(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011599213.2
(22)申请日 2020.12.29
地址 250031 山东省济南市天桥区无影山
中路48-15号美林大厦1-320
申请人 山东省药学科学院
(72)发明人 刘飞 王锐 牛林林 马文靖
陈勉 李倩 袁丹丹 田晓庆
陈磊 韩莉 张晓元 张艳艳
(74)专利代理机构 济南圣达知识产权代理有限
公司 37221
代理人 宋海海
(51)Int.Cl.
A61K 36/45(2006.01)
A61K 9/08(2006.01)
A61K 47/40(2006.01)A61P 27/02(2006.01)A61P 9/10(2006.01)A61P 27/10(2006.01)A61K 31/047(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供一种缓解眼疲劳的蓝莓叶黄素
滴眼液及其制备方法，属于生物医药技术领域。
通过研究发现，本发明制备得到的蓝莓提取物和
叶黄素均具有缓解视疲劳的保健功效，可更好的
缓解眼部干涩、酸胀、预防近视、增强视力，对于
老年性视网膜黄斑区病变，具有明显改善的效
果。二者复合使用具有协同增效的作用，
同时通过合理添加相关辅料成分，最终制备得到含有蓝
莓提取物的组合物滴眼液，经试验证明疗效显著
著，
因此具有良好的实际应用之价值。权利要求书2页 说明书12页CN 112791113 A 2021.05.14
C N 112791113
A
1.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括蓝莓提取物和叶黄素。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述蓝莓提取物具体为将蓝莓通过复合糖苷酶酶解后获得；
所述复合糖苷酶包括β‑D‑葡萄糖苷酶、α‑L‑鼠李糖苷酶、半乳糖苷酶、α‑L‑阿拉伯糖苷酶和β‑木糖苷酶中的至少两种。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，蓝莓提取物和叶黄素的质量比为1～5：1～7，优选为1：2。
4.权利要求1‑3任一项所述组合物在制备滴眼液中的应用。
5.一种蓝莓叶黄素滴眼液，其特征在于，所述滴眼液其活性成分包含权利要求1‑3任一项所述组合物。
6.如权利要求5所述蓝莓叶黄素滴眼液，其特征在于，所述滴眼液还包含至少一种其它非药物活性成分；
优选的，其他非药物活性成分包括药学上可接受的稳定剂、渗透压调节剂、pH调节剂和/或稀释剂；
优选的，所述稳定剂包括羟丙基β‑环糊精和羟丙基甲基纤维素；所述羟丙基β‑环糊精和羟丙基甲基纤维素的质量比为2～4:1～3，优选为3:2；
优选的，所述渗透压调节剂为等渗溶液，包括氯化钾、氯化钠或其混合物；
优选的，所述pH调节剂为硼酸盐缓冲溶液、磷酸缓冲液、盐酸或氢氧化钠；
优选的，所述稀释剂为纯水；
优选的，在滴眼液中，
所述蓝莓提取物含量为0.1‑0.5％(w/v)，优选为0.1％(w/v)；
所述叶黄素含量为0.1‑0.7％(w/v)，优选为0.2％(w/v)；
所述蓝莓提取物与羟丙基‑β‑环糊精的比例为1:2‑9，优选为1:3；
所述羟丙基甲基纤维素的添加量为0.1‑3％(w/v)，优选为0.2％(w/v)。
7.权利要求5或6所述蓝莓叶黄素滴眼液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将蓝莓提取物和叶黄素溶于溶液中，加入渗透压调节剂和pH调节剂即得；
其中所述溶液为含有稳定剂的水溶液；
优选的，所述溶液为含有羟丙基β‑环糊精和羟丙基甲基纤维素的注射用水；
优选的，使用渗透压调节剂调节溶液渗透压摩尔浓度为280mOsmol/L‑320mOsmol/L；
优选的，使用pH调节剂调节溶液pH为6.5‑7.5。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述蓝莓提取物，其制备方法包括：
(1)将蓝莓与有机溶剂混合超声提取，蒸发后加水复溶得溶液I；
(2)向溶液I中加入复合糖苷酶进行酶解处理，纯化后即得；
优选的，所述步骤(1)中，
蓝莓为干燥粉碎后的蓝莓粉末；
所述有机溶剂为乙醇；优选的，所述乙醇为70％乙醇；
蓝莓与乙醇的质量体积比为1g：10～50mL；优选为1g：25mL；
超声处理条件为在100～300W超声频率下超声处理10～60min，优选为在250W超声频率下超声处理40min；提取温度控制为40～80℃，优选为60℃；
步骤“蒸发后加水复溶得溶液I”具体方法为：蒸发干燥后加水复溶，控制剩余固体与水的质量比为1：1～10，优选为1：5，调节pH为3.0～8.0，优选为5.5；
优选的，所述步骤(2)中，
所述复合糖苷酶的添加量控制5000～10000U/g蓝莓；
所述复合糖苷酶包括β‑D‑葡萄糖苷酶、α‑L‑鼠李糖苷酶、半乳糖苷酶、α‑L‑阿拉伯糖苷酶和β‑木糖苷酶中的至少两种；优选为β‑D‑葡萄糖苷酶与α‑L‑阿拉伯糖苷酶；二者的用量比例为1：2，以酶活计；
酶解处理具体条件为：酶解温度20‑60℃，优选为40℃，酶解处理4‑8h；
纯化步骤包括：过滤、蒸发、干燥粉碎即得蓝莓提取物。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述滴眼液的制备方法还包括将加入渗透压调节剂和pH调节剂后的溶液过滤、灭菌、灌装后即得；
优选的，所述灭菌处理为辐射灭菌、微波灭菌以及过滤灭菌中的任意一种，优选为微波灭菌；
优选的，所述灌装采用无菌灌装方式。
10.权利要求1‑3任一项所述组合物和/或权利要求5或6所述蓝莓叶黄素滴眼液在如下任意一种或多种中的应用：
1)缓解眼疲劳；
2)防治干眼症；
3)防治近视；
4)防治老年性黄斑变性。
一种缓解眼疲劳的蓝莓叶黄素滴眼液及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种缓解眼疲劳的蓝莓叶黄素滴眼液及其制备方法。
背景技术
[0002]公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]随着电子化设备的普及和现代生活工作节奏的加快，视疲劳人不断增加，具体表现为眼部干涩、酸胀、间歇性视觉模糊，视力下降等，严重时甚至会产生恶心、眩晕、头痛等症状，直接影响人们的工作与生活。
[0004]目前针对上述视疲劳等症状常用的药物手段包括抗组胺药(如0.1％的依美斯汀、0.05％的左卡巴斯
汀)、肥大细胞稳定剂(如有甘酸二钠及奈多罗米等)、非甾体类抗炎药、血管收缩剂、糖皮质激素以及免疫抑制剂等，然而，发明人发现，上述药物活性成分均以西药成分为主，制成滴眼液时往往对眼睛有一定的刺激作用，长期使用会产生一定的依赖性，同时滴眼液中通常加入抑菌剂和防腐剂，长期使用易对眼睛产生刺激。
发明内容
[0005]针对现有技术存在的问题，本发明提供一种缓解眼疲劳的蓝莓叶黄素滴眼液及其制备方法。通过研究发现，本发明制备得到的蓝莓提取物和叶黄素均具有缓解视疲劳的保健功效，二者复合使用具有协同增效的作用，同时通过合理添加相关辅料成分，最终制备得到含有蓝莓提取物的组合物滴眼液，经试验证明疗效显著，因此具有良好的实际应用之价值。
[0006]具体的，本发明涉及以下技术方案：
[0007]本发明的第一个方面，提供一种组合物，所述组合物包括蓝莓提取物和叶黄素。[0008]本发明的第二个方面，提供上述组合物在制备滴眼液中的应用。
[0009]本发明的第三个方面，提供一种蓝莓叶黄素滴眼液，所述滴眼液其活性成分包含上述组合物。
[0010]进一步的，所述滴眼液还包含至少一种其它非药物活性成分；
[0011]其他非药物活性成分包括但不限于药学上可接受的稳定剂、渗透压调节剂、pH调节剂和/或稀释剂。
[0012]进一步的，所述稳定剂包括羟丙基β‑环糊精和羟丙基甲基纤维素；优选的，所述羟丙基β‑环糊精和羟丙基甲基纤维素的质量比为2～4:1～3，优选为3:2；
[0013]所述渗透压调节剂为等渗溶液，包括但不限于氯化钾、氯化钠或其混合物；[0014]所述pH调节剂为硼酸盐缓冲溶液、磷酸缓冲液、盐酸或氢氧化钠，从而将所述滴眼液的pH调整至6.5‑7.5；
[0015]所述稀释剂为纯水。
[0016]本发明的第四个方面，提供上述蓝莓叶黄素滴眼液的制备方法，所述制备方法包括：
[0017]将蓝莓提取物和叶黄素溶于溶液中，加入渗透压调节剂和pH调节剂即得。[0018]其中所述溶液为含有稳定剂的水溶液。
[0019]更进一步的，所述溶液为含有羟丙基β‑环糊精和羟丙基甲基纤维素的注射用水。[0020]本发明的第五个方面，提供上述组合物和/或蓝莓叶黄素滴眼液在如下任意一种或多种中的应用：
[0021]1)缓解眼疲劳
[0022]2)防治干眼症；
[0023]3)防治近视；
[0024]4)防治老年性黄斑变性。
[0025]以上一个或多个技术方案的有益技术效果：
[0026](1)蓝莓中黄酮类化合物主要以糖苷形式存在，例如花青素，常与1个或多个葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、木糖、阿拉伯糖等通过糖苷键连接形成花苷，而糖苷类不能被吸收，只有游离的苷元才易于粘膜吸收，上述技术方案中提供的蓝莓提取物中，黄酮类化合物中糖苷键被糖苷酶断裂，形成可脂溶性的黄酮苷元，容易透皮吸收，起到作用。
[0027](2)上述技术方案的滴眼液中叶黄素和蓝莓提取物均具有缓解视疲劳的保健功效，二者复合使用具有协同增效的作用，可更好的缓解眼部干涩、酸胀、预防近视、增强视力，对于老年性视网膜黄斑区病变，具有明显改善的效果。
[0028](3)上述技术方案滴眼液中不含抑菌剂和防腐剂，作用温和，对眼睛无刺激，并且滴眼液溶解度好，溶液澄清，适合于临床应用。
[0029](4)上述技术方案滴眼液为日抛滴眼液，一支装液量为500μL，避免染菌，降低了药品污染的风险，减少药品的浪费，延长了保质期，并便于携带，因此具有良好的实际应用之价值。
具体实施方式
[0030]应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0031]需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
[0032]结合具体实例对本发明作进一步的说明，以下实例仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如果实施例中未注明的实验具体条件，通常按照常规条件，或按照销售公司所推荐的条件；实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径购买得到。
[0033]如前所述，上述药物活性成分均以西药成分为主，制成滴眼液时往往对眼睛有一
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