅拌、抽真空过滤得到头孢曲松钠晶种；最后对所述头孢曲松钠晶种进行洗涤、干燥处理获得头孢曲松钠精品原料；
[0011](2)钠钙玻璃模制注射剂瓶清洗工序：先将质量合格的注射剂瓶在进瓶口采用循环进水喷淋清洗处理，然后采用循环水进行超声波清洗；其次通过提瓶轨道进入主清洗轨道，依次采用水压为0.5Mpa的循环水、水压为0.25Mpa的纯化水和水压为0.2Mpa的注射用水对注射剂瓶的内外壁进行冲洗；然后采用0.45Mpa的经0.22μm过滤器过滤净化的压缩空气吹吹干，送入灭菌烘箱网带进行灭菌处理，最后将灭菌后的注射剂瓶送入分装室；[0012](3)胶塞清洗工序：先采用真空泵对丁基胶塞进行吸料除尘处理，然后经全自动胶塞清洗机进行清洗、灭菌、干燥、冷却后备用；
[0013](4)铝盖清洗工序：将铝塑组合盖置于全自动铝盖清洗机中进行清洗、灭菌、干燥和冷却处理后备用；
[0014](5)无菌分装工序：首先采用饮用水清洗头孢曲松钠原粉桶/袋表面，再用0.2％新洁尔灭或2％来苏尔进行擦拭消毒；然后在传递窗进行风淋处理8min，喷口风速为35m/s，过滤器净化效率≥0.6μm尘埃≥99.99％；进入C级洁净区采用1％过氧乙酸进行气溶胶喷雾消毒15min，雾粒包括90％的直径为15μm微粒；再次在传递窗进行风淋处理10min，喷口风速为为50m/s，过滤器净化效率≥0.2μm尘埃≥99.99％，最后进入B级洁净区物料暂存室进行暂存；按照标准计量向注射剂瓶中分装入头孢曲松钠原粉，经压塞、压盖和包装处理获得注射用头孢曲松钠粉针剂；控制分装室的温度为温度18℃～24℃，湿度≤65％。
[0015]优选地，所述原料准备工序(1)中，所述头孢曲松钠粗品和焦亚硫酸钠按重量份计配比为
[0016]孢曲松钠粗品：100份，
[0017]焦亚硫酸钠：1～5。
[0018]优选地，所述甲醇水溶液的质量浓度为15～25％。
[0019]优选地，所述工序(2)中，超声波清洗过程中，循环水温度为25℃，流速为1.0～1.5m/s，超声波
频率为35kHz。
[0020]优选地，所述工序(2)中，所述灭菌烘箱网带传输速度为20cm/min；灭菌处理过程依次包括预热、灭菌和冷却步骤，所述灭菌步骤采用320℃的循环热风进行灭菌，热风循环速度为30m/s，灭菌时间为8min。
[0021]优选地，所述工序(3)中，全自动胶塞清洗机处理控制参数为：注射用水压力为0.2Mpa，压缩空气压力为0.25Mpa，真空度-0.02Mpa，所述注射用水、压缩空气均经0.22μm过滤器过滤。
[0022]优选地，所述工序(4)中，全自动铝盖清洗机处理控制参数为：注射用水压力为0.2Mpa，压缩空气压力为0.2Mpa，真空度-0.02Mpa，所述注射用水、压缩空气均经0.22μm过滤器过滤；超声波频率为20kHz，且在超声波清洗过程中采用水循环喷淋。
[0023]优选地，所述分装工序(5)中，还包括对直接接触原粉的分装零部件进行灭菌处理，所述分装零部件依次经过纯化水初洗、注射用水漂洗、注射用水冲洗后在层流保护下干燥、密闭、灭菌处理。
[0024]优选地，所述灭菌采用纯蒸汽脉动真空灭菌器，对于器械灭菌工艺参数控制为：脉动3次，温度为130℃，灭菌时间为15min，室内压力为100KPa；对于织物灭菌工艺参数控制
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