四川省科学技术奖提名公示
（2019年度）
提名单位（专家）意见：
该项目长期目标是通过牙再生彻底解决牙病目前无法突破生理性修复的瓶颈。自1991年以来，该团队从牙发育起源的颅神经嵴干细胞出发，系统研究了干细胞在牙发育中关键作用，积极探索了牙发育过程中微环境对干细胞成牙分化的调控机理，成功建立了干细胞成牙分化体系，并基于牙发育原理成功再生出具有生理功能的牙髓、牙周及牙根。该团队从牙发育角度出发，以干细胞分化为研究主线，探索干细胞分化调控机制，指导临床。先后发现牙囊干细胞向成牙本质细胞分化能力，与牙周干细胞成牙分化差异调控机制；首次揭示上皮根鞘细胞与牙囊细胞相互作用对牙根发育的相关调控机理；形成一整套干细胞成牙分化理论体系，并在这一理论框架下构建了牙功能组织模块再生新技术，有望开拓牙髓病、牙周病与牙缺失的新策略。 上述成果共发表SCI收录的论文247篇，该项目8篇代表作共被他引198次，其中包括Cell Stem Cell（IF 23.29）、Nature Reviews Drug Discovery（IF 50.167）、Nature Reviews Cancer（IF 42.784）。2017
年付小兵院士在国际上首次对中国再生医学进行了系统总结，认为本团队在牙再生领域做出了重要创新，确定了本项目处于组织工程和再生医学领域的领先地位。本项目受邀做国际会议特邀报告3次，获批
发明专利8项。培养教授15名，副教授10名，教育部新世纪优秀人才5名，博士79名，硕士52名，其中获得全国优秀博士学位论文获得者1名。
项目成果得到国内外口腔医学界的充分肯定，具有重大科学价值，为干细胞与再生医学的基础和应用研究奠定坚实基础。
提名该项目为四川省科技进步奖—自然科学一等奖。
项目简介：
本项目属于口腔医学与再生医学研究领域。
牙病直接危害人类全身健康，牙周病直接引发结直肠癌，而牙缺失则与阿尔兹海默病密切相关。牙病是人类发病率最高的三大非传染性疾病之一，其中牙髓病发病率高达76.6%，牙周病发病率高达86.9%，65岁以上人平均缺牙数高达11颗，而四川省35-74岁人平均缺牙率高达66.9%。然而，牙病目前的仍以非生理性为主，无法实现组织生理性再生，其根本问题是牙发生发育过程中干细胞分化调
控机制不清楚，牙再生的细胞来源及相关机制尚需探索。因此，研究具有生理性牙再生已成为口腔医学乃至整个再生医学的热点和重点问题，而阐明牙发生发育过程中干细胞分化相关分子机制是实现生理性牙再生的关键科学问题。
牙由软（牙髓、牙周等）硬（牙骨质、牙本质、牙釉质等）组织模块构成，是集人体软硬组织于一体的经典代表研究模型。自91年开始，本团队采用细胞生物学研究手段，从颅神经嵴干细胞分化起源出发，系统研究了牙发育过程中干细胞分化与组织再生关系，模拟牙
发育过程，构建了成牙诱导微环境，在此基础上，从牙组织缺损与缺失相关疾病角度出发，构建牙髓、牙周与牙根功能组织模块，成功实现生理性牙再生。
主要科学发现如下：
1、开拓了基于干细胞的牙发育研究新模式。系统研究了牙发育过程中牙源性干细胞起源、分化及其对牙组织发育形成的影响，首次发现Decorin/Biglycan在成体牙周膜干细胞与其前体细胞—发育期的牙囊细胞（DFCs）差异分化中调控牙本质特异结构形成，首次发现牙根发育中上皮根鞘细胞（HERS）与DFCs转分化调控机制，开创了利用干细胞作为牙组织器官发育研究模型的新思路，为牙再生研究策略的确立提供了重要参考。
2、构建了基于干细胞的成牙诱导新体系。在探索牙发育过程中干细胞分化与组织发育再生关系的基础上，国际上首次利用牙发育过程中牙本质基质（TDM）对干细胞成牙分化的调控构建成牙诱导微环境，利用TDM对不同发育时期的干细胞成牙分化的影响，对干细胞在牙发育中的关键作用进行验证。在此基础上，结合细胞膜片与细胞聚合体技术进一步形成完整的牙再生诱导微环境构建新体系。
3、创建了牙组织器官再生的功能模块构建新方法。国际上首次发现DFCs是牙再生的理想种子细胞，在此基础上利用上述成牙诱导新体系成功实现基于干细胞的牙髓、牙周与牙根3种功能组织模块的构建，国际上首次利用TDM实现内源性牙髓牙本质复合体再生，首次在非人类灵长类猕猴模型上成功再生具有咬合功能的生物牙根，生
物牙根存活与功能发挥时间持续超过2年（人类6年），成功实现利用功能组织模块再生组织器官的新策略。
相关成果在国际材料、细胞生物学和再生医学领域的重要刊物发表SCI收录的论文247篇，本项目8篇代表作共被他引198次，其中包括Cell Stem Cell（IF 23.29）、Nature Reviews Drug Discovery（IF 50.167）、Nature Reviews Cancer（IF 42.784）。2017年付小兵院士首次在国际上对中国再生医学进行了系统总结介绍，认为本团队在牙再生领域做出了重要创新，确定了本项目处于组织工程和再生医学领域的领先地位。本项目受邀在国际会议上特邀报告3次，获批发明专利8项。培养教授15名，副教授10
名。教育部新世纪优秀人才5名，培养博士79名，硕士52名，其中获得全国优秀博士学位论文获得者1名。
客观评价：
项目在细胞生物学、再生医学和生物材料领域的重要刊物发表代表性论文8篇，累计他引198次，其中单篇最高他引52次，引文来自Nature 、Cell及国际口腔医学以及其他领域重要期刊。第一完成人应邀在《中华口腔医学杂志》发表―基于干细胞的牙功能组织模块用于牙及其支持组织再生‖的专家笔谈，连续5年（2014年—2018年）入选Elsevier发布的年度―中国高被引学者（Most Cited Chinese Researchers）‖（医学）榜单。
国内外学术界对该项目科学发现的引用和评价
1.中国工程院院士付小兵教授的综述―China’s landscape in
regenerative medicine‖（引文1，BIOMA TERIAL）详细描绘了中国组织工程的发展现状，点评了本项目的4篇代表性论文（代表性论文1,2,3,4），―highlight the major contributions and features of several outstanding studies made by leading Chinese researchers‖，认为本团队在牙再生领域做出重要创新，确定本项目处于组织工程和再生医学领域的领先地位。
2.伦敦癌症研究院Nicholas Turner教授认为本项目成果―Advances and challenges in targeting FGFR signalling in cancer‖（引文6，NATURE REVIEWS CANCER，影响因子42.784），意大利Regina Elena National Cancer Institute的Fabrizio Marcucci认为本项目成果―Epithelial–mesenchymal transition: a new target in anticancer drug discovery‖（引文5，NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY，影响因子50.167）中，对本项目所发现的调控EMT的FGF2对细胞分化命运的重要影响进行了重点阐述（代表性论文7）。
3.2016年度―美国十大杰出青年科学家‖（The Brilliant 10 of 2016）获得者，加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的Liangfang Zhang教授在介绍利用自体干细胞进行组织修复与再生―Tissue repair and regeneration with endogenous stem cells‖（引文4，NA TURE REVIEWS MATERIALS，影响因子51.941）中指出，本项目所构建的新型成牙诱导体系结合PRF这种来自天然材料（代表性论文5）的支架，―可以被装配成不同的形状和配方，引导自体干细胞的迁移与命运‖，在―跨种属再生医学领域‖发挥重要作用。
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