(19)中华人民共和国国家知识产权局
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201980010828.6(22)申请日 2019.02.06(30)优先权数据
18155419.7 2018.02.06 EP 18155420.5 2018.02.06 EP 18199641.4 2018.10.10 EP (85)PCT国际申请进入国家阶段日
2020.07.28(86)PCT国际申请的申请数据
PCT/EP2019/052952 2019.02.06(87)PCT国际申请的公布数据
WO2019/154886 EN 2019.08.15(71)申请人 海德堡大学
地址 德国海德尔堡(72)发明人 乌维·哈伯肯
阿纳斯塔西娅·洛克捷夫 托马斯·林德纳 沃尔特·米尔 弗雷德里克·吉塞尔 克莱门斯·克劳托奇维尔
(74)专利代理机构 北京柏杉松知识产权代理事
务所(普通合伙) 11413
代理人 邱俊霞 刘继富(51)Int.Cl.
C07D 401/12(2006.01)C07D 401/14(2006.01)C07D 405/14(2006.01)A61K 31/4709(2006.01)A61P 35/00(2006.01)
(54)发明名称
FAP抑制剂(57)摘要
本发明涉及一种式(I )的化合物、包含或组成为所述化合物的药物组合物、包含或组成为所述化合物或药物组合物的试剂盒，以及所述化合物或药物组合物在诊断或以成纤维细胞激 活蛋白(FAP)过度表达为特征的疾病中的用途。
权利要求书6页 说明书79页 附图76页
CN 111699181 A 2020.09.22
C N 111699181
A
1.一种式(I)的化合物：
其中：
Q、R、U、V、W、Y、Z各自存在或不存在，前提是Q、R、U、V、W、Y、Z中的至少三个存在；
Q、R、U、V、W、Y、Z独立地选自O、CH2、NR4、C＝O、C＝S、C＝NR4、HCR4和R4CR4，条件是两个O彼此不直接相邻； R1和R2独立地选自-H、-OH、卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、S-C1-6烷基；
R3选自-H、-CN、-B(OH)2、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基-、-C＝C-C(O)-芳基、-C＝C-S(O)2-芳基、-CO2H、-SO3H、-SO2NH2、-PO3H2和5-四唑基；
R4选自-H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、烯基、杂烯基、环烯基、环杂烯基、炔基、芳基
和-C1-6芳烷基，所述-C1-6烷基中的每一个任选地被1个至3个选自-OH、氧、卤素的取代基取代，并任选地连接到Q、R、U、V、W、Y或Z； R5选自-H、卤素和C1-6烷基；
R6和R7独立地选自–H、和前提是R6和R7不同时为H，
其中L为连接基，
其中D、A、E和B各自存在或不存在，优选其中至少A、E和B存在，其中当存在时：
D为连接基；
A选自NR4、O、S和CH2；
E选自C1-6烷基、
和
其中i为1、2或3；
其中j为1、2或3；
其中k为1、2或3；
其中m为1、2或3；
B选自S、NR4、NR4-O、NR4-C1-6烷基、NR4-C1-6烷基-NR4和5元至10元含N芳香族或非芳香族单环或双环杂环，优选还包含1个或2个选自O、N和S的杂原子，优选还包含1个或2个氮原子，优选其中NR4-C1-6烷基-NR4和含N杂环被选自C1-6烷基、芳基、C1-6芳烷基的1个至3个取代基取代；和 R8选自放射性部分、螯合剂、荧光染料、造影剂及其组合；
是1-萘基部分或5元至10元含N芳香族或非芳香族单环或双环杂环，其中在
N原子和X之间有2个环原子；所述杂环任选地还包含1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子；X 是C原子；
或其药学上可接受的互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
(i)Q、R、U为CH2，并且各自存在或不存在；
V为CH2、C＝O、C＝S或C＝NR4；
W为NR4；
Y为HCR4；和
Z为C＝O、C＝S或C＝NR4；和/或
(ii)Q和R不存在；
U为CH2，并且存在或不存在；
R1和R2独立地选自-H和卤素；
R3选自-H、-CN和-B(OH)2；
R4选自-H和-C1-6烷基，其中-C1-6烷基任选地被1个至3个选自-OH的取代基取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
选自
和任选地还包含1个或2个选自O、N和S的杂原子。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
选自
和
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
R5和R6为H；
R7为其中
D不存在；
A为O；
E为C1-6烷基或其中m为1、2或3；
B是NR4-C1-6烷基或5元至10元含N芳香族或非芳香族单环或双环杂环，优选还包含1个或2个选自O、N和S的杂原子，优选还包含1个或2个氮原子，优选其中含N杂环被选自C1-6烷基、芳基、C1-6芳烷基的1个至3个取代基取代。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
(i)B中所含的含N杂环为芳香族或非芳香族单环杂环：
其中
所述杂环任选地还包含选自O、N和S的1个或2个杂原子，任选地还包含1个氮；
连接到1位、2位或3位，优选连接到2位；
l为1或2；和/或
(ii)B中所含的含N杂环选自：
和
其中如果B中所含的含N杂环为则所述杂环任选地还包含1个或2个选自
O、N和S的杂原子，任选地还包含1个氮，任选地包含一个或多于一个(例如氨基酸衍生的)侧链；
连接到1位、2位或3位，优选连接到2位；
o为1或2；
优选地，如果B中所含的含N杂环为则B中所含的含N杂环为
或更优选地，如果B中所含的含N杂环为
则B中所含的含N杂环为或
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
Q、R、U不存在；
V为C＝O；
W为NH；
Y为CH2；
Z为C＝O；
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