广东化工2021年第10期· 112· www.gdchem 第48卷总第444期西那卡塞制备工艺专利综述 杨莹，岳国亮*
(国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心，江苏苏州215163)
[摘要]西那卡塞是第二代钙受体调节剂，对因慢性肾脏疾病而接受透析的继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)患者疗效确切，广泛应用于临床，市场空间大。本文介绍了西那卡塞合成技术的概况，根据中间体的结构不同，分为亚胺中间体还原路线、带有离去基团的化合物的取代反应路线、酰胺中间体还原路线、C-C不饱和键中间体的还原路线以及保护性基团脱除路线。本文详细地梳理了西那卡塞合成路线和重要中间体。 [关键词]继发性甲状旁腺功能亢进症；西那卡塞；合成；专利；综述
[中图分类号]TQ [文献标识码]A[文章编号]1007-1865(2021)10-0112-03
A Patent Summary of The Synthesis of Cinacalcet
Yang Ying, Yue Guoliang*
(Patent Examination Coorperation Jiangsu Center of The Patent Office, CNIPA, Suzhou 215163, China) Abstract:Cinacalcet is a second generation of Ca receptor modulator. It has a definite effect on patients with secondary hyperparathyroidism(SHPT) who undergo dialysis due to chronic kidney disease. It is widely used in clinical practice and has a large market space. This article introduces the overview of the synthesis of cinacalcet. According to the structures of the intermediates, it is devided into the reduction route of imine intermediates, the substitution reaction route of compounds with leaving groups, the reduction route of amide intermediates, the reduction route of C-C unsaturated bond intermediates, and the removal route of protective groups. This article sorts out the synthesis routes and important intermediates of cinacalcet in detail.
Keywords:Secondary hyperparathyroidism；cinacalcet；synthesis；patents；summary
1 概述
继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)是慢性肾功能不全的严重并发症之一，西那卡塞对因慢性肾脏疾病而接受透析的继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)患者疗效确切，并且具有良好的安全性、耐受性和服用方便等特点，已广泛应用于临床，是的首选。本文主要针对涉及西那卡塞制备工艺的专利进行分析和梳理。
2 西那卡塞制备工艺的专利技术介绍
西那卡塞的化学名为：N-[1(R)-(1-萘基)乙基]-N-[3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]胺，英文名为N-[1(R)-(1-Naphthyl)ethyl] -N-[3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propyl]amine，其具有一个手性碳原子，通过逆向合成分析可知，该分子可以分裂为多个合成子，根据合成西那卡塞中间体的结构不同，专利文献公开的合成方法包括以下几种：
2.1 亚胺中间体还原路线SYNTHSES提交了申请WO 2014037563A1，公开了以(2,2-二乙氧基-乙基)-磷酸二乙酯为原料，在HCl作用下脱去乙氧基得到(2-氧-乙基)-磷酸二乙酯，其与(R)-1-萘乙胺发生反应制备得到[2-(1-萘-1-基乙基氨基)-乙烯基]-磷酸二乙酯，再与3-三氟甲基苯甲醛反应得到(1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙亚基]-胺，最后在Pd/C催化下氢化制备西那卡塞。 F
F
F C
西那卡塞的合成方法最早记录于NPS制药公司提交的申请
WO 9612697A2中，其中公开了三种合成方法，分别为：
(1)(R)-1-萘乙胺和3-(3-三氟甲基-苯基)-丙醛在异丙氧基钛(IV)存在下，制备(1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙亚]-胺，随后在1M硼氢化钠的乙醇溶液中搅拌过夜，发生还原反应制备得到。
(2)1-乙酰基萘和3-[3-(三氟甲基)苯基]丙胺在异丙氧基钛(IV)存在下，制备亚胺中间体(1-萘-1-基-亚乙基)-[
3-(3-三氟甲基-苯基)-苯基]-胺，随后在氰基硼氢化钠还原作用下制备消旋体产品，随后采用手性液体谱分离得到(R)-构型产品。
(3)先用二异丁基氢化铝处理3-三氟甲基肉桂腈，随后将得到的铝-亚胺中间体与(R)-萘乙胺反应得到相应的亚胺中间体(1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙亚]-胺后与氰基硼氢化钠发生还原反应制备得到。
2008年，安进公司在WO 2009002427A2公开了多条合成路线，其中包括：以3-三氟甲基苯乙烯为原料，与CO和H2发生甲酰化反应制备3-(3-三氟甲基-苯基)-丙醛，再与1-萘乙胺反应制备
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O O
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H
N
F
Fig.1 Reduction route of imine intermediates
2.2 带有离去基团的化合物的取代反应路线：
2006年，梯瓦制药工业有限公司提交的申请WO 2006125026A2中公开了以三氟甲基苯基丙醇为原料，将醇羟基转化为带有离去基团(如甲基磺酸、苯磺酸、4-硝基苯磺酸、p-甲苯磺酸等)的化合物，并将该化合物与(R)-1-萘乙胺在碱的存在下反应制备得到。
得到(1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙亚]-胺，随后发生还原反应得到西那卡塞。
2008年，ERREGIERRE S.p.A.提交了申请WO 2009153814A1，其中公开了(R)-1-萘乙胺与3-[3-(三氟甲基)-苯基]反应制备得到(R)-N-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙亚氨基]-N-[1-(1-萘基)乙基]胺，随后发生还原反应制备得到西那卡塞。
2013年，PRODUCTS CHIMIQUES AUXILIAIRES ET DE
2013年，印度ENALTEC LABS PRIVATE LIMITED在IN 2013MU01501A中公开了以1-(萘-1-基)-乙酮为原料，经过还原制备得到1-(萘-1-基)-乙醇，随后将醇羟基转化为离去基团，再与3-(3-三氟甲基苯基)-丙-1-胺反应制备得到西那卡塞消旋体，经过拆分得到西那卡塞。
[收稿日期] 2021-04-15
[作者简介] 杨莹(1987-)，女，江苏扬州人，助理研究员，硕士研究生，主要从事化学发明专利的实质审查工作。
*为共同第一作者：岳国亮(1986-)，男，山东淄博人，助理研究员，硕士研究生，主要从事化学发明专利的实质审查工作。
2021年第10期 广 东 化 工 第48卷总第444期 www.gdchem · 113·
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NH 2H 2N
图2带有离去基团的化合物的取代反应路线
Fig.2
Substitution reaction route of compounds with leaving groups
2.3 酰胺中间体还原路线
2007年，Macleods 制药有限公司提交的WO 2008117299A1公开了以3-三氟甲基苯甲醛和丙二酸为原料，在碱的作用下发生缩合反应制备得到3-(3-三氟甲基苯基)-丙烯酸，随后在Pd-C 催化下还原双键得到3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸；将羧酸中间体转化为酰氯后与(R)-1-萘乙胺反应制得酰胺中间体N-萘-1-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，并将该酰胺中间体在硼氢化钠和碘的还原作用下制备得到西那卡塞。
2007年，DR. REDDY’S LABORATORIES 提交的申请WO 2008058235A2公开了3-(3-三氟甲基苯基)-丙烯酸与(R)-1-萘乙胺制备得到含有双键的酰胺化合物N-(1-萘-1-基-乙基)-3-(3-三氟甲基-苯基)丙烯酰胺，随后该化合物经过一步或两步还原制备得到西那卡塞。
2007年，Sandoz 在EP 1990333A1中公开了以3-(3-三氟甲基苯基)-丙烯酸为原料，其与氯甲酸乙酯反应制备得到活性酯化合物，其与(R)-1-萘乙胺反应制备得到含有双键的酰胺化合物N-(1-萘-1-基-乙基)-3-(3-三氟甲基-苯基)丙烯酰胺，该化合物经过两步还原反应制备得到西那卡塞。
2008年，安进公司在WO 2009002427A2公开了多条合成路线，其中包括：
(1)以3-三氟甲基卤代苯为原料与丙炔酸或其酯反应制备得基)-丙酸(1-萘-1-基-乙基)酰胺；或以3-三氟甲基苯乙炔与1-萘乙胺异氰酸酯反应制备得到3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(1-萘-1-基-乙基)酰胺。
(2)3-三氟甲基卤代苯与N-(1-萘-1-基-乙基)-丙烯酰胺反应制备N-(1-萘-1-基-乙基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，随后发生还原反应制备得到西那卡塞。
2012年，北京万生药业有限责任公司在CN 103664577A 中公开了以3-三氟甲基苯乙酮为原料与N-取代缩醛反应，制备得到3-二甲氨基-1-(3-三氟甲基-苯基)-丙酮，再与氯化剂反应制得3-氯-3-(3-三氟甲基-苯基)-，经过氧化制备得到3-氯-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸；3-氯-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸与还原剂反应制备得到3-三氟甲基-苯基-丙酸，再与卤化物反应后与(R)-1-萘乙胺反应制备得到N-(1-萘-1-基-乙基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸酰胺，经还原得到西那卡塞；或3-氯-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸与卤化物反应，再与(R)-1-萘乙胺反应制备得到3-氯-N-(1-萘-1-基-乙基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，经过两次还原得到西那卡塞。
2013年，OPTIMUS PHARMA PVT LTD 在IN 2013CH02896A 中公开了以3-三氟甲基苯基丙烯酸为原料，先与溴发生双键加成反应制备得到2-(3’-三氟甲基苯基)-1,2-二溴丙酸，该化合物与(R)-1-萘乙胺反应生成(R)-1-萘-1-基-乙基-2-(3’-三氟甲基苯到(3-三氟甲基-苯基)-丙炔酸或其酯，再与萘乙胺反应制备得到3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(1-萘-1-基-乙基)酰胺；或3-三氟甲基卤代苯与(1-萘-1-基-乙基)-丙炔酰胺直接反应制得3-(3-三氟甲基-苯
基)-1,2-二溴丙酰胺，随后脱去溴原子并进一步发生还原反应得到西那卡塞。
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图3 酰胺中间体还原路线
Fig.3 Reduction route of amide intermediates
2.4 C-C 不饱和键中间体的还原路线
2007年，梯瓦制药工业有限公司提交的申请WO 2007127449A1中公开了以烯丙基-(1-萘-1-乙基)胺为原料与3-溴三氟甲基苯发生Heck 偶联制备得到(1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯]-胺，最后通过氢化还原制备西那卡塞。
2008年，DIPHARMA FRANCIS S.R.L.在US 2008319229A1中公开了以3-三氟苯基卤代苯和1-丙炔醇为原料，发生偶联反应生成3-(3-三氟甲基-苯基)-丙炔-1-醇，随后，醇羟基转化为离去基团，与(R)-1-萘乙
胺发生取代反应制备得到(1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-基]-胺，随后该化合物还原制备得到西那卡塞。
2008年，安进公司在WO 2009002427A2公开了多条合成路线：
(1)3-三氟甲基苯乙烯衍生物与2-丁二醇酯衍生物发生交叉复分解反应制备得到3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸或其酯，该化合物与(R)-1-萘乙胺反应制备得到(1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯]-胺，该化合物随后经过还原反应制备得到西那卡塞。
(2)3-三氟甲基苯甲醛与乙烯化试剂反应制备得到中间体化合物，该化合物与(R)-1-萘乙胺反应制备得到(1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯]-胺，该衍生物进一步还原制得西那卡塞。
(3)以1-(3-三氟甲基-苯基)-乙醇或其类似物为原料，与1-(1-萘基)异氰酸乙酯或1-(1-萘基)-乙基氨基甲酰氯反应制备得到(1-萘-1-基-乙基)-氨基甲酸1-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯酯，该化合物经过C-O 至C-N 的重排反应生成(1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯]-胺，该化合物经过还原反应制备得到西那卡塞。
(4)以3-三氟甲基卤代苯与(1-萘-1-基-乙基)-丙-2-炔-胺反应制
广东化工2021年第10期· 114· www.gdchem 第48卷总第444期备得到(1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔]-胺。
(5)以3-三氟甲基-3-乙烯-苯与烯丙基-(1-萘-1-基-乙基)-胺发
生复分解反应制备(1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯]-
胺。
(6)3-三氟甲基苯乙烯与1-萘乙胺在CO和H2条件下一步制备
得到西那卡塞。
(7)以烯丙基-3-三氟甲基苯为原料，与N-氯-1-萘乙胺和
混合，通过一步反应制备西那卡塞。
2010年，印度兰伯西制药有限公司提交了申请WO
2011033473A1，公开了以(R)-1-萘乙胺和1,3-二氯丙烯为原料，制
备3-氯-N-(1-(萘-1-基)乙基)丙-2-烯胺，该化合物与3-三氟苯基卤
代苯的格氏试剂反应制备得到N-(1-萘-1-基-乙基)-3-(3-三氟甲基
苯基)丙-2-烯-1-胺，随后经过氢化还原制备得到西那卡塞。
2012年，上海永颐生物科技有限公司在WO 2012051731A1中公开了以(R)-1-萘乙胺和卤代丙炔为原料制备得到(1-萘-1-基-乙基)-丙-2-炔-胺，随后将N原子进行保护，再与3-三氟甲基卤代苯反应得到N-保护基-(1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔]-胺，通过加氢还原炔基，随后脱去保护基得到西那卡塞。
F
N-(1-萘-1-基-乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)-N-三苯基丙胺，随后在
HCl作用下脱除三苯基得到西那卡塞。
2016年，上海清松制药有限公司在CN 106543010A中公开
了由R-1-萘乙胺与邻硝基苯磺酰氯反应得到R-1-(1-萘基)乙邻硝
基苯磺酰胺；由间三氟甲基苯丙醇与对甲基苯磺酰氯成酯反应得
到甲基苯磺酰-3-(3-三氟甲基苯基)丙酯；R-1-(1-萘基)乙邻硝基苯
磺酰胺和甲基苯磺酰-3-(3-三氟甲基苯基)丙酯在甲苯中回流反应
得到N-((R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-邻硝基磺
酰胺，N-((R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-邻硝基磺
酰胺在巯基乙酸的作用下得到西那卡塞。
NH N
R
H
N
R
F C
OH
F C
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S
O
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图
图4C-C不饱和键中间体的还原路线
Fig.4Reduction route of C-C unsaturated bond intermediates
2.5 保护性基团脱除路线
2009年，MEGAFINE PHARMA LTD在WO 2010103531A2公开了以(R)-1-萘乙胺和苯甲醛为原料制备得到(1R)-1-(2-萘基)-N-氨基甲基乙胺，随后将(1R)-1-(2-萘基)-N-氨基甲基乙胺与1-(3-卤苯基)-3-(三氟甲基)苯反应生成亚胺盐，随后该亚胺盐与水和/或酸溶液反应得到西那卡塞。
2009年，印度西普拉公司提交了国际申请WO 2010010359A2公开了以1-萘-1-基乙酮为原料与烷基胺反应制备得到1-萘-1-基乙酮烷基亚胺，随后发生还原反应制备得到N-烷基或苄基取代的1-萘乙胺，随后与具有离去基团的3-三氟甲基苯基丙烷制备得到N-烷基或苄基取代的(1-萘-1-基-乙基)-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-胺，随后脱去烷基或苄基得到西那卡塞消旋体，最终经过拆分得到西那卡塞。
2010年，湖北能特科技股份有限公司在CN 101993379A中公开了以1-萘乙酮为原料与叔丁基亚磺酰胺在钛酸异丙酯在硼氢化钠存在的条件下制备得到手性(1-萘-1-基-乙基)-叔丁基亚磺酸酰胺，随后与卤代丙炔反应制备手性N-炔丙基-(1-萘-1-基-乙基)-叔丁基亚磺酸酰胺，该化合物与3-三氟甲基卤代苯发生偶联反应，随后在Pd/C作用下脱去叔丁基亚磺酰基同时还原炔基得到西那卡塞。
2016年，上海清松制药有限公司在CN 106543008A中公开了以1-萘乙胺为原料，与三苯基氯甲烷反应制备得到N-三苯基-萘乙胺，随后与3-三氟甲基苯基丙醇的甲基磺酸酯反应制备得到
5保护性基团脱除路线
Fig.5Removal route of protective groups
3结论
据安进公司报道，西那卡塞在上市的最初五年在美国的销售额累积达到了10亿美元，并持续增加，仅2016年就实现了逾14亿美元的销售额，市场空间很大。全世界对西那卡塞合成方法的研究从未停滞，并且多个申请人研发了许多全新的合成路线，我国关于西那卡塞的合成研究虽然晚于国外的申请人，但是国内申请人在改良合成路线的同时充分重视全新中间体的设计，开发了具有自主知识产权的合成路线。通过以上对西那卡塞制备相关技术的梳理，可以使国内企业充分认识西那卡塞制备工艺的研究现状，引导国内发明人寻合适的突破方向，充分利用知识产权保护自己的创新成果。
参考文献
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[3]Hansen J T，Brown E M．THE Calcium-sensing receptor in normal physiology and pathophysiology：a review．Crit rev in clin lab sciences[J]，2005，42(1)：35-70．
[4]刘伟，刘兆鹏．盐酸西那卡塞合成新方法[J]．药学研究，2016，35(7)：426-426．
[5]胡键，董菁，施小新．盐酸西那卡塞的合成[J]．中国医药工业杂志，2010，41(7)：488-490．
(本文文献格式：杨莹，岳国亮．西那卡塞制备工艺专利综述[J]．广东化工，2021，48(10)：112-114)
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