(10)申请公布号 CN 102977026 A
(43)申请公布日 2013.03.20C N 102977026 A
*CN102977026A*
(21)申请号 201210495970.4
(22)申请日 2012.11.29
C07D 231/12(2006.01)
(71)申请人郑州大明药物科技有限公司
地址450002 河南省郑州市金水区农业路1
号
(72)发明人王斐 张宝国 张宏波 朱赞梅
(74)专利代理机构郑州大通专利商标代理有限
公司 41111
代理人陈大通
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种4-甲基吡唑的制备方法。
成硫酸肼；然后将硫酸、硫酸肼和碘化钾加入反
热回流反应，反应后对其反应液调节pH 至7，然后
依次进行萃取、干燥、蒸出溶剂，得到4-甲基吡唑
提纯；将初次提纯后的产品加入乙酸乙酯和石油
醚的混合液进行重结晶，
最后再次减压蒸馏，得到4-甲基吡唑精制品。利用本发明制备4-甲基吡
唑，在常压条件下即可操作，制备方法简单，有利
于工业化生产；所得产品4-甲基吡唑纯度较高，
单个杂质含量小于0.1%，完全满足质量要求。
(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书6页 附图2页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 2 页
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1.一种4-甲基吡唑的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a 、硫酸肼的制备：
以浓硫酸和水合肼为原料，按照浓硫酸和水合肼二者之间质量比为1：1.0～1.5的比例称取两种原料，首先将称取的浓硫酸加入反应容器中，并进行搅拌，将加入浓硫酸的反应容器放入低温反应器中进行降温，使反应器内温度降至-10～0℃，在此温度下缓慢加入水合肼，1～2h 水合肼滴加完毕，将其温度控制在0～10℃并不断搅拌反应2～2.5h ，反应后进行抽滤，所得滤饼用无水乙醇进行洗涤，洗涤后的滤饼进行干燥，干燥后得到硫酸肼；
b 、4-甲基吡唑粗品的制备：
以步骤a 制备的硫酸肼和异丁醛为主要原料，首先依次将硫酸、硫酸肼和碘化钾加入到带有回流装置的反应器中，在5～15℃搅拌条件下滴加异丁醛，历时1.5～2h 滴加完毕，异丁醛滴加完毕后加热至100℃
回流反应4h ；回流反应结束后将其反应液降温至0～5℃，然后用氢氧化钠溶液调至反应液pH 值为6，接着加入饱和碳酸氢钠溶液调至反应液的pH 值为7，在调节pH 值期间控制反应液温度20～30℃；然后采用乙酸乙酯对调节pH 值为7的反应液进行萃取，萃取后所得有机相采用无水硫酸镁干燥30～40min ，然后蒸馏出溶剂，得到4-甲基吡唑粗品；
所述硫酸肼和硫酸二者之间的摩尔比为1:2.0～5.0；硫酸肼和异丁醛二者之间的摩尔比为1:1.0～1.5；硫酸肼和碘化钾二者之间的摩尔比为1:0.01～0.02；所述硫酸肼与乙酸乙酯二者之间的比例为1g ：3～10ml ；
c 、4-甲基吡唑粗品的精馏：
将步骤b 所得4-甲基吡唑粗品在真空度为0.090～0.097mPa 的条件下进行减压蒸馏，收集110～116℃馏分，得到澄清无或淡黄液体，即为初次提纯的4-甲基吡唑；
d 、4-甲基吡唑的精制：
将步骤c 初次提纯得到的4-甲基吡唑加入反应器中，加入乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，搅拌30～35min ；将所得溶液置于-5～0℃放置2小时，放置后进行抽滤，所得滤饼用0℃石油醚洗涤，将洗涤后的滤饼在真空度为0.090～0.097mPa 的条件下进行减压蒸馏，收集110～116℃馏分，得到澄清无液体，即为4-甲基吡唑精制品；
所述初次提纯得到的4-甲基吡唑与乙酸乙酯和石油醚的混合液二者之间的比例为1g ：1～5ml ；所述乙酸乙酯和石油醚二者混合的体积比为1：3.0～8.0。
2.根据权利要求1所述的4-甲基吡唑的制备方法，其特征在于：步骤a 中所述浓硫酸的质量百分浓度为98%；所述水合肼的质量百分浓度为80%。
3.根据权利要求1所述的4-甲基吡唑的制备方法，其特征在于：步骤a 中所述洗涤后的滤饼进行干燥，其干燥条件是在40℃下鼓风干燥2小时。
4.根据权利要求1所述的4-甲基吡唑的制备方法，其特征在于：步骤b 中所述硫酸的质量百分浓度为70%；所述氢氧化钠溶液的质量百分浓度为50%；所述碳酸氢钠溶液的质量百分浓度为9%。权 利 要 求 书CN 102977026 A
4-甲基吡唑的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种药物的制备方法，属于药物化学领域，特别是涉及一种4-甲基吡唑的制备方法。
背景技术
[0002] 甲基吡唑是1998年初美国FDA批准由Orphan Medical公司生产的一种乙醇脱氢酶抑制剂，主要用于乙二醇、乙醇、甲醇等醇类中毒的解救。
[0003] 目前，关于甲基吡唑也有相关的文献进行报道。例如：1、H.R.Merkle等对甲基取代吡唑进行较为深入的研究。该文献中甲基吡唑的合成即由异丁醛与水合肼在硫酸存在下反应得到，收率为49％。该合成方法存在的缺点是由于异丁醛沸点只有64℃，因此Merkle 等采用高压釜，通过计量泵将异丁醛加入反应釜反应，其实验操作较为繁琐、麻烦。2、廖文文等将异丁醛与水合肼混合常压下滴加到硫酸中，收率达45.2%。该合成方法虽然避免了高压反应。但是，该合成方法存在的缺点是反应过程中由于浓硫酸的存在，反应中产生较多杂质，颜较黑，纯度不够。
发明内容
[0004] 本发明要解决的技术问题是针对目前甲基吡唑合成现有技术中存在的缺点，提供一种甲基吡唑的制备方法。利用本发明技术方案制备甲基吡唑，在常压条件下即可操作，制备方法简单，并且所得产品纯度较高。
[0005] 为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为：
本发明提供一种4-甲基吡唑的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a、硫酸肼的制备：
以浓硫酸和水合肼为原料，按照浓硫酸和水合肼二者之间质量比为1：1.0～1.5的比例称取两种原料，首先将称取的浓硫酸加入反应容器中，并进行搅拌，将加入浓硫酸的反应容器放入低温反应器中进行降温，使反应器内温度降至-10～0℃，在此温度下缓慢加入水合肼，1～2h水合肼滴加完毕，将其温度控制在0～10℃并不断搅拌反应2～2.5h，反应后进行抽滤，所得滤饼用无水乙醇进行洗涤，洗涤后的滤饼进行干燥，干燥后得到硫酸肼；
b、4-甲基吡唑粗品的制备：
以步骤a制备的硫酸肼和异丁醛为主要原料，首先依次将硫酸、硫酸肼和碘化钾加入到带有回流装置的反应器中，在5～15℃搅拌条件下滴加异丁醛，历时1.5～2h滴加完毕，异丁醛滴加完毕后加热至100℃回流反应4h；回流反应结束后将其反应液降温至0～5℃，然后用氢氧化钠溶液调至反应液pH值为6，接着加入饱和碳酸氢钠溶液调至反应液的pH值为7，在调节pH值期间控制反应液温度20～30℃；然后采用乙酸乙酯对调节pH值为7的反应液进行萃取，萃取后所得有机相采用无水硫酸镁干燥30～40min，然后蒸馏出溶剂，得到4-甲基吡唑粗品；
所述硫酸肼和硫酸二者之间的摩尔比为1:2.0～5.0；硫酸肼和异丁醛二者之间的摩
尔比为1:1.0～1.5；硫酸肼和碘化钾二者之间的摩尔比为1:0.01～0.02；所述硫酸肼与乙酸乙酯二者之间的比例为1g：3～10ml；
c、4-甲基吡唑粗品的精馏：
将步骤b所得4-甲基吡唑粗品在真空度为0.090～0.097mPa的条件下进行减压蒸馏，收集110～116℃馏分，得到澄清无或淡黄液体，即为初次提纯的4-甲基吡唑；
d、4-甲基吡唑的精制：
将步骤c初次提纯得到的4-甲基吡唑加入反应器中，加入乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，搅拌30～35min；将所得溶液置于-5～0℃放置2小时，放置后进行抽滤，所得滤饼用0℃石油醚洗涤，将洗涤后的滤饼在真空度为0.090～0.097mPa的条件下进行减压蒸馏，收集110～116℃馏分，得到澄清无液体，即为4-甲基吡唑精制品；
所述初次提纯得到的4-甲基吡唑与乙酸乙酯和石油醚的混合液二者之间的比例为1g：1～5ml；所述乙酸乙酯和石油醚二者混合的体积比为1：3.0～8.0。
[0006] 根据上述的4-甲基吡唑的制备方法，步骤a中所述浓硫酸的质量百分浓度为98%；所述水合肼的质量百分浓度为80%。
[0007] 根据上述的4-甲基吡唑的制备方法，步骤a中所述洗涤后的滤饼进行干燥，其干燥条件是在40℃下鼓风干燥2小时。
[0008] 根据上述的4-甲基吡唑的制备方法，步骤b中所述硫酸的质量百分浓度为70%；所述氢氧化钠溶液的质量百分浓度为50%；所述碳酸氢钠溶液的质量百分浓度为9%。[0009] 本发明的积极有益效果：
1、利用本发明技术方案制备甲基吡唑，在常压条件下即可操作，制备方法简单，有利于工业化生产。本发明技术方案避免了现有技术中采用高压反应釜进行反应的弊端。[0010]
2、利用本发明技术方案制备得到的产品4-甲基吡唑纯度较高，单个杂质含量小于0.1%，完全满足质量要求（本发明所得产品的相关检测数据详见表1）。
[0011] 表1 本发明产品的检测数据
四、附图说明：
图1 本发明实施例1所得产品4-甲基吡唑的图谱分析；
图2 本发明实施例2所得产品4-甲基吡唑的图谱分析；
图3本发明实施例3所得产品4-甲基吡唑的图谱分析。
[0012] 五、具体实施方式：
以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的内容。
[0013] 实施例1：
本发明4-甲基吡唑的制备方法，该制备方法的详细步骤如下：
a、硫酸肼的制备：
以浓硫酸（质量百分浓度为98%）和水合肼（质量百分浓度为80%）为原料，按照浓硫酸和水合肼二者之间质量比为1：1.0的比例称取两种原料，首先将称取的浓硫酸加入反应容器中，并进行搅拌，将加入浓硫酸的反应容器放入低温反应器中进行降温，使反应器内温度
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