1.本发明涉及可以调节芳烃受体(ahr)活性的新型
吡啶并嘧啶酮衍生物。本发明的式(i)的化合物还可用于抑制癌细胞的生长、肿瘤细胞的转移和侵袭，以及用于与ahr信号传导相关的涉及免疫应答失调的疾病(单一药剂或与其他活性成分组合)。
背景技术：
2.芳烃受体(ahr)是一种配体激活的转录因子，是众所周知的一种重要的细胞内化学传感器，对天然和人造环境化合物都有反应。众所周知，ahr是周期昼夜节律蛋白(per)-ahr核转运蛋白(arnt)-专一蛋白(sim)转录因子超级家族的成员，其中per-arnt-sim(pas)结构域感知配体(burbach等，pnas9月1日，1992年89(17)8185-8189)。由几个结合配体激活的ahr易位至细胞核并与其伴侣蛋白arnt二聚化。这种异二聚体复合物与外源性应答元件(xres)相互作用，并直接或间接控制ahr相关基因的表达。被充分表征的内源性配体之一是犬尿氨酸，由tdo(opitz等人，nature,nature，2011年10月5日；478(7368):197-203)或ido(mezrich，j immunol.2010年9月15日；185(6):3190-8.)产生。最近的研究发现，多种癌症患者的血浆中的高浓度犬尿氨酸和高血清kyn/trp比率与几种癌症类型(包括肺癌、黑素瘤和肾细胞癌)在pd-1阻断后的预后不良相关(haoxin li等人，nat commun.2019年9月25日；10(1):4346.)。
3.最近众所周知，ahr调节先天和适应性免疫系统的大量细胞的功能。活化的ahr减弱了促进致病性t细胞亚极化并降低mhc ii类表达的细胞因子的诱导。此外，ahr被激动剂或调节剂激活，抑制辅助th17细胞的分化并稳定调节性t细胞。充满活力的ahr还通过涉及吲哚胺2,3-双加氧酶1(ido1)的正前馈环诱导其配体的产生(nguyen等人,pnas,2010,107(46):19961-19966,mascanfroni,i.d.等人.nat.med.,2015,21:638-646)。作为一种免疫逃逸机制，肿瘤再生细胞(trc)通过kyn-ahr途径驱动cd8+t细胞中的pd-1上调(yuying liu等人,cancer cell,2018)。
4.此外，一些研究表明，ahr信号在多种疾病中发挥重要作用，例如自身免疫性、感染和癌症。ahr信号传导可能与自身免疫性疾病有关，包括类风湿性关节炎(ra)、系统性红斑狼疮(sle)、多发性硬化症(ms)(xiao-song wang等人，inflammopharmacology，2020年2月；28(1):63-81)。组成型ahr激活降低i型ifn(ifn-i)抗病毒响应(yamada等人，nat immunol，2016年6月；17(6):687-94)。多种病毒诱导ahr激活以逃避宿主的免疫应答，这是一种在小鼠模型中用于限制寨卡病毒复制，sars-cov-2感染的策略(federico giovannoni等人,cell research,2021年12月,31:1-2)。ahr可能影响癌细胞的增殖、组织侵袭、转移和血管生成(jae eun cheong等人,trends in pharmacological sciences,2018年3月；39(3):307-325)。此外，许多癌症类型可以通过ahr途径逃避免疫识别。开发靶向ahr的疗法可能是克服免疫相关疾病的潜在机会。
技术实现要素：
5.技术问题
6.因此，本发明的一个目的是提供新的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐作为ahr的调节剂。
7.本发明的一个目的是提供一种用于调节ahr活性的药物组合物，其包含作为ahr调节剂的化合物。
8.本发明的一个目的是提供用于预防或与ahr活性相关的疾病、紊乱或病症，例如癌症或自身免疫性疾病的药物组合物，其包含作为ahr调节剂的化合物。
9.本发明的一个目的是提供一种通过施用作为ahr调节剂的化合物来调节ahr活性的方法。
10.本发明的一个目的是提供一种通过施用作为ahr调节剂的化合物来预防或前列腺素相关疾病的方法。
11.本发明的一个目的是提供前列腺素类似物用于调节ahr活性，或预防或与ahr相关的疾病、紊乱或病症的用途。
12.问题的解决方案
13.发明概述
14.本发明提供新的化合物，以及药学上可接受的组合物作为ahr的调节剂或抑制剂是有效的。该化合物由式(i)表示
[0015][0016]
其中：
[0017]
ar1和ar2各自独立地选自由以下组成的组：卤素、取代或未取代的单环或双环c
6-10
芳基、取代或未取代的单环或双环c
5-10
杂芳基和取代或未取代的单环或双环c
3-10
杂环烷基；
[0018]
l是不存在(直接键合)、h、卤素、氰基、
羟基、氨基、硝基、醚(-o-)、硫醚(-s-)、亚磺酰基(-so-)、磺酰基(-so
2-)、磺酰氨基(-so2nr
2-)、氨基磺酰基(-nr2so
2-)、羰基(-(co)-)、酰胺基(-(co)nr
2-)、反酰胺基(-nr2(co)-)、酯(-(co)o-)、取代或未取代的c
1-5
烷基、取代或未取代的单环或双环c
3-10
环烷基、取代或未取代的单环或双环c
4-10
杂环烷基、取代或未取代的单环或双环c
6-10
芳基和取代或未取代的单环或双环c
5-10
杂芳基；
[0019]
r1是不存在(直接键合)、h、卤素、氰基、羟基、氨基、nhr3、or3、磷酸酯、取代或未取代的c
1-3
磷酸烷基酯、取代或未取代的c
1-5
烷基、亚磺酸(-so-h)、磺酸(-so
2-h)、磺酰胺(-so2nr
22
)、氨基磺酸(-nr2so
2-h)、羧酸(-(co)-h)、羰基((-(co)r2)、酰胺(-(co)nr
22
)、反烷基酰胺(-nh(co)-r2)、烷基酯(-(co)o-r2)、磺酸酯(-so
2-r2)、c
3-10
环烷基、c
1-5
烷基羟基、c
1-5
烯基羟基、c
1-5
炔基羟基、c
1-5
烷基胺、c
1-5
烯基胺、c
1-5
炔基胺、取代或未取代的单环或双环c
3-10
杂环烷基和取代或未取代的单环或双环c
5-10
杂芳基；
[0020]
r2是h、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的c
1-5
烷基、取代或未取代的c
1-5
烷氧基、取
代或未取代的c
3-8
环烷基和取代或未取代的c
1-5
烷基羧酸；
[0021]
r3是h、取代或未取代的c
1-5
烷基、c
1-5
烷基乙酰基(烷基-co-)、c
1-5
磺酰基烷基(烷基-so
2-)、c
1-5
磺酰氨基烷基(烷基-so2nr
22
)、c
1-5
酰胺烷基(烷基-(co)nr
22
)、c
1-5
反酰胺烷基(烷基-nr2(co)-)、取代或未取代的c
1-5
烷氧基和取代或未取代的c
1-5
烷基羧酸。
[0022]
在本文描述的这些方面和所有这些方面的一些实施方式中，式(i)的ahr调节剂是ahr调节剂或ahr拮抗剂。
[0023]
在一些方面，本文描述了调节ahr活性的方法，更具体地，调节有需要的受试者的组成型ahr活性。此类方法包括向具有组成型ahr活性的受试者施用有效量的ahr调节剂，如本文所述的式(i)的ahr拮抗剂。在这些方面和本文所述的所有此类方面的一些实施方式中，该方法进一步包括选择具有组成型ahr活性的受试者的步骤。
[0024]
本发明的式(i)的化合物表现出宝贵的药理作用谱，这是无法预测的。令人惊讶地发现本发明的化合物有效抑制ahr，因此所述化合物有可能用于或预防由芳烃受体(ahr)介导的疾病或病症，优选地，人类和动物中的癌症、癌性病症、肿瘤、纤维化病症或免疫应答失调的病症或与异常ahr信号传导相关的其他紊乱。
[0025]
与ahr信号传导相关的涉及免疫应答失调的所述疾病的例子是败血症(sirs)、多器官衰竭(mods、mof)、肾脏炎症性疾病、慢性肠道炎症(ibd、克罗恩病、uc)、胰腺炎、腹膜炎、炎症性皮肤病和炎症性眼病、自身免疫性疾病，如类风湿性疾病，包括类风湿性关节炎(ra)、系统性红斑狼疮(sle)、多发性硬化症(ms)等。
[0026]
所述纤维化病症的实例是内脏器官的纤维化病症，例如肺、心脏、肾脏、骨髓，特别是肝脏的纤维化病症，以及皮肤病纤维化和纤维化眼病。在本发明的背景下，术语纤维化疾病尤其包括以下术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、糖尿病引起的纤维化损伤、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕(也在外科手术后)、痣、糖尿病视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织疾病(例如结节病)。
[0027]
在其他方面，本文所述的是通过调节ahr活性来癌症或癌性病症的方法。此类方法包括向患有癌症或癌性病症的的受试者施用有效量的任何药物组合物，包括ahr调节剂，如本文所述的式(i)的ahr拮抗剂。
[0028]
在某些方面，本文描述的是在患有癌症、癌性病症或肿瘤的受试者中抑制肿瘤细胞侵袭性的方法。此类方法包括向患有癌症或肿瘤的的受试者施用有效量的任何药物组合物，包括ahr调节剂，如本文所述的式(i)ahr的拮抗剂。
[0029]
在这些方面和本文所述的所有此类方面的一些实施方式中，该方法进一步包括选择具有癌症、癌性病症或肿瘤的受试者的步骤。
[0030]
特别适合用本发明的ahr抑制剂的所述癌症、癌性病症或肿瘤是液体肿瘤和实体肿瘤，例如乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头颈部、甲状腺、甲状旁腺及其远处转移的癌症。这些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
[0031]
乳腺癌的实例包括但不限于三阴性乳腺癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、导管原位癌和小叶原位癌。
[0032]
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
[0033]
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤，以及神经外胚层和松果体肿瘤。
[0034]
男性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。
[0035]
女性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫肉瘤。
[0036]
卵巢癌的实例包括但不限于浆液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、粘液性囊腺癌、颗粒细胞肿瘤、sertoli-leydig细胞瘤和卵巢男性细胞瘤。
[0037]
宫颈癌的实例包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤、玻璃状细胞癌和绒毛腺癌(villoglandular adenocarcinoma)。
[0038]
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
[0039]
食道癌的实例包括但不限于食道细胞癌和腺癌，以及鳞状细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性黑素瘤、横纹肌肉瘤和淋巴瘤。
[0040]
胃癌的实例包括但不限于肠型和弥漫型胃腺癌。
[0041]
胰腺癌的实例包括但不限于导管腺癌、腺鳞癌和胰腺内分泌肿瘤。
[0042]
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
[0043]
肾癌的实例包括但不限于肾细胞癌、尿路上皮细胞癌、肾小球旁细胞瘤(肾素瘤)、血管平滑肌脂肪瘤、肾嗜酸细胞瘤、贝里尼导管癌、肾透明细胞肉瘤、中胚层肾瘤和维尔姆斯瘤。
[0044]
膀胱癌的实例包括但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤和小细胞癌。
[0045]
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
[0046]
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(肝细胞癌有或没有纤维板层变体)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合肝细胞胆管癌。
[0047]
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、默克尔细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
[0048]
头颈癌包括但不限于头颈部鳞状细胞癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唾液腺癌、唇癌和口腔癌以及鳞状细胞癌。
[0049]
淋巴瘤包括但不限于aids相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
[0050]
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
[0051]
白血病包括但不限于急性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病和毛细胞白血病。
[0052]
本文件通篇所述的术语“处理”或“”按常规使用，例如为了对抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或紊乱(例如癌症)的病症而对受试者进行管理或护理。
[0053]
本发明的化合物可特别用于和预防，即预防肿瘤生长和转移，特别是在所有适应症和阶段的实体瘤中，无论是否对肿瘤生长进行预处理，癌症是乳腺癌、鳞状细胞癌、肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细
胞瘤、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾的癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、头颈癌、b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)；急性成淋巴细胞性白血病(all)、毛细胞白血病或慢性成髓细胞性白血病。在一些这样的实施例中，癌症是肝细胞癌。
[0054]
这些方法的一些实施方式可以进一步包括一种或多种额外的抗癌疗法的施用或。在一些此类实施方式中，额外的抗癌疗法包括手术、放射疗法、生物疗法、免疫疗法、化学疗法或其任何组合。
[0055]
这些方法的一些实施方式可以进一步包括一种或多种抗癌剂的施用或。在一些这样的实施方式中，抗癌剂是化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、细胞毒剂、抗激素剂、前体药物或细胞因子。
[0056]
在本发明的进一步实施方式中，本发明的式(i)的化合物可用于使细胞对辐射敏感，即，在细胞放射之前，用本发明的化合物对细胞进行处理，使细胞比没有用本发明的化合物进行任何处理的细胞更容易dna损伤和细胞死亡。在一个方面，该细胞用本发明的至少一种通式(i)的化合物处理。
[0057]
因此，本发明还提供了一种杀死细胞的方法，其中，将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法组合施用给细胞。
[0058]
本发明还提供了一种使细胞对细胞死亡更敏感的方法，其中，在处理细胞之前用一种或多种本发明的式(i)的化合物处理细胞，以引起或诱导细胞死亡。一方面，在用一种或多种本发明的式(i)的化合物处理细胞后，用至少一种化合物或至少一种方法或其组合处理细胞，以造成dna损伤，达到抑制正常细胞功能或杀死细胞的目的。
[0059]
在本发明的其他实施方式中，通过用至少一种dna损伤剂处理细胞来杀死细胞，即在用一种或多种本发明的式(i)的化合物处理细胞以使细胞对细胞死亡敏感之后，用至少一种dna损伤剂处理细胞以杀死细胞。可用于本发明的dna损伤剂包括但不限于，化疗剂(例如，顺铂)、电离辐射(x-射线、紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。
[0060]
在其他实施方式中，通过用至少一种方法处理细胞以引起或诱导dna损伤来杀死细胞。此类方法包括但不限于，激活细胞信号传导途径，当该途径被激活时会导致dna损伤；抑制细胞信号传导途径，当该途径被抑制时导致dna损伤；诱导细胞中的生化变化，其中该变化导致dna损伤。作为非限制性实例，可以抑制细胞中的dna修复途径，从而防止dna损伤的修复，并导致细胞中dna损伤的异常积累。
[0061]
在本发明的一个方面，本发明的式(i)的化合物在细胞中dna损伤的辐射或其他诱导之前施用于细胞。在本发明的另一个方面，本发明的通式(i)的化合物与细胞中dna损伤的辐射或其他诱导同时施用于细胞。在本发明的又一方面，本发明的式(i)的化合物在细胞中的dna损伤的辐射或其他诱导开始后立即施用于细胞。
[0062]
在另一个方面，细胞是体外的。在另一个实施方式中，细胞是体内的。本发明的化合物可以作为单独的药剂或与一种或多种其他药物活性成分组合施用，其中该组合不会引起不可接受的副作用。
[0063]
本发明还涵盖此类药物的组合。例如，本发明的化合物可以与以下组合：131 1-chtnt、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、阿克拉霉素(aclarubicin)、阿达木单抗(adalimumab)、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼
(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿来替尼(alectinib)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸(alendronic acid)、阿利维a酸(alitretinoin)、六甲嘧胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨基乙酰丙酸己酯(hexyl aminolevulinate)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安塞司亭(ancestim)、茴香脑二硫代硫酮(anethole dithiolethione)、阿尼托巴-雷夫坦辛(anetumab ravtansine)、血管紧张素ii(angiotensin ii)、抗凝血酶iii(antithrombin iii)、阿瑞吡坦(aprepitant)、阿西莫单抗(arcitumomab)、阿格拉宾(arglabin)、(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿西替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝索单抗(besilesomab)、贝利司他(belinostat)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、贝沙罗丁(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生(bisantrene)、博莱霉素(bleomycin)、博纳吐单抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、博苏替尼(bosutinib)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降钙素(calcitonine)、甲酰四氢叶酸钙(calcium folinate)、左亚叶酸钙(calcium levofolinate)、卡培他滨(capecitabine)、卡罗单抗(capromab)、卡马西平卡铂(carbamazepine carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韦(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉滨(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、库潘尼西(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素d(dactinomycin)、达雷妥尤单抗(daratumumab)、阿法达贝泊(darbepoetin alfa)、达拉非尼(dabrafenib)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺单抗、地普奥肽(depreotide)、德舍瑞林(deslorelin)、双脱水半乳糖醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、氯化二溴铵(dibrospidium chloride)、双脱水半乳糖醇、双氯芬酸(diclofenac)、地努妥昔单抗(dinutuximab)、多西他赛(docetaxel)、多拉司琼(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、阿霉素+雌酮(doxorubicin+estrone)、屈酚(dronabinol)、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵(elliptinium acetate)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、血管内皮抑制素(endostatin)、依西他滨(enocitabine)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、硫雄甾醇(epitiostanol)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、泽塔依伯汀(epoetin zeta)、依铂(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依托泊苷
(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、亚叶酸(folinic acid)、福美坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、氟莫司汀(fotemustine)、氟维司(fulvestrant)、钆布醇(gadobutrol)、钆特醇(gadoteridol)、钆特酸(gadoteric acid)、葡甲胺(meglumine)、钆弗塞胺(gadoversetamide)、钆塞酸(gadoxetic acid)、硝酸镓(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、葡糖苷酶(glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司琼(granisetron)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、组胺(histamine dihydrochloride)、组胺(histrelin)、羟基脲(hydroxycarbamide)，碘-125密封籽源、兰索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)，替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼(ibrutinib)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、英地司琼(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、丁烯英酯(ingenol mebutate)、干扰素α(interferon alfa)、干扰素β(interferon beta)、干扰素γ(interferon gamma)、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍123(iobenguane(1231))、碘美普尔(iomeprol)、易普利姆玛(ipilimumab)、伊立替康(rinotecan)、伊曲康唑(itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊沙佐米(ixazomib)、兰瑞肽(lanreotide)、兰索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、拉索氯林(lasocholine)、来那度胺(lenalidomide)、乐伐替尼(lenvatinib)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、左甲状腺素钠(levothyroxine sodium)、麦角乙脲(lisuride)、乐铂(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、马索罗酚(masoprocol)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法仑(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、(methadone)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧(methoxsalen)、甲氨基乙酰丙酸酯(methylaminolevulinate)、
甲基强的松龙(methylprednisolone)、甲基睾酮(methyltestosterone)、甲酪氨酸(metirosine)、米法莫肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍酮(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫格木珠单抗(mogamulizumab)、莫格莫司亭(molgramostim)、莫匹达莫(mopidamol)、盐酸、硫酸、纳比隆(nabilone)、纳比昔莫(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮+(naloxone+pentazocine)、纳曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈昔单抗(necitumumab)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、奈立膦酸(neridronic acid)、奈妥吡坦/帕洛诺司琼(netupitant/palonosetron)、纳武利尤单抗(nivolumab)、喷曲肽(pentetreotide)、尼罗替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼莫拉唑(nimorazole)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼达尼布(nintedanib)、硝基胺(nitracrine)、纳
武利尤单抗(nivolumab)、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽(octreotide)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉帕尼(olaparib)、奥拉单抗(olaratumab)、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑(omeprazole)、昂丹司琼(ondansetron)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥古蛋白(orgotein)、奥立莫德(orilotimod)、奥希替尼(osimertinib)、奥沙利铂(oxaliplatin)、(oxycodone)、羟甲烯龙(oxymetholone)、奥佐米辛(ozogamicine)、p53基因剂、紫杉醇(paclitaxel)、帕博西尼(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、103钯种子、帕洛诺司琼(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼单抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酰胺酶(pegaspargase)、peg-倍他依泊汀(甲氧基peg-红细胞生成素β)、派姆单抗(pembrolizumab)、非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b(peginterferon alfa-2b)、派姆单抗(pembrolizumab)、培美曲塞(pemetrexed)、(pentazocine)、喷司他丁(pentostatin)、培洛霉素(peplomycin)、全氟丁烷(perflubutane)、全磷酰胺(perfosfamide)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、派西巴尼(picibanil)、毛果芸香碱(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹克蒽醌(pixantrone)、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素(plicamycin)、聚格鲁沙姆(poliglusam)、聚雌二醇磷酸酯(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠(polyvinylpyrrolidone+sodium hyaluronate)、多糖-k(polysaccharide-k)、泊马度胺(pomalidomide)、普纳替尼(ponatinib)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼莫司汀(prednimustine)、泼尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、普立达唑(procodazole)、普萘洛尔(propranolol)、喹诺酮(quinagolide)、雷贝拉唑(rabeprazole)、雷可图单抗(racotumomab)、镭223氯化物、雷多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼(ramosetron)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、铼-186依替膦酸盐、利妥昔单抗(rituximab)、罗拉吡坦(rolapitant)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫肽(romurtide)、罗尼康(roniciclib)、钐(153sm)来昔决南钐、沙格司汀(sargramostim)、沙妥莫单抗(satumomab)、促胰液素(secretin)、司妥昔单抗(siltuximab)、sipuleucel-t、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、缩水甘油钠(sodium glycididazole)、索尼吉布(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、康力龙、链脲佐菌素、舒尼替尼、他拉泊芬、溶瘤病毒(talimogene laherparepvec)、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬、他喷他多(tapentadol)、他索那明(tasonermin)、特西勒金(teceleukin)、锝巯(99mtc)诺莫单抗(technetium(99mtc)nofetumomab merpentan)、99mtc标记的经肼基烟酰胺修饰的奥曲肽(99mtc-hynic-[tyr3]-octreotide)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美拉西+奥替拉西(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫卟吩(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、西罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺、唾替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)，曲美替尼，曲马多，曲妥珠单抗(trastuzumab)、
恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、曲氟尿苷+替吡嘧啶(trifluridine+tipiracil)、曲洛斯坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼、曲磷酰胺(trofosfamide)、促血小板生成素、氨酸、乌苯美司(ubenimex)、伐拉替尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼、伐普肽、威罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春新碱、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨、维莫德吉(vismodegib)、伏立诺他、伏氯唑(vorozole)、钇-90玻璃微球、齐诺他汀(zinostatin)、齐诺他汀刺激素(zinostatin stimalamer)、齐诺他汀酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
[0064]
本发明的化合物可以进一步与其他靶向免疫系统的试剂组合，例如免疫检查点抑制剂，例如apd-1/-l1轴拮抗剂。
[0065]
pd-1，连同其配体pd-l1和pd-l2起到t细胞活化的负调节剂的作用。ahr抑制免疫细胞功能，同时增加癌细胞的增殖和运动性。pd-l1在许多癌症中过表达，并且pd-1的过表达通常同时发生在肿瘤浸润性t细胞中。因此导致t细胞活化的减弱和免疫监视的逃避，从而有助于抗肿瘤免疫应答受损(keir m e等人，(2008)annu.rev.immunol.26:677)。
[0066]
同时靶向pd-1/-l1轴和ahr，比以相加的方式更能增强抗肿瘤免疫应答，从而导致预料不到的肿瘤生长的减少。
[0067]
因此，包含pd-1/-l1轴拮抗剂和ahr拮抗剂的组合物在增强免疫应答和癌症方面有出人意料的效果。
[0068]
此外，本发明的化合物还可用作涉及ahr的多种其他疾病的剂。
[0069]
与异常ahr信号传导炎症相关的其他疾病的例子包括感染和癌症的疫苗接种、病毒感染、肥胖和饮食诱导的肥胖、过度肥胖、代谢紊乱、女性肝脂肪变性和子宫肌瘤(子宫平滑肌瘤或子宫肌瘤)、慢性肾脏疾病、急性和慢性肾功能不全、糖尿病、炎症性或高血压性肾病、心功能不全、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血、血管疾病、血栓栓塞性疾病、动脉硬化、镰状细胞性贫血、勃起功能障碍、良性前列腺增生、与良性前列腺增生相关的排尿困难、亨廷顿病、痴呆、阿尔茨海默症和克雅病(creutzfeld-jakob)。
[0070]
在其他方面，本文还提供了药物组合物，包含ahr调节剂，例如式(i)的ahr拮抗剂和药学上可接受的赋形剂。
[0071]
在一些方面，提供包含ahr调节剂，例如式(i)的ahr拮抗剂的药物组合物，以用于调节有需要的受试者的组成型ahr活性。
[0072]
在一些方面，提供包含ahr调节剂，例如式(i)的ahr拮抗剂的药物组合物，以用于通过调节ahr活性来癌症或癌性病症的用途。
[0073]
在一些方面，提供包含ahr调节剂，例如式(i)的ahr拮抗剂的药物组合物，以用于抑制患有癌症、癌性病症或肿瘤的受试者的癌细胞的增殖、组织侵袭、转移和血管生成的用途。
[0074]
在这些方面和本文所述的所有此类方面的一些实施方式中，所述用途进一步包括选择具有癌症、癌性病症或肿瘤的受试者的步骤。在一些这样的实施方式中，癌症是乳腺癌、鳞状细胞癌、肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌，肾癌或肾的癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、头颈癌、b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)；急性成
淋巴细胞性白血病(all)、毛细胞白血病或慢性成髓细胞性白血病。在一些这样的实施例中，癌症是肝细胞癌。
[0075]
在这些方面和本文所述的所有此类方面的一些实施方式中，所述用途还包括一种或多种额外的抗癌疗法。在一些此类实施方式中，额外的抗癌疗法包括手术、放射疗法、生物疗法、免疫疗法、或化学疗法。
[0076]
在这些方面和本文所述的所有此类方面的一些实施方式中，所述用途还包括一种或多种抗癌剂。在一些这样的实施方式中，抗癌剂是化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、细胞毒剂、抗激素剂、前体药物或细胞因子。
[0077]
发明的有益效果
[0078]
根据本发明的式(i)的新型化合物可以有效地调节ahr活性，因此它们可以作为或预防药物用于与ahr活性有关的各种疾病、紊乱或病症，如癌症、癌性病症、肿瘤、纤维化疾病、免疫应答失调的病症，包括自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(sle)、多发性硬化症(ms)，或其他与ahr信号异常有关的疾病等。
具体实施方式
[0079]
下面，将对本发明进行更详细的说明。
[0080]
除非另有定义，本文使用的所有技术术语与本发明所属领域的普通技术人员普遍理解的含义相同。另外，尽管本发明已经结合具体的方法和样品进行了描述，但它们的类似物或等价物也应在本发明的范围内。此外，除非明确说明，否则本文所列的数值被认为包括“约”的含义。本文提到的所有出版物和其他参考资料在此全部并入作为参考。
[0081]
本文对所使用的残留物的定义进行了详细描述。除非另有说明，每个残留物都有以下定义，并按本领域普通技术人员通常理解的意义使用。
[0082]
如本文所用，术语“卤素(halo/halogen)”、“卤化物”包括氟、氯、溴和碘。
[0083]
如本文所用，“烷基”是指脂族烃基，包括直链和支链烃基。例如，c
1-6
烷基是具有1至6个碳原子的脂肪族碳氢化合物，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。除非另有定义，否则烷基是指c
1-6
烷基，优选c
1-4
烷基，更优选c
1-3
烷基。
[0084]
如本文所用，“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，并且包括直链和支链烃基。“烯基”的非限制性实例是乙烯基、烯丙基、丁-1-烯基或丁-2-烯基。
[0085]
如本文所用，“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键的脂族烃基，并且包括直链和支链烃基。“炔基”的非限制性实例是乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基或丁-2-炔基。
[0086]
如本文所用，“卤代烷基”是指被一个或多个卤原子取代的烷基，烷基如上所定义。“卤素(halo)”是指f、cl、br或i，该术语与术语“卤素(halogen)”兼容使用。除非另有定义，卤代烷基是指氟甲基、二氟甲基、氯甲基、三氟甲基或2,2,2-三氟甲基。
[0087]
如本文所用，术语“烷氧基”指的是-o-烷基或烷基-o-基团，且烷基的定义如上所示。例如，它包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
[0088]
如本文所用，“烷氧基烷基”是指烷基-o-烷基，并且烷基如上所定义。非限制性实例是甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或异丙氧基甲基。
[0089]
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“羟基(hydroxy/hydroxyl)”是指-oh。
[0090]
如本文所用，“氰基”是指-cn，“氰烷基”是指被-cn取代的烷基，其中烷基如上所定义。
[0091]
如本文所用，“氨基”是指―nh2；“硝基”是指-no2。
[0092]
如本文所用，“羧基”是指-c(o)-oh基团。
[0093]
如本文所用，“酯”是指-c(o)-or基团，其中r是烷基，可以是c
1-10
，优选c
1-8
，c
1-6
或c
1-4
烷基。这样的酯基可以或不可以被一个或多个合适的取代基取代。
[0094]
如本文所用，术语“环烷基”是指可以被取代或未取代的环状烷基，例如，c
3-20
环烷基代表具有3-20个碳原子的一价饱和烃环系统。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选地，除非另有定义，环烷基可以是c
3-8
环烷基或c
3-6
环烷基。
[0095]
如本文所用，术语“芳基”是指具有例如6至20个碳原子(c
6-20
)的单价芳烃，其通过从母体芳环系统的单个碳原子上去除一个氢原子而得到的。芳基可以包括含有稠合到饱和或部分不饱和环的芳环的双环基团。示例性芳基可以包括，衍生自苯(
苯基)、取代的苯基、联苯基、萘基、甲苯甲酰基、萘基(naphthalenyl)、蒽基、茚基、二氢茚基等。除非另有定义，芳基是指c
6-12
芳基，优选c
6-10
芳基。
[0096]
如本文所用，“杂芳基”是指从具有1至10个碳环成员的单杂环或多杂环芳烃中衍生出来的单价或二价取代基，其含有一个或多个，优选是1至3个选自n、o和s的杂原子。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲哚基等。双环杂芳基的实例包括吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基(furinyl)、呋喃吡啶基、八氢吡喃并吡啶、苯并二氧杂环戊烯及其类似基团，但不限于此。除非另有定义，否则杂芳基是c
3-10
杂芳基，优选c
3-7
杂芳基，更优选c
3-5
杂芳基。
[0097]
如本文所用，“杂环烷基”是指具有3至10个碳环成员的单环、双环、三环或更高级的环状烷基，其包含一个或多个，例如，1至4个选自n、o和s的杂原子。此外，根据本发明的杂环还可以是稠合或桥接的杂环烷基。非芳族环的实例包括，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、唑啉基、唑烷基、哌嗪基、基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)、四氢异噻唑基、四氢唑基、四氢异唑基、基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基(tetrahydrothiopyranyl)、吗啉基、吲哚啉基、吲哚啉基甲基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基(azepanyl)，二氮杂环庚烷基，n-氧化物、氮杂金刚烷基(azaadamantanyl)、二氮杂金刚烷基等，但不限于此。杂环烷基取代基的连接可以通过碳原子或杂原子发生。杂环烷基可以任
选地通过一个或多个上述基团被一个或多个合适的基团取代。除非另有定义，杂环烷基是指具有3至10个碳环成员的杂环烷基，优选c
3-7
杂环烷基，更优选具有3至5个碳环原子的杂环烷基。
[0098]
除非本文另有说明，术语“取代的”是指至少一个氢原子被一至三个取代基取代，这些取代基选自由以下组成的组：卤素原子(例如，f、cl、br或i)、氰基、羟基、硫醇基、硝基、氨基、亚氨基、叠氮基、脒基、肼基、腙基、氧代基、羰基、氨基甲酰基、酯基、醚基、羧基或其盐、磺酸基或其盐、磷酸或其盐、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、卤代c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、卤代c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-20
烷硫基、c
3-20
碳环基(例如，c
3-9
环烷基、卤代c
3-9
环烷基、c
3-9
环烯基、卤代c
3-9
环烯基、c
1-9
杂环烷基、卤代c
1-9
杂环烷基、c
2-9
杂环烯基、卤代c
2-9
杂环烯基)和c
1-20
杂环基(例如，c
6-20
芳基、c
6-20
芳氧基、c
6-20
芳硫基、c
2-20
杂芳基、c
2-20
杂芳氧基、c
2-20
杂芳硫基)。
[0099]
芳烃受体
[0100]
芳烃受体(“ahr”)是碱性-螺旋-环-螺旋转录因子家族的配体依赖性成员，已发现可被多种结构不同的合成和天然存在的化合物激活，如多环芳烃、吲哚、黄酮等。在没有结合配体的情况下，ahr以潜在构象存在于细胞的细胞质区室中，与分子伴侣热休克蛋白90(“hsp90”)的两个分子相关，免疫亲和素样蛋白xap2和与hsp90相互作用的蛋白p23。
[0101]
如本文所用，术语“芳烃受体”或“ahr”是指由例如np_001612描述的848个氨基酸的多肽，连同其任何天然存在的等位基因、剪接变体和加工形式。通常，ahr是指人类ahr。术语ahr也用于指ahr多肽的截短形式或片段，包括例如特定的ahr结构域。可以在申请中识别对任何此类ahr形式的引用，例如“ahr(122-224)”。
[0102]
ahr调节剂
[0103]
本发明的发明人已经发现本文所述的新型ahr调节剂化合物，例如式(i)的小分子，通过作为ahr拮抗剂起作用来调节组成型ahr活性。此外，他们发现这种ahr调节剂化合物可以抑制癌细胞生长，以及肿瘤侵袭、转移和血管生成。因此，本文描述了ahr和组成型ahr信号传导的新型调节剂，用于和抑制癌症生长和肿瘤细胞侵袭以及免疫相关疾病，如自身免疫疾病的性组合物和方法。
[0104]
ahr介导多种功能反应，包括但不限于靶基因或具有dre或xre响应元件5'-tngcgtg-3'的ahr基因套组的从头转录。还描述了ahr信号传导的替代途径，例如与视网膜母细胞瘤蛋白、雌激素受体(er)、转录因子e2f1和nfκb途径亚基rela和relb结合。ahr也可以作为泛素连接酶。因此，经由ahr的信号传导包括多种途径，包括组成型和非组成型ahr信号传导途径或信号传导活性，如本文定义的那些术语。
[0105]
如本文所用，“组成型ahr信号传导(constitutive ahr signaling)”是指由ahr介导或调节的一种或多种信号传导途径，其由一种或多种内源性ahr配体或一种或多种环境配体如毒素或污染物激活或驱动，导致ahr组成型或长期易位至细胞核，以及激活或调节一种或多种涉及不受调节的细胞生长和增殖、肿瘤细胞侵袭性或其组合的ahr基因套组。
[0106]
如本文所用，“非组成型ahr信号传导”是指由ahr介导或诱导的一种或多种信号传导途径，其不会导致ahr组成型或长期易位至细胞核，也不会激活或调节一种或多种涉及不受调节的细胞生长、肿瘤细胞侵袭性或其组合的ahr基因套组。在一些实施方式中，非组成型ahr信号传导不会引起cyp1a1、cyp1b1或其组合的表达上调。
[0107]
因此，如本文所用的术语“ahr调节剂”是指由ahr受体介导的在一种或多种过程、机制、效果、响应、功能、活性或途径中调节或引起或促进质或量的变化、改变或修饰的试剂，例如式(i)的化合物。这种由ahr调节剂介导的变化，例如本文所述的ahr的拮抗剂，可以指ahr的组成型活性的降低、抑制或转移。术语“表达”，是指涉及产生rna和蛋白质以及适用时分泌蛋白质的细胞过程，包括(适用时)但不限于例如转录、翻译、折叠、修饰和加工。“表达产物”包括从基因转录的rna和通过翻译从基因转录的mrna获得的多肽。
[0108]
关于ahr调节剂的术语“调节”与其在本领域中的使用一致，例如，其意味着在一个或多个生物过程、机制、效果、响应、功能、活性、途径或其他感兴趣的现象中引起或促进质或量的变化、改变或修改。因此，如本文所用，调节是指由ahr受体介导的一种或多种过程、机制、效果、响应、功能、活性或途径中质或量的变化或改变或修改。
[0109]
如本文所用，关于ahr调节剂的术语“药剂”是指任何化合物或物质，例如但不限于小分子、核酸、多肽、肽、药物、离子等。“试剂”可以是任何化学物质、实体或部分，包括但不限于合成和天然存在的蛋白质和非蛋白质实体。在一些实施方式中，试剂是核酸、核酸类似物、蛋白质、抗体、肽、适体、核酸寡聚体、氨基酸或碳水化合物，并且包括但不限于蛋白质、寡核苷酸、核酶、脱氧核糖核酸酶、糖蛋白、sirna、脂蛋白、适体及其修饰物和组合等。在某些实施方式中，如本文所述，试剂是具有化学部分的小分子。例如，化学部分包括未取代的或取代的烷基、芳香族或杂环基部分。化合物可以已知具有期望的活性和/或性质，例如调节ahr活性，或者可以使用例如本文所述的筛选方法从多种化合物的库中选择。
[0110]
在一些实施方式中，ahr调节剂选择性地结合ahr。如本文所用，“选择性地结合”或“特异性地结合”是指本文所述的ahr拮抗剂结合靶标的能力，例如kd10-5
m(10000nm)或更小，例如，10-6
m或更小，10-7
m或更小，10-8
m或更小，10-9
m或更小，10-10
m或更小，10-11
m或更小，或10-12
m或更小的ahr。例如，如果本文所述的拮抗剂以10-5
m或更小的kd与ahr结合，但不与其他分子或相关同源物结合，则称该药剂与ahr特异性结合。特异性地结合可受到，例如拮抗剂的亲和力和活动性，以及所用拮抗剂的浓度的影响。本领域普通技术人员可以使用任何合适的方法确定本文所述的拮抗剂选择性结合的合适条件，例如在合适的细胞结合测定中滴定ahr拮抗剂，例如本文所述的那些。
[0111]
在本文所述的组合物和方法的一些方面，ahr调节剂是具有本文所述的式(i)的化学结构的ahr拮抗剂。
[0112]
如本文所用，ahr是一种“ahr拮抗剂”。ahr拮抗剂是指在与ahr特异性结合时本身不会引起生物响应，但会阻断或抑制激动剂介导或配体介导的响应的ahr抑制剂，即ahr拮抗剂可以结合但不激活ahr，并且该结合破坏了相互作用，置换了ahr激动剂，和/或抑制了ahr激动剂的功能。因此，如本文所用，ahr拮抗剂在与ahr结合时不充当ahr活性的诱导剂，即它们充当纯ahr抑制剂。在一些实施方式中，ahr拮抗剂选择性地结合ahr。
[0113]
在这些方面的一些实施方式中，本文所述的ahr拮抗剂，例如式(i)的化合物阻断介导已建立肿瘤的生长和进展的组成型ahr效应子功能。在其他实施方式中，本文所述的式(i)的小分子ahr拮抗剂通过阻断ahr介导的cyp1a1诱导和暴露于环境配体时的诱变剂产生而充当化学预防剂。
[0114]
在这些方面的一些实施方式中，本文所述的式(i)的ahr拮抗剂抑制组成型活性ahr在驱动恶性转化中的早期贡献。在一些实施方式中，本文所述的式(i)的化合物抑制组
成型ahr信号传导介导的癌症或肿瘤细胞生长。在一些实施方式中，本文所述的式(i)的化合物在驱动恶性转化中抑制组成型ahr信号传导介导的肿瘤侵袭。
[0115]
因此，提供用于本文所述的各个方面的是式(i)的ahr拮抗剂：
[0116]
本发明的一个方面涉及可以调节人体芳烃受体(ahr)的新化合物。这些化合物与ahr特异性结合。
[0117]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(i)的结构，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐：
[0118][0119]
其中：
[0120]
ar1和ar2独立地选自由以下组成的组：卤素、取代或未取代的单环或双环c
6-10
芳基、取代或未取代的单环或双环c
5-10
杂芳基和取代或未取代的单环或双环c
3-10
杂环烷基；
[0121]
l是不存在(直接键合)、h、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、醚(-o-)、硫醚(-s-)、亚磺酰基(-so-)、磺酰基(-so
2-)、磺酰氨基(-so2nr
2-)、氨基磺酰基(-nr2so
2-)、羰基(-(co)-)、酰胺基(-(co)nr
2-)、反酰胺基(-nr2(co)-)、酯(-(co)o-)、取代或未取代的c
1-5
烷基、取代或未取代的单环或双环c
3-10
环烷基、取代或未取代的单环或双环c
4-10
杂环烷基、取代或未取代的单环或双环c
6-10
芳基和取代或未取代的单环或双环c
5-10
杂芳基；
[0122]
r1是不存在(直接键合)、h、卤素、氰基、羟基、氨基、nhr3、or3、磷酸酯、取代或未取代的c
1-3
磷酸烷基酯、取代或未取代的c
1-5
烷基、亚磺酸(-so-h)、磺酸(-so
2-h)、磺酰胺(-so2nr
22
)、氨基磺酸(-nr2so
2-h)、羧酸(-(co)-h)、羰基((-(co)r2)、酰胺(-(co)nr
22
)、反烷基酰胺(-nh(co)-r2)、烷基酯(-(co)o-r2)、磺酸酯(-so
2-r2)、c
3-10
环烷基、c
1-5
烷基羟基、c
1-5
烯基羟基、c
1-5
炔基羟基、c
1-5
烷基胺、c
1-5
烯基胺、c
1-5
炔基胺、取代或未取代的单环或双环c
3-10
杂环烷基和取代或未取代的单环或双环c
5-10
杂芳基；
[0123]
r2是h、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的c
1-5
烷基、取代或未取代的c
1-5
烷氧基、取代或未取代的c
3-8
环烷基和取代或未取代的c
1-5
烷基羧酸；
[0124]
r3是h、取代或未取代的c
1-5
烷基、c
1-5
烷基乙酰基(烷基-co-)、c
1-5
磺酰基烷基(烷基-so
2-)、c
1-5
磺酰氨基烷基(烷基-so2nr
22
)、c
1-5
酰胺烷基(烷基-(co)nr
22
)、c
1-5
反酰胺烷基(烷基-nr2(co)-)、取代或未取代的c
1-5
烷氧基和取代或未取代的c
1-5
烷基羧酸。
[0125]
在一种优选的实施方式中，ar1和ar2可以各自独立地为卤素、取代或未取代的单环或双环c
6-10
芳基、包含一个或多个选自由n、o和s组成的组中的杂原子的取代或未取代的单环c
5-7
杂芳基、或包含一个或多个选自由n、o和s组成的组中的杂原子的取代或未取代的单环c
5-7
杂环烷基。更优选地，ar1和ar2可以各自独立地为苯基，包含一个或两个选自由n、o和s组成的组中的杂原子的单环c
5-6
杂芳基，或包含一个或两个选自由n、o和s组成的组中的杂原子的单环c
5-6
杂环烷基，所述单环c
5-6
杂环烷基可以未被取代或被卤素、羟基、氨基、c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基取代，其中c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基可以未被取代或被1-3个卤素取代。
[0126]
更优选地，ar1和ar2可以各自独立地为苯基、咪唑、吡啶、嘧啶、或吗啉。更优选地，ar1和ar2可以未被取代或被cl、ch3或cf3取代。
[0127]
在一种优选的实施方式中，l是不存在(直接键合)、h、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、醚(-o-)、硫醚(-s-)、亚磺酰基(-so-)、磺酰基(-so
2-)、磺酰氨基(-so2nr
2-)、氨基磺酰基(-nr2so
2-)、羰基(-(co)-)、酰胺基(-(co)nr
2-)、反酰胺基(-nr2(co)-)、酯(-(co)o-)、取代或未取代的单环或双环c
3-8
环烷基、取代或未取代的单环或双环c
3-8
杂环烷基、取代或未取代的单环或双环c
6-10
芳基和取代或未取代的单环或双环c
5-8
杂芳基；其中单环或双环c
3-8
杂环烷基和单环或双环c
5-8
杂芳基包含一个或多个，优选一个或两个选自由n、o和s组成的组中的杂原子。
[0128]
更优选地，l是不存在(直接键合)、h、取代或未取代的c
1-5
烷基、1，1-二氧基四氢噻喃、、取代或未取代的单环或双环c
3-6
环烷基，其中c
1-5
烷基、取代或未取代的单环或双环c
3-6
环烷基可以被一个或多个(优选一个至三个)选自由羟基、卤素、卤代c
1-3
烷基和c
1-3
烷基组成的组中的取代基取代。
[0129]
在一种优选的实施方式中，r1是不存在，h、卤素、氰基、羟基、氨基、n(r3)2、or3、取代或未取代的c
1-4
烷基、羰基((-(co)r2)、c
3-8
环烷基、c
1-4
烷基羟基、c
1-4
烯基羟基、c
1-4
炔基羟基、c
1-4
烷基胺、c
1-4
烯基胺、c
1-4
炔基胺、取代或未取代的单环或双环c
3-8
杂环烷基和取代或未取代的单环或双环c
5-8
杂芳基，其中单环或双环c
3-8
杂环烷基和单环或双环c
5-8
杂芳基包括一个或多个，优选1个或2个选自由n、o和s组成的组中的杂原子。更优选地，r1是不存在、h、羟基、-nh2、-nh-c(o)ch3、-nh-so
2-ch3、-c(o)oh、-so
2-ch3、-oc(o)-ch3、-o-p(＝o)(och2ch3)2、-c(o)ch3或羟基。
[0130]
进一步地，在更具体的实施方案中，式i的化合物可以是选自化合物1至96中的一种，如下所示：
[0131]
1. 3-(3-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0132]
2. 3-(3-羟基环己基)-6,8-双(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0133]
3. 3-(1-羟基丙-2-基)-6,8-双(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0134]
4. 3-(1-羟基丙-2-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0135]
5. 8-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0136]
6. 3-(1-羟基丙-2-基)-6,8-双(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0137]
7. 2-(6-氯-8-(4-氯苯基)-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)乙酸丙酯；
[0138]
8. 3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0139]
9. 3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6,8-双(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0140]
10. 6-(4-氯苯基)-3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0141]
11. 3-(2-羟丙基)-6,8-双(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0142]
12. 3-(2-羟丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0143]
13. 6-(4-氯苯基)-3-(2-羟丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0144]
14. 3-(2-羟丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0145]
15. 3-((1s,2r)-2-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0146]
16. 3-((1r,2s)-2-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0147]
17. 3-((1s,2r)-2-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0148]
18. 3-((1r,2s)-2-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0149]
19. 3-((1r,2s)-2-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0150]
20. 6-(4-氯苯基)-3-((1s,2r)-2-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0151]
21. 6-(4-氯苯基)-3-((1s,2r)-2-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0152]
22. 8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0153]
23. 6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0154]
24. 6-(4-氯苯基)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0155]
25. 8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0156]
26. 6-(4-氯苯基)-3-(3-羟基苯基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0157]
27. 3-(3-羟基苯基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0158]
28. 6-(4-氯苯基)-3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0159]
29. 3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并
d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0180]
49. 3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0181]
50. 3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0182]
51. 6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丁-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0183]
52. 6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丁-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0184]
53. 3-(1-羟基丁-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0185]
54. 3-(1-羟基丁-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0186]
55. 6-(4-氯苯基)-8-(3-氟苯基)-3-(1-羟基丁-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0187]
56. 6-(4-氯苯基)-3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0188]
57. 3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0189]
58. 6-(4-氯苯基)-3-((1s,4s)-4-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0190]
59. 3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)2,3-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1h)-酮；
[0191]
60. 6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羟丙基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0192]
61. 6-(4-氯苯基)-3-(3-羟基苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0193]
62. 3-(3-羟基苯基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0194]
63. 6-(4-氯苯基)-3-(3-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0195]
64. 6-(4-氯苯基)-3-(3-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0196]
65. 3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0197]
65. 3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0198]
66. 3-(2,3-二羟丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0199]
67. 6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羟丙基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0200]
68. 3-(2,3-二羟丙基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0201]
69. 3-(1,3-二羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0202]
70. 6-(4-氯苯基)-3-(1,3-二羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0203]
71. 6-(6-氯吡啶-3-基)-3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0204]
72. 3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮，tfa盐；
[0205]
73. 3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0206]
74. 6-(4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0207]
75. 3-(1-羟基丙-2-基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0208]
76. 3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0209]
76. 3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0210]
77. 6-(4-氯苯基)-3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0211]
78. 3-(1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0212]
79. 3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0213]
80. 3-(1,3-二羟基丙-2-基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0214]
80. 3-(1,3-二羟基丙-2-基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0215]
81.(r)-3-(2,3-二羟丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0216]
82. 3-(2,3-二羟丙基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0217]
83. 2-(6-(4-氯苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙酸，2,2,2-三氟乙酸盐；
[0218]
84. 2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3
(4h)-基)丙酸，2,2,2-三氟乙酸盐；
[0219]
86.n-(2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)乙酰胺；
[0220]
85. 3-(1-氨基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0221]
86.n-(2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)乙酰胺；
[0222]
87. 3-(1-氨基丙-2-基)-6-(4-氯苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0223]
88.n-(2-(6-(4-氯苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)乙酰胺；
[0224]
89.n-(2-(6-(4-氯苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)甲磺酰胺；
[0225]
90. 3-(1-氨基丙-2-基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0226]
91.n-(2-(6-(4-吗啉代苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)甲磺酰胺；
[0227]
92.n-(2-(6-(4-吗啉代苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)乙酰胺；
[0228]
93. 3-(-4-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0229]
94. 6-(4-氯苯基)-3-(1-(甲基磺酰基)-4-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0230]
95. 6-(4-氯苯基)-3-(1-(环丙基磺酰基)-4-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；和
[0231]
96. 3-(1-乙酰-4-基)-6-(4-氯苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮。
[0232]
本发明的化合物可以通过本领域已知的方法或通过下面实施例1-96中所示的方法合成。
[0233]
药物组合物，方法和用途
[0234]
在具体实施方式中，本文提供的药物组合物和方法包含式(i)的化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐。
[0235]
受试者可以是哺乳动物，包括人类或哺乳动物细胞；例如，患有与如上所述的ahr活性相关的疾病、紊乱或病症的哺乳动物(例如，人类)或从中分离出的哺乳动物细胞。
[0236]
该化合物作为活性成分或药物组合物可以口服或肠胃外给药。例如，肠外给药可以通过静脉注射、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、内皮给药、局部给药、鼻内给药、肺内给药、直肠内给药等中的任一种来进行。
[0237]
有效量可指药学和/或上的有效量，并且可以根据诸如制备类型(制剂)、给药途径、患者的年龄、体重、性别、和/或病理状况等因素来规定。
[0238]
式(i)的化合物的药学上可接受的盐可以包括，由无机酸形成的加成盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、焦硫酸盐或偏磷酸盐；由有机酸形成的加成盐，如柠檬酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、戊酸盐或磺酸盐，或金属盐如锂盐，钠盐，钾盐，镁盐和钙盐，但不限于此。
[0239]
根据本发明的药物组合物可以与常用的药学上可接受的载体一起配制成合适的形式。“药学上可接受的”是指生理上可接受的，并且在施用于人类时通常不会引起过敏反应或类似反应，例如胃肠道疾病和头晕。此外，本发明的药物组合物可以在配制成口服制剂后使用，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬浮液、乳剂、糖浆剂和气雾剂等，以及按照常规方法进行的肠胃外制剂，如表皮制剂、栓剂或无菌注射液。
[0240]
可以包括在组合物中的载体、赋形剂和稀释剂的实例可以包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、甲基羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油，但不限于此。当配制成制剂时，可以使用稀释剂或赋形剂，例如常用的填料、稳定剂、结合剂、崩解剂和表面活性剂。用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，并且这些固体制剂可以通过将本发明的化合物与至少一种赋形剂混合来制备，例如淀粉、微晶纤维素、蔗糖、乳糖、低取代的羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等。除了简单的赋形剂外，还使用硬脂酸镁和滑石粉等润滑剂。用于口服给药的液体制剂包括悬浮液、内部使用的液体、乳液、糖浆等。除了常用的简单稀释剂，如水和液体石蜡外，还可以含有各种赋形剂，例如保湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。用于肠胃外给药的制剂包括灭菌水溶液、非水溶液、悬浮液、乳液、冻干制剂和栓剂。所述非水溶液或悬浮液可含有丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、可注射酯如油酸乙酯等。作为栓剂的基础，可以使用半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温61(tween61)、可可脂、月桂油、甘油四氢萘等。为了配制用于肠胃外给药的制剂，式i的化合物或其药学上可接受的盐可以与灭菌和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、助剂如可湿性粉末或乳化促进剂，用于控制渗透压的盐和/或缓冲液等，和其他上有用的物质混合在水中，以制备溶液或悬浮液，然后以安瓿或小瓶单元给药的形式制造。
[0241]
包括本文公开的式i的化合物作为活性成分的药物组合物可以通过各种途径施用于哺乳动物如小鼠、牲畜和人类，用于调节ahr活性，或预防或与ahr活性相关的疾病、紊乱或病症。
[0242]
在一些实施方式中，所述疾病、紊乱或病症与ahr活性相关。可以是癌症、癌性病症、肿瘤、纤维化病症、免疫相关疾病或其他与ahr信号传导相关的疾病。
[0243]
在一些实施方式中，与ahr信号相关的涉及免疫应答失调的疾病选自由以下组成的组：败血症(sirs)、多器官衰竭(mods、mof)、肾脏炎症性疾病、慢性肠道炎症(ibd、克罗恩病、uc)、胰腺炎、腹膜炎、炎症性皮肤病和炎症性眼病，自身免疫性疾病，如类风湿性疾病，包括类风湿性关节炎(ra)、系统性红斑狼疮(sle)和多发性硬化症(ms)。
[0244]
在一些实施方式中，纤维化病症选自由以下组成的组：内脏器官的纤维化病症，例如肺、心脏、肾脏、骨髓，特别是肝脏，以及皮肤病纤维化和纤维化眼病。在本发明的背景下，术语纤维化疾病尤其包括以下术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾
病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、糖尿病引起的纤维化损伤、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕(也在外科手术后)、痣、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织疾病(例如结节病)。
[0245]
在一些实施方式中，特别适合用本发明的ahr拮抗剂的癌症、癌性病症或肿瘤是液体肿瘤和实体肿瘤，例如乳腺癌、鳞状细胞癌、肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌，肾癌或肾的癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、头颈癌、b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)；急性成淋巴细胞型白血病(all)、毛细胞白血病或慢性成髓细胞性白血病。
[0246]
在一些实施方式中，本发明的药物组合物可以与一种或多种附加的抗癌疗法一起使用。在一些此类实施方式中，额外的抗癌疗法包括手术、放射疗法、生物疗法、免疫疗法、化学疗法或其任何组合。
[0247]
在一些实施方式中，本发明的药物组合物可以与抗癌剂一起使用。在一些这样的实施方式中，抗癌剂是化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、细胞毒剂、抗激素剂、前体药物或细胞因子。
[0248]
与异常ahr信号传导炎症相关的其他疾病的例子包括感染和癌症的疫苗接种、病毒感染、肥胖和饮食诱导的肥胖、过度肥胖、代谢紊乱、女性肝脂肪变性和子宫肌瘤(子宫平滑肌瘤或子宫肌瘤)、慢性肾脏疾病、急性和慢性肾功能不全、糖尿病、炎症或高血压肾病、心功能不全、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血、血管疾病、血栓栓塞性疾病、动脉硬化、镰状细胞性贫血、勃起功能障碍、良性前列腺增生、与良性前列腺增生相关的排尿困难、亨廷顿病、痴呆、阿尔茨海默症和克雅病。
[0249]
在其他方面，本文还提供了药物组合物，包含ahr调节剂，例如式(i)的ahr拮抗剂或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
[0250]
在一些方面，提供包含ahr调节剂的药物组合物，例如式(i)的ahr拮抗剂或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐，用于调节有需要的受试者的组成型ahr活性。
[0251]
在一些方面，提供包含ahr调节剂的药物组合物，例如式(i)的ahr拮抗剂或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐，用于通过调节ahr活性来癌症或癌性病症。
[0252]
在一些方面，提供包含ahr调节剂的药物组合物，例如式(i)的ahr拮抗剂或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐，用于在患有癌症、癌性病症或肿瘤的受试者中抑制癌细胞的增殖、组织侵袭、转移和血管生成。
[0253]
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可用于抑制患有癌症、癌性病症或肿瘤的受试者中癌细胞的增殖、组织侵袭、转移和血管生成。
[0254]
本文中描述的药物制剂可通过多种给药途径施于受试者，包括但不限于口服、肠外给药(例如，静脉注射、皮下注射、肌内注射、直肠注射、子宫内注射或脑血管注射)、鼻内、颊部、局部或透皮给药途径。
[0255]
在一些实施方案中，化学式(i)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋
物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐通过口服给药。
[0256]
本发明的另一方面涉及在有需要的患者中刺激免疫系统的方法，例如，在患有癌症或感染(例如，病毒、细菌或寄生虫感染)的患者中。该方法包括向患者施用有效量的本文所述的化合物中的一种或组合。在一些实施方式中，患者在给药步骤后，白细胞、t和/或b淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞、中性粒细胞、自然杀伤(nk)细胞和/或血小板的计数增加。在一些实施方式中，该化合物降低患者中的il-21水平。患者可能患有癌症，或免疫功能低下。
[0257]“(treat)”，“处理(treating)”或“(treatment)”是指减轻或消除生物疾病和/或其至少一种伴随症状的方法。如本文所用，“减轻”疾病、紊乱或病症是指降低该疾病、紊乱或病症的症状的严重程度和/或发生频率。此外，本文中对“”的引用包括对治愈性、姑息性和预防性的引用。癌症的包括抑制癌症生长(包括导致部分或完全癌症消退)，抑制癌症进展或转移，预防癌症复发或残留疾病，和/或延长患者的生存期。“有效量”是可以达到的病症所需的治愈、姑息或预防效果的药物量。
[0258]
在一些实施方式中，化合物的有效剂量范围是通过在指定的给药方案下测量患者血液中化合物的浓度来确定的，以建立浓度-时间曲线，与试验期间获得的浓度-时间曲线和对癌症抑制或根除的效果之间建立的相关性，并平衡可实现的效果与可能对患者的毒性，进一步考虑患者的健康状况或身体耐久性。化合物的给药频率可以类似地确定。可以继续给药，直到患者没有癌症。
[0259]
在一些实施方式中，用于肿瘤的有效量可以通过其稳定患者的疾病进展和/或改善症状的能力来测量，并且优选逆转疾病进展，例如，通过减小肿瘤大小。在一些实施方式中，可以在患者没有癌症之后提供维持剂量，以确保其完全消除或根除，或预防残留疾病。维持给药的持续时间可以根据临床试验数据确定。
[0260]
在一些实施方式中，化合物可以与一种或多种其它癌症剂联合施用，这些剂也靶向ahr，或ahr以外的靶分子。化合物可以与其他癌症剂分开配制，也可以与其他癌症剂一起配制。化合物可以以与其他癌症剂相同的时间表施用，也可以以不同的时间表施用。化合物相对于其他癌症剂的比例可以通过临床试验来确定。将这些化合物与其他癌症剂结合可以进一步增强彼此的疗效。例如，本发明的化合物可以与免疫检查点抑制剂一起给药，例如pd-1、pd-l1或pd-l2的抑制剂(例如，派姆单抗、纳武利尤单抗或阿特珠单抗)，或与car-t剂(例如，阿西卡巴金西洛里奇(axicabtagene ciloleucel))一起给药，以达到相加或协同的抗癌效果。
[0261]
可以调整剂量方案以提供最佳所需的响应。本文使用的剂量单位形式是指适合于被的患者/受试者的单一剂量的物理离散单位；每个单位含有计算的预定量的活性化合物，以与所需的药物载体一起产生所需的效果。
[0262]
需要注意的是，剂量值可能随要缓解的疾病的类型和严重程度而变化，并且可以包括单次剂量或多次剂量。需要进一步理解的是，对于任何特定受试者，特定的剂量方案应根据个体需要和施用或监督组合物施用的人员的专业判断随着时间的推移而调整，并且此处规定的剂量范围仅是示例性的，并不旨在限制所体现的组合物的范围或实践。此外，使用本发明组合物的剂量方案可以基于多种因素，包括疾病的类型，患者的年龄、体重、性别、医疗状况、病症的严重程、给药途径以及采用的特定抗体。因此，剂量方案可以有很大差异，但
可以使用标准方法常规确定。例如，可以根据药代动力学或药效学参数调整剂量，其可以包括临床作用，例如毒性作用和/或实验室值。
[0263]
预期，本发明化合物的合适剂量可以为每天0.001-200mg/kg的范围内，并且优选每天约0.01mg/kg至约20mg/kg体重，例如约0.5-50mg/kg，例如，约1-20mg/kg。该化合物可以例如以至少0.25mg/kg的剂量给药，例如，至少0.5mg/kg，例如至少1mg/kg，例如，至少1.5mg/kg，例如，至少2mg/kg，例如，至少3mg/kg，例如，至少4mg/kg，例如，至少5mg/kg；例如，高达至多50mg/kg，如高达至多30mg/kg，例如，高达至多20mg/kg，如高达至多15mg/kg。给药通常以适当的间隔重复，例如，每天两次，每天三次，每天一次，每周一次，每两周一次，或每三周一次，并且只要负责的医生认为适当，他们就可以任选地根据需要增加或减少剂量。
[0264]
一般合成方法
[0265]
本发明的化合物可以根据以下讨论的一种或多种方案制备。
[0266]
这些方法可以直接使用，或训练有素的化学家来进行明显的修改，以制备本发明的关键中间体和某些化合物。
[0267]
根据本发明的特定结构很容易选择合适的合成序列，但在从事有机合成的个人已知的技术范围内，例如在可用的化学数据库中总结的方法，如cas scifinder和elesevier reaxys。基于这些通用方法，制造本发明的化合物成为可能是直接的，并且可以普通的专业知识范围内实践。制备本发明化合物的一些一般合成方法在以下方案1-3(一般程序a～c)中说明。
[0268]
本发明化合物的一种一般方法在一般方案1中进行说明。
[0269][0270]
方案1.一般程序a.
[0271]
a)n-碘代琥珀酰亚胺,dmf；b)nh
2-r1，edc，hobt，tea，dmf；c)(eto)3ch，乙酸；d)pd2(dba)3.chcl3，k2co3，磷化剂(sphos)，1,4-二烷/h2o(4/1)；e)pd(dppf)cl2.ch2cl2，k2co3，1,4-二烷/h2o(4/1)，加热，微波。
[0272]
本发明化合物的另一种一般方法在一般方案2中进行说明。
[0273][0274]
方案2.一般程序b.
[0275]
a)nh
2-r
2-otbdps，edc，hobt，tea，dmf；b)pd(dppf)cl2.ch2cl2，k2co3，1,4-二烷/h2o(4/1)，加热，微波；c)n-溴代琥珀酰亚胺，dmf；d)(eto)3ch，乙酸；e)pd2(dba)3.chcl3，k2co3，磷化剂(sphos)，1,4-二烷/h2o(4/1)；f)tbaf，thf。
[0276]
本发明化合物的另一种一般方法在一般方案3中进行说明。
[0277][0278]
方案3.一般程序c.
[0279]
a)nh
2-r
2-otbdps，edc，hobt，tea，dmf；b)pd(dppf)cl2.ch2cl2，k2co3，1,4-二烷/h2o(4/1)，加热，微波；c)n-溴代琥珀酰亚胺，dmf；d)(eto)3ch，乙酸；e)pd2(dba)3.chcl3，k2co3，磷化剂(sphos)，1,4-二烷/h2o(4/1)；f)nabh4；thf；g)tbaf，thf。
[0280]
本发明化合物的另一种一般方法在一般方案4中进行说明。
[0281][0282]
方案4.一般程序d.
[0283]
a)n-碘代琥珀酰亚胺,dmf；b)nh
2-r1，edc，hobt，tea，dmf；c)(eto)3ch，乙酸；d)pd(dppf)cl2.ch2cl2，k2co3，1,4-二烷/h2o，加热；e)pd(dppf)cl2.ch2cl2，k2co3，1,4-二烷/h2o(4/1)，加热，微波。
[0284]
本发明化合物的另一种一般方法在一般方案5中进行说明。
[0285][0286]
方案5.一般程序e.
[0287]
a)k2co3，mei，dmf；b)pdcl2(dtbpf)，k2co3，1,4-二烷/h2o(4/1)，加热，微波或pd(dppf)cl2.ch2cl2，k2co3，1,4-二烷/h2o(4/1)，加热，微波；c)nh
2-r1，edc，hobt，tea，dmf；d)(eto)3ch，乙酸。
[0288]
本发明化合物的另一种一般方法在一般方案6中进行说明。
[0289][0290]
方案6.一般程序f.
[0291]
a)nh
2-r1，edc，hobt，tea，dmf；b)(eto)3ch，乙酸；c)pd(dppf)cl2.ch2cl2，k2co3，1,4-二烷/h2o(4/1)，加热，微波。
[0292]
本发明化合物的另一种一般方法在一般方案7中进行说明。
[0293][0294]
方案7.一般程序g.
[0295]
a)n-碘代琥珀酰亚胺，dmf；b)nh
2-r
1-nh-boc，edc，hobt，tea，dmf；c)(eto)3ch，乙酸；d)pd(dppf)cl2.ch2cl2，k2co3，1,4-二烷/h2o(4/1)，加热，微波；e)pd(dppf)cl2.ch2cl2，k2co3，1,4-二烷/h2o(4/1)，加热，微波；f)4m hcl在1,4-二烷中；g)r
2-cl，tea，dcm。
[0296]
实施方式
[0297]
实施例
[0298]
以下实例中描述了本发明的实施方式，这些实施方式旨在说明而非限制本发明的范围。通篇使用合成领域普通技术人员熟知的常用缩写。
[0299]
所有化学试剂都是可商购的。除非另有说明，快速柱谱法是指硅胶谱法，在teledyne combiflash-rf200系统上进行。1h nmr光谱(δ，ppm)记录在400mhz或600mhz仪器上。提供了用于正离子化方法的质谱数据。制备型hplc在安捷伦技术g1361a和gilson制备型hplc系统上进行。
[0300]
实施例1和2.
[0301]
3-(3-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮和3-(3-羟基环己基)-6,8-双(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0302]
实施例1化合物的制备方案：
[0303][0304]
中间体1. 3-氨基-6-氯-2-碘异烟酸
[0305][0306]
将5-氨基-2-氯异烟酸(1)(2g，14.5mmol，1当量)和n-碘代琥珀酰亚胺(4.9g，21.7mmol，1.5当量)在dmf(50ml，0.3m)中溶解并在100℃下搅拌12h。将反应混合物用水(50ml)稀释，用etoac(50ml
×
3)萃取，用盐水(20ml
×
3)洗涤，用na2so4干燥和玻璃滤器。真空蒸发滤液得到6.89g(80％收率)3-氨基-6-氯-2-碘异烟酸(中间体1)，无需进一步纯化即可使用。
[0307]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝7.69(s,1h)；ms(esi,m/z):298.90[m+h]
+
[0308]
中间体2. 3-氨基-6-氯-n-(3-羟基环己基)-2-碘异烟酰胺
[0309][0310]
3-氨基-6-氯-2-碘代异烟酸(中间体1)(1.24g，4.15mmol，1当量)、edc(0.96g，4.99mmol，1.2当量)、hobt(0.76g，4.99mmol，1.2当量)和tea(0.87ml，6.23mmol，1.5当量)的混合物在dmf(10ml，0.4m)中溶解并搅拌5分钟。然后，将3-氨基环己醇(0.53g，4.57mmol，1.1当量)添加到反应混合物中并在60℃下搅拌12h。将反应混合物用水(50ml)稀释，用etoac(20ml
×
3)萃取，用盐水(20ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥和玻璃滤器过滤。将滤液真空蒸发并通过mplc(硅胶，0-50％etoac/己烷)纯化，得到0.75g(46％收率)3-氨基-6-氯-n-(3-羟基环己基)-2-碘异烟酰胺(中间体2)。
[0311]
1h nmr(400mhz,meod)δ[ppm]＝7.40(s,1h),3.91(tt,j＝11.5,3.7hz,1h),3.66(tt,j＝10.6,4.1hz,1h),2.19(d,j＝11.7hz,1h),1.95(d,j＝12.8hz,1h),1.87-1.81(m,2h),1.69-1.61(m,1h),1.55-1.50(m,1h),1.40(ddd,j＝12.9,6.3,3.2hz,1h).1.25-1.16(m,1h)；ms(esi,m/z):395.90[m+h]
+
[0312]
中间体3. 6-氯-3-(3-羟基环己基)-8-碘吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0313][0314]
将3-氨基-6-氯-n-(3-羟基环己基)-2-碘异烟酰胺(中间体2)(0.75g，1.90mmol，1当量)溶解在(eto)3ch(2.9ml，17.1mmol，9当量)和ch3co2h(2.9ml，49.8mmol，26.2当量)的溶液中。搅拌反应混合物并在150℃下于biotage微波引发剂中加热1小时。将反应混合物用水(20ml)稀释，用etoac(20ml
×
3)萃取，用盐水(20ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥和玻璃滤器过滤。将滤液真空蒸发并通过mplc(硅胶，0-50％etoac/己烷)纯化，得到0.28g(36％收率)6-氯-3-(3-羟基环己基)-8-碘吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(中间体3)。
[0315]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝8.26(s,1h),8.03(s,1h),4.77(tt,j＝12.1,3.6hz,1h),3.90-3.80(m,1h),2.29(d,j＝11.2hz,1h),2.11(d,j＝11.7hz,1h),2.04-1.92(m,2h),1.70-1.65(m,1h),1.65-1.58(m,1h),1.53-1.49(m,1h),1.33(ddd,j＝23.8,12.5,3.9hz,1h)；ms(esi,m/z):405.83[m+h]
+
[0316]
中间体4和实施例2.
[0317]
6-氯-3-(3-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮和3-(3-羟基环己基)-6,8-双(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0318][0319]
6-氯-3-(3-羟基环己基)-8-碘吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(中间体3)(68mg，0.168mmol，1当量)、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸(23.2mg，0.184mmol，1.1当量)、k2co3(93mg，0.671mmol，4当量)，磷化剂(sphos)(6.9mg，0.017mmol，0.1当量)和pd2(dba)3·
chcl3(8.68mg，8.38μmol，0.05当量)溶解在1,4-二烷/水(4ml/1ml，0.3m)中并在50℃下搅拌12小时。将反应混合物减压下浓缩，直接通过mplc(硅胶，0-10％meoh/dcm)纯化，得到30mg(50％收率)的6-氯-3-(3-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(中间体4)与13mg 3-(3-羟基环己基)-6,8-双(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(实施例2)，收率为19％。
[0320]
中间体4
[0321]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝8.53(s,1h),8.50(s,1h),8.19(s,1h),7.88(s,1h),4.82(t,j＝12.3hz,1h),3.99(s,3h),3.87(t,j＝10.5hz,1h),2.31(d,j＝11.0hz,1h),2.12(d,j＝11.6hz,1h),2.05-1.94(m,2h),1.79(s,1h),1.74-1.66(m,1h),1.51(dd,j＝18.2,8.3hz,1h),1.33(ddd,j＝24.3,12.7,3.4hz,1h)；ms(esi,m/z):360.00[m+h]
+
[0322]
实施例2
[0323]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝8.57(s,1h),8.52(s,1h),8.15(s,1h),8.10(s,1h),8.06(s,1h),8.00(s,1h),4.90-4.83(m,1h),4.02(s,3h),4.00(s,3h),3.92-3.85(m,1h),2.33(d,j＝11.3hz,1h),2.13(d,j＝11.5hz,1h),2.01(d,j＝10.2hz,2h),1.76-1.67(m,2h),1.64-1.53(m,1h),1.39-1.30(m,1h)；ms(esi,m/z):406.07[m+h]
+
[0324]
实施例1.
[0325]
3-(3-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0326][0327]
将6-氯-3-(3-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(中间体4)(30mg，0.083mmol，1当量)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(32mg，0.17mmol，2当量)、k2co3(35mg，0.25mmol，3当量)和pd(dppf)cl2·
ch2cl2(6.8mg，8.34μmol，0.1当量)溶解在1,4-二烷/水(4ml/1ml，0.02m)中。搅拌反应混合物并在130℃下于biotage微波引发剂中加热30分钟。将反应混合物减压下浓缩并直接通过mplc(硅胶chromatorex nh-dm1020(nh-sio2)，0-70％etoac/己烷)纯化，得到16mg(40％收率)的3-(3-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(实施例2)。
[0328]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝8.62(s,1h),8.59(s,1h),8.38(s,1h),8.33(d,j＝8.3hz,2h),8.24(s,1h),7.78(d,j＝8.3hz,2h),4.92-4.86(m,1h),4.03(s,3h),3.93-3.86(m,1h),2.35(d,j＝11.6hz,1h),2.14(d,j＝11.2hz,1h),2.03(d,j＝10.6hz,2h),1.78-1.69(m,2h),1.65-1.56(m,1h),1.41-1.31(m,1h)；ms(esi,m/z):470.06[m+h]
+
[0329]
实施例3.
[0330]
3-(1-羟基丙-2-基)-6,8-双(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0331][0332]
使用2-氨基丙烷-1-醇，如实施例2所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0333]
1h-nmr(400mhz,cd3od):δ[ppm]＝8.62(s,1h),8.40(s,1h),8.28(s,1h),8.15(s,1h),7.99(s,1h),7.86(s,1h),4.93-4.85(m,1h),3.90(d,j＝6.9hz,6h),3.87(d,j＝6.9hz,1h),3.77(dd,j＝11.8,4.3hz,1h),1.47(d,j＝7.1hz,3h)；ms(esi,m/z):366.06[m+h]
+
[0334]
实施例4.
[0335]
3-(1-羟基丙-2-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0336][0337]
使用2-氨基丙烷-1-醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0338]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝8.26-8.16(m,2h),8.04(dd,j＝20.2,13.9hz,2h),7.77(d,j＝8.2hz,1h),7.53(s,1h),7.42(s,1h),5.10-4.99(m,1h),3.96(d,j＝7.4hz,2h),3.91(s,3h),1.59(d,j＝7.2hz,3h)；ms(esi,m/z):430.00[m+h]
+
[0339]
实施例5.
[0340]
8-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0341][0342]
使用2-氨基丙-1-醇、(4-氯苯基)硼酸和吡啶-3-基硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0343]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.41(s,1h),8.67(d,j＝3.7hz,1h),8.56(s,1h),8.50(d,j＝8.1hz,1h),8.31(s,1h),8.19(d,j＝8.6hz,2h),7.51(d,j＝8.6hz,2h),7.47-7.41(m,2h),5.10(dd,j＝11.9,4.9hz,1h),4.00(d,j＝4.5hz,1h),1.60(d,j＝7.3hz,3h)；ms(esi,m/z):393.02[m+h]
+
[0344]
实施例6.
[0345]
3-(1-羟基丙-2-基)-6,8-双(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
3.74(m,1h),2.27-2.19(m,2h),2.15-2.06(m,2h),1.94-1.81(m,2h),1.70-1.57(m,2h)；ms(esi,m/z):470.02[m+h]
+
[0359]
实施例9.
[0360]
3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6,8-双(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0361][0362]
使用(1r,4r)-4-氨基环己-1-醇，如实施例2所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0363]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝8.55(s,1h),8.52(s,1h),8.11(s,1h),8.10(s,1h),8.05(s,1h),7.99(s,1h),4.87-4.76(m,1h),4.01(s,3h),4.00(s,3h),3.83-3.72(m,1h),2.26-2.16(m,2h),2.11-2.02(m,2h),1.91-1.77(m,2h),1.67-1.56(m,2h)；ms(esi,m/z):406.04[m+h]
+
[0364]
实施例10.
[0365]
6-(4-氯苯基)-3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0366][0367]
使用(1r,4r)-4-氨基环己-1-醇和(4-氯苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0368]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝8.59(s,1h),8.58(s,1h),8.31(s,1h),8.18(s,1h),8.16(d,j＝8.8hz,2h),7.49(d,j＝8.6hz,2h),4.88-4.78(m,1h),4.02(s,3h),3.84-3.74(m,1h),2.26-2.18(m,2h),2.14-2.02(m,2h),1.93-1.80(m,2h),1.70-1.61(m,2h)；ms(esi,m/z):436.01[m+h]
+
[0369]
实施例11.
[0370]
3-(2-羟丙基)-6,8-双(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0371][0372]
使用1-氨基丙-2-醇，如实施例2所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0373]
1h-nmr(400mhz,cd3od):δ[ppm]＝8.75(s,1h),8.51(s,1h),8.29(s,1h),8.26(s,1h),8.11(s,1h),8.01(s,1h),4.28(dd,j＝13.6,3.0hz,1h),4.19-4.11(m,1h),4.00(s,3h),3.99(s,3h),3.74(dd,j＝13.6,8.8hz,1h),1.30(d,j＝6.3hz,3h)；ms(esi,m/z):366.01[m+h]
+
[0374]
实施例12.
[0375]
3-(2-羟丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0376][0377]
使用1-氨基丙-2-醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0378]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝8.50(s,1h),8.49(s,1h),8.32(s,1h),8.24(d,j＝8.2hz,2h),8.18(s,1h),7.72(d,j＝8.3hz,2h),4.38(dd,j＝13.6,2.5hz,1h),4.30(br,1h),3.99(s,3h),3.70(dd,j＝13.6,8.5hz,1h),2.78(d,j＝4.4hz,1h),1.38(d,j＝6.3hz,3h)；ms(esi,m/z):430.00[m+h]
+
[0379]
实施例13.
[0380]
6-(4-氯苯基)-3-(2-羟丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0381][0382]
使用1-氨基丙-2-醇和(4-氯苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0383]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝8.55(s,1h),8.53(s,1h),8.28(s,1h),8.17(s,
1h),8.12(d,j＝8.6hz,2h),7.47(d,j＝8.5hz,2h),4.36(dd,j＝13.7,2.6hz,1h),4.28(br,1h),4.00(s,3h),3.73(dd,j＝13.6,8.3hz,1h),2.43(d,j＝4.5hz,1h),1.37(d,j＝6.3hz,3h)；ms(esi,m/z):396.00[m+h]
+
[0384]
实施例14.
[0385]
3-(2-羟丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0386][0387]
使用1-氨基丙-2-醇和(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0388]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.48(s,1h),8.62(m,1h),8.59(s,1h),8.52(s,1h),8.36(s,1h),8.25(s,1h),7.81(d,j＝8.2hz,1h),4.39(dd,j＝13.5,2.5hz,1h),4.30(br,1h),4.01(s,3h),3.73(dd,j＝13.6,8.4hz,1h),2.41(d,j＝4.2hz,1h),1.39(d,j＝6.3hz,3h)；ms(esi,m/z):431.00[m+h]
+
[0389]
实施例15.
[0390]
3-((1s,2r)-2-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0391][0392]
使用(1r,2s)-2-氨基环己醇、吡啶-3-基硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0393]
1h-nmr(400mhz,meod):δ[ppm]＝9.42(s,1h),8.73(d,j＝8.0hz,1h),8.64(d,j＝4.8hz,1h),8.62(s,1h),8.51(s,1h),8.41(d,j＝8.2hz,2h),7.83(d,j＝8.3hz,2h),7.61(dd,j＝7.9,4.9hz,1h),4.90-4.85(m,1h),4.09(s,1h),2.41-2.27(m,1h),2.06-1.93(m,2h),1.76(d,j＝9.3hz,2h),1.71(s,1h),1.59(dt,j＝17.5,8.6hz,2h)；ms(esi,m/z):467.15[m+h]+
[0394]
实施例16.
[0395]
3-((1r,2s)-2-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,
4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0396][0397]
使用(1s,2r)-2-氨基环己醇盐酸盐、吡啶-3-基硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0398]
1h-nmr(400mhz,meod):δ[ppm]＝9.41(s,1h),8.75-8.66(m,1h),8.63(d,j＝4.7hz,1h),8.58(d,j＝6.5hz,1h),8.49(d,j＝1.9hz,1h),8.38(dd,j＝8.1,3.9hz,2h),7.81(d,j＝6.8hz,2h),7.63(d,j＝8.9hz,1h),7.61-7.57(m,1h),4.86(dd,j＝13.3,2.6hz,1h),4.08(s,1h),2.34(dd,j＝22.2,12.3hz,1h),2.04-1.93(m,2h),1.77(t,j＝9.3hz,2h),1.71(d,j＝10.1hz,1h),1.64-1.51(m,2h)；ms(esi,m/z):467.13[m+h]
+
[0399]
实施例17.
[0400]
3-((1s,2r)-2-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0401][0402]
使用(1r,2s)-2-氨基环己醇、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0403]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝8.48(s,1h),8.37(s,1h),8.33(s,1h),8.27(s,1h),8.14(d,j＝8.1hz,2h),7.67(d,j＝8.3hz,2h),4.95(dd,j＝10.2,2.4hz,1h),4.30(s,1h),3.99(s,3h),3.23(s,1h),2.39-2.27(m,1h),2.03(d,j＝12.2hz,2h),1.89-1.74(m,2h),1.68(dd,j＝24.7,13.2hz,3h)；ms(esi,m/z):470.18[m+h]
+
[0404]
实施例18.
[0405]
3-((1r,2s)-2-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0406][0407]
使用(1s,2r)-2-氨基环己醇盐酸盐、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0408]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝8.50(s,1h),8.37(d,j＝9.4hz,2h),8.28(s,1h),8.17(d,j＝8.2hz,2h),7.69(d,j＝8.2hz,2h),4.96(d,j＝13.3hz,1h),4.29(s,1h),3.99(s,3h),3.06(s,1h),2.34(dd,j＝22.1,12.5hz,1h),2.06-1.98(m,2h),1.90-1.78(m,2h),1.75-1.63(m,3h)；ms(esi,m/z):470.18[m+h]
+
[0409]
实施例19.
[0410]
3-((1r,2s)-2-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0411][0412]
使用(1s,2r)-2-氨基环己醇盐酸盐、吡啶-3-基硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0413]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.34(d,j＝1.6hz,1h),8.60(dd,j＝4.9,1.5hz,1h),8.48-8.43(m,1h),8.43(s,1h),8.40(s,1h),8.07(d,j＝8.6hz,2h),7.45(d,j＝8.6hz,2h),7.38(dd,j＝7.7,4.9hz,1h),4.93(d,j＝12.8hz,1h),4.19(s,1h),3.09(s,1h),2.32(ddd,j＝25.3,12.6,3.5hz,1h),2.06-1.96(m,2h),1.81(dd,j＝25.2,12.1hz,2h),1.71(d,j＝11.0hz,2h),1.63(d,j＝17.4hz,1h)；ms(esi,m/z):433.14[m+h]
+
[0414]
实施例20.
[0415]
6-(4-氯苯基)-3-((1s,2r)-2-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0416][0417]
使用(1r,2s)-2-氨基环己醇、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0418]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝8.48(s,1h),8.37(d,j＝9.2hz,2h),8.21(s,1h),8.03(d,j＝8.6hz,2h),7.42(d,j＝8.6hz,2h),4.94(d,j＝13.0hz,1h),4.27(s,1h),2.85(d,j＝4.2hz,1h),2.33(dt,j＝21.6,10.7hz,1h),2.06-1.94(m,2h),1.89-1.75(m,2h),1.75-1.66(m,2h),1.63(d,j＝16.2hz,1h)；ms(esi,m/z):436.15[m+h]
+
[0419]
实施例21.
[0420]
6-(4-氯苯基)-3-((1s,2r)-2-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0421][0422]
使用(1r,2s)-2-氨基环己醇、吡啶-3-基硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0423]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.33(d,j＝1.8hz,1h),8.59(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.47-8.43(m,1h),8.42(s,1h),8.38(s,1h),8.05(d,j＝8.6hz,2h),7.44(d,j＝8.6hz,2h),4.93(d,j＝12.7hz,1h),4.18(s,1h),3.31(s,1h),2.38-2.26(m,1h),2.06-1.95(m,2h),1.87-1.75(m,2h),1.75-1.67(m,2h),1.63(d,j＝13.8hz,1h)；ms(esi,m/z):433.17[m+h]
+
[0424]
实施例22.
[0425]
8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0426][0427]
使用3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0428]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝8.34(s,1h),8.25(s,1h),8.24(s,1h),8.10(s,1h),8.09(s,2h),7.65(d,j＝8.3hz,2h),5.44(s,1h),4.71(dd,j＝13.7,2.3hz,1h),4.67-4.56(m,1h),3.95(s,3h),3.83(dd,j＝13.7,9.5hz,1h)；ms(esi,m/z):484.14[m+h]
+
[0429]
实施例23.
[0430]
6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0431][0432]
使用3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0433]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝8.31(s,1h),8.17(s,1h),8.13(s,1h),8.04(s,1h),7.91(d,j＝8.5hz,2h),7.37(d,j＝8.4hz,2h),5.63(s,1h),4.68(d,j＝13.6hz,1h),4.66-4.56(m,1h),3.92(s,2h),3.79(dd,j＝13.5,9.4hz,1h)；ms(esi,m/z):450.10[m+h]
+
[0434]
实施例24.
[0435]
6-(4-氯苯基)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0436][0437]
使用3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇、吡啶-3-基硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0438]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝δ9.21(d,j＝1.5hz,1h),8.42(dd,j＝4.9,1.4hz,1h),8.40-8.35(m,1h),8.18(d,j＝8.1hz,2h),7.87(d,j＝8.6hz,2h),7.38(d,j＝8.6hz,2h),7.36-7.32(m,1h),4.76(d,j＝13.5hz,1h),4.70-4.55(m,1h),3.75(dd,j＝13.5,10.1hz,1h)；ms(esi,m/z):447.09[m+h]
+
[0439]
实施例25.
[0440]
8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0441][0442]
使用3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇、吡啶-3-基硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0443]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.29(d,j＝1.6hz,1h),8.48(dd,j＝4.9,1.5hz,1h),8.45-8.39(m,1h),8.29(s,1h),8.23(s,1h),8.08(d,j＝8.2hz,2h),7.67(d,j＝8.3hz,2h),7.39(dd,j＝8.0,4.9hz,1h),4.77(dd,j＝13.6,2.5hz,1h),4.71-4.62(m,1h),3.81(dd,j＝13.5,9.9hz,1h)；ms(esi,m/z):480.90[m+h]
+
[0444]
实施例26.
[0445]
6-(4-氯苯基)-3-(3-羟基苯基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0446][0447]
使用3-氨基苯酚、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0448]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝8.62(s,1h),8.62(s,1h),8.35(s,1h),8.19(s,1h),8.17(d,j＝8.5hz,2h),7.49(d,j＝8.5hz,2h),7.47-7.42(m,1h),7.04-6.93(m,3h),5.83(br,1h),4.04(s,3h)；ms(esi,m/z):430.08[m+h]
+
[0449]
实施例27.
[0450]
3-(3-羟基苯基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0451][0452]
使用3-氨基苯酚、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0453]
1h nmr(400mhz,meod):δ[ppm]＝8.80(s,1h),8.58(s,1h),8.47-8.33(m,4h),7.82(d,j＝8.3hz,2h),7.45-7.38(m,1h),7.05-6.92(m,3h),4.00(s,3h)；ms(esi,m/z):464.1[m+h]
+
[0454]
实施例28.
[0455]
6-(4-氯苯基)-3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0456][0457]
使用(1s,3r)-3-氨基环戊醇、吡啶-3-基硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0458]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.46(d,j＝1.8hz,1h),8.71(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.60(s,1h),8.56(dd,j＝1.9,1.9hz,1h),8.54(s,1h),8.19(d,j＝8.6hz,2h),7.49(d,j＝8.5hz,2h),7.48-7.44(m,1h),5.33-5.23(m,1h),4.58-4.48(m,1h),2.84(br,1h),2.59-2.49(m,1h),2.40-2.31(m,1h),2.29-2.18(m,1h),2.07-1.95(m,2h),1.88-1.78(m,1h)；ms(esi,m/z):419.1[m+h]
+
[0459]
实施例29.
[0460]
3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0461][0462]
使用(1s,3r)-3-氨基环戊醇、吡啶-3-基硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0463]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.48(s,1h),8.74(d,j＝3.9hz,1h),8.64(s,1h),8.62(s,1h),8.58(d,j＝8.1hz,1h),8.36(d,j＝8.2hz,2h),7.78(d,j＝8.3hz,2h),7.53-7.46(m,1h),5.35-5.26(m,1h),4.57-4.51(m,1h),2.72(br,1h),2.60-2.51(m,1h),2.43-2.33(m,1h),2.29-2.20(m,1h),2.05-1.98(m,2h),1.89-1.79(m,1h)；ms(esi,m/z):453.15[m+h]
+
[0464]
实施例30.
[0465]
6-(4-氯苯基)-3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0466][0467]
使用(1s,3r)-3-氨基环戊醇、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0468]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝8.64(s,1h),8.60(s,1h),8.57(s,1h),8.33(s,1h),8.18(d,j＝8.5hz,2h),7.50(d,j＝8.5hz,2h),5.29-5.20(m,1h),4.58-4.51(m,1h),4.04(s,3h),2.61-2.51(m,1h),2.39-2.22(m,2h),2.10-1.97(m,2h),1.90-1.79(m,1h)；ms(esi,m/z):422.15[m+h]
+
[0469]
实施例31.
[0470]
3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0471][0472]
使用(1s,3r)-3-氨基环戊醇、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0473]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝8.66(s,1h),8.62(s,1h),8.61(s,1h),8.40(s,1h),8.35(d,j＝8.1hz,2h),7.79(d,j＝8.2hz,2h),5.33-5.24(m,1h),4.58-4.52(m,1h),4.05(s,3h),2.83-2.75(m,1h),2.63-2.53(m,1h),2.41-2.33(m,1h),2.31-2.22(m,1h),2.11-2.02(m,1h),1.91-1.81(m,1h)；ms(esi,m/z):456.18[m+h]
+
[0474]
实施例32.
[0475]
6-(4-氯苯基)-3-((1s,3r)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0476][0477]
使用(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐、吡啶-3-基硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0478]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.46(s,1h),8.71(d,j＝4.1hz,1h),8.61(s,1h),8.58-8.48(m,2h),8.18(d,j＝8.5hz,2h),7.53-7.42(m,3h),5.35-5.24(m,1h),4.57-4.48(m,1h),2.60-2.48(m,1h),2.41-2.31(m,1h),2.29-2.17(m,1h),2.10-1.94(m,2h),1.89-1.77(m,1h)；ms(esi,m/z):419.13[m+h]
+
[0479]
实施例33.
[0480]
3-((1s,3r)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0481][0482]
使用(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐、吡啶-3-基硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0483]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.47(d,j＝1.6hz,1h),8.73(dd,j＝4.8,1.2hz,1h),8.63(s,1h),8.62(s,1h),8.60-8.52(m,1h),8.36(d,j＝8.2hz,2h),7.78(d,j＝8.3hz,2h),7.48(dd,j＝7.9,4.9hz,1h),5.35-5.24(m,1h),4.57-4.48(m,1h),2.67(d,j＝4.4hz,1h),2.61-2.47(m,1h),2.44-2.32(m,1h),2.30-2.16(m,1h),2.09-1.92(m,2h),1.91-1.77(m,j＝12.6,6.2hz,1h)；ms(esi,m/z):453.16[m+h]
+
[0484]
实施例34.
[0485]
6-(4-氯苯基)-3-((1s,3r)-3-羟基环戊基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0486][0487]
使用(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0488]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝8.63(s,1h),8.58(s,1h),8.56(s,1h),8.32(s,1h),8.17(d,j＝8.6hz,2h),7.49(d,j＝8.7hz,2h),5.27-5.21(m,1h),4.56-4.51(m,1h),4.02(s,3h),2.78(d,j＝5.0hz,1h),2.58-2.52(m,1h),2.34-2.19(m,2h),2.07-1.97(m,2h),1.88-1.81(m,1h)；ms(esi,m/z):422.15[m+h]
+
[0489]
实施例35.
[0490]
3-((1s,3r)-3-羟基环戊基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0491][0492]
使用(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0493]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝8.64(s,1h),8.60(s,1h),8.59(s,1h),8.38(s,1h),8.33(d,j＝8.2hz,2h),7.77(d,j＝8.3hz,2h),5.30-5.22(m,1h),4.58-4.49(m,1h),4.03(s,3h),2.77(d,j＝4.8hz,1h),2.60-2.52(m,1h),2.39-2.31(m,1h),2.30-2.21(m,1h),2.09-1.98(m,2h),1.90-1.80(m,1h)；ms(esi,m/z):456.20[m+h]
+
[0494]
实施例36.
[0495]
1-(6-(4-氯苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)-2-甲基丙-2-基乙酸酯
[0496][0497]
使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇、吡啶-3-基硼酸和(4-氯苯基)硼酸，遵循一般程序a(方案1)。在环化步骤c的过程中，基于lc-ms和1h nmr分析观察到羟基上的额外乙酰化。如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0498]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.47(s,1h),8.73(d,j＝4.1hz,1h),8.59-8.51(m,2h),8.19(d,j＝8.6hz,2h),8.15(s,1h),7.54-7.44(m,3h),4.36(s,2h),2.06(s,3h),1.57(s,6h)；ms(esi,m/z):449.20[m+h]
+
[0499]
实施例37.
[0500]
2-甲基-1-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙-2-基乙酸酯
[0501][0502]
使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇、吡啶-3-基硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，遵循一般程序a(方案1)。在环化步骤c的过程中，基于lc-ms和1h nmr分析观察到羟基上的额外乙酰化。如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0503]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.49(s,1h),8.74(d,j＝4.0hz,1h),8.62(s,1h),8.56(ddd,j＝7.9,1.8,1.8hz,1h),8.35(d,j＝8.2hz,2h),8.17(s,1h),7.78(d,j＝8.3hz,2h),7.53-7.46(m,1h),4.37(s,2h),2.06(s,3h),1.59(s,6h)；ms(esi,m/z):483.12[m+h]
+
[0504]
实施例38.
[0505]
6-(4-氯苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0506][0507]
使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇、吡啶-3-基硼酸和(4-氯苯基)硼酸，遵循一般程序a(方案1)。在环化步骤c的过程中，基于lc-ms和1h nmr分析观察到羟基上的额外乙酰化。乙酰化中间体在第二次suzuki偶联反应后，在k2co3在meoh:水(5:1)中的溶液的条件下，在室温下脱保护，提供实施例1的标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0508]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.43(s,1h),8.69(d,j＝3.8hz,1h),8.55(d,j＝8.0hz,1h),8.52(s,1h),8.27(s,1h),8.16(d,j＝8.6hz,2h),7.49(d,j＝8.6hz,2h),7.46-7.38(m,1h),4.14(s,2h),1.37(s,6h)；ms(esi,m/z):407.24[m+h]
+
[0509]
实施例39.
[0510]
3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0511][0512]
使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇、吡啶-3-基硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，遵循一般程序a(方案1)。在环化步骤c的过程中，基于lc-ms和1h nmr分析观察到羟基上的额外乙酰化。乙酰化中间体在第二次suzuki偶联反应后，在k2co3在meoh:水(5:1)中的溶液的条件下，在室温下脱保护，提供实施例1的标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0513]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.47(s,1h),8.73(d,j＝3.2hz,1h),8.62(s,1h),8.58(d,j＝8.0hz,1h),8.35(d,j＝8.2hz,2h),8.30(s,1h),7.78(d,j＝8.3hz,2h),7.51-7.44(m,1h),4.15(s,2h),1.37(s,6h)；ms(esi,m/z):441.31[m+h]
+
[0514]
实施例40.
[0515]
3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0516][0517]
使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇、吡啶-3-基硼酸和(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸，遵循一般程序a(方案1)。在环化步骤c的过程中，通过lc-ms分析观察到羟基上的额外乙酰化。乙酰化中间体在第二次suzuki偶联反应后，在k2co3在meoh:水(5:1)中的溶液的条件下，在室温下脱保护，提供实施例1的标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0518]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.52(d,j＝1.9hz,1h),9.48(d,j＝1.8hz,1h),8.76-8.67(m,2h),8.65(s,1h),8.60-8.55(m,1h),8.35(s,1h),7.84(d,j＝8.2hz,1h),7.48(dd,j＝8.0,4.8hz,1h),4.16(s,2h),1.37(s,6h)；ms(esi,m/z):442.17[m+h]
+
[0519]
实施例41.
[0520]
6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0521][0522]
使用2-氨基-3-甲基丁-1-醇、吡啶-3-基硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0523]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.43(d,j＝1.8hz,1h),8.68(dd,j＝4.8,1.5hz,1h),8.54(dt,j＝7.8,1.9hz,1h),8.50(s,1h),8.30(s,1h),8.15(d,j＝8.6hz,2h),7.48(d,j＝8.6hz,2h),7.45(dd,j＝8.2,5.2hz,1h),4.51(br,1h),4.25-4.16(m,1h),4.01(dd,j＝11.8,2.2hz,1h),2.57-2.43(m,2h),1.20(d,j＝6.5hz,3h),0.89(d,j＝6.6hz,3h)；ms(esi,m/z):421.20[m+h]
+
[0524]
实施例42.
[0525]
3-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0526][0527]
使用2-氨基-3-甲基丁-1-醇、吡啶-3-基硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0528]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.42(s,1h),8.67(dd,j＝4.8,1.4hz,1h),8.55-8.52(m,1h),8.54(s,1h),8.33(s,1h),8.29(d,j＝8.2hz,2h),7.75(d,j＝8.3hz,2h),7.44(dd,j＝7.7,5.1hz,1h),4.52(br,1h),4.26-4.18(m,1h),4.02(dd,j＝11.9,2.2hz,1h),2.91-2.74(m,1h),2.55-2.44(m,1h),1.20(d,j＝6.5hz,3h),0.89(d,j＝6.7hz,3h)；ms(esi,m/z):455.21[m+h]
+
[0529]
实施例43.
[0530]
3-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0531][0532]
使用2-氨基-3-甲基丁-1-醇、吡啶-3-基硼酸和(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0533]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.50(d,j＝1.5hz,1h),9.46(d,j＝1.6hz,1h),8.72(dd,j＝4.8,1.4hz,1h),8.68(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),8.62(s,1h),8.56(dt,j＝8.0,1.9hz,1h),8.37(s,1h),7.83(d,j＝8.2hz,1h),7.47(dd,j＝7.9,4.9hz,1h),4.55(br,1h),4.26-4.17(m,1h),4.02(dt,j＝11.7,3.1hz,1h),2.55-2.43(m,1h),2.34-2.24(m,1h),1.21(d,j＝6.5hz,3h),0.90(d,j＝6.7hz,3h)；ms(esi,m/z):456.19[m+h]
+
[0534]
实施例44.
[0535]
(s)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇
[0536]
实施例44化合物的制备方案：
[0537][0538]
中间体5.
[0539]
5-氨基-n-(1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-氯异烟酰胺
[0540][0541]
5-氨基-2-氯异烟酸(1g,5.79mmol,1当量)、edc(1.33g，6.95mmol，1.2当量)、hobt(1.06g，6.95mmol，1.2当量)和tea(1.21ml，8.69mmol，1.5当量)溶解在dmf(10ml，0.6m)中并搅拌5分钟。然后，将1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-胺(2.73g，8.69mmol，1.5当
量)加入到反应混合物中，并在60℃搅拌12小时。将反应混合物用水(50ml)稀释，用etoac(20ml
×
3)萃取，用盐水(20ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥和玻璃滤器过滤。将滤液真空蒸发并通过mplc(硅胶，0-30％etoac/己烷)纯化，得到0.87g(32％收率)5-氨基-n-(1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-氯异烟酰胺(中间体5)。
[0542]
ms(esi,m/z):468.04[m+h]
+
[0543]
中间体6.
[0544]
5-氨基-n-(1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)异烟酰胺
[0545][0546]
5-氨基-n-(1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-氯异烟酰胺(中间体5)(0.64g，1.37mmol，1当量)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.52g，2.73mmol，2当量)、k2co3(0.57g，4.10mmol，3当量)和pd(dppf)cl2·
ch2cl2(0.11g，0.14mmol，0.1当量)溶解在1,4-二烷/水(4ml/1ml，0.4m)中。搅拌反应混合物并在130℃下于biotage微波引发剂中加热1小时。将反应混合物减压浓缩并通过mplc(硅胶，0-30％etoac/己烷)直接进行纯化，得到0.48g(61％收率)的5-氨基-n-(1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)异烟酰胺(中间体6)。
[0547]
ms(esi,m/z):578.16[m+h]
+
[0548]
中间体7.
[0549]
3-氨基-2-溴-n-(1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)异烟酰胺
[0550][0551]
将5-氨基-n-(1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-(4(三氟甲基)苯基)异烟酰胺(中间体6)(0.1g，0.17mmol，1当量)和n-溴代琥珀酰亚胺(0.046g，0.26mmol，1.5当量)溶解在dmf(5ml，0.035m)中并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(20ml)稀释，用etoac(20ml
×
3)萃取，用盐水(10ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥和玻璃滤器过滤。滤液在真空中蒸发，得到0.082g(72％收率)3-氨基-2-溴-n-(1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)异烟酰胺(中间体7)。
[0552]
ms(esi,m/z):656.14[m+h]
+
[0553]
中间体8.
[0554]
8-溴-3-(1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0555][0556]
3-氨基-2-溴-n-(1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)异烟酰胺(中间体7)(82mg，0.125mmol，1当量)溶解在(eto)3ch(1.5ml，9.01mmol，9当量)和ch3co2h(1.5ml，26.2mmol，210当量)的溶液中。搅拌反应混合物并在150℃下于biotage微波引发剂中加热1小时。将反应混合物用水(20ml)稀释，用etoac(20ml
×
3)萃取，用盐水(10ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥和玻璃滤器过滤。滤液在真空中蒸发，无需进一步纯化即可使用，得到0.06g(72％收率)8-溴-3-(1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(中间体8)。
[0557]
ms(esi,m/z):666.09[m]
+
[0558]
中间体9.
[0559]
3-(1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0560][0561]
将8-溴-3-(1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(中间体8)(60mg，0.090mmol，1当量)、吡啶-3-基硼酸(17mg，0.13mmol，2当量)、k2co3(37mg，0.27mmol，3当量)、磷化剂(sphos)(3.7mg，9.00μmol，0.1当量)和pd2(dba)3·
chcl3(9.32mg，9μmol，0.1当量)溶解在1,4-二烷/水(4ml/1ml，0.02m)中。搅拌反应混合物并在130℃下于biotage微波引发剂中加热1小时。将反应混合物减压浓缩并直接通过mplc(硅胶，0-30％etoac/己烷)纯化，得到10mg(17％收率)的3-(1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(中间体9)。
[0562]
ms(esi,m/z):665.15[m+h]
+
[0563]
实施例44.
酮
[0575][0576]
使用吡啶-3-基硼酸，如实施例44所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[0577]
1h-nmr(400mhz,cd3od):δ[ppm]＝9.31(s,1h),8.65-8.59(m,1h),8.53(d,j＝4.2hz,1h),8.49(s,1h),8.34(s,1h),8.14(d,j＝8.6hz,2h),7.51(dd,j＝7.9,5.0hz,1h),7.44(d,j＝8.6hz,2h),4.95-4.86(m,1h),3.87(dd,j＝11.9,7.0hz,1h),3.76(dd,j＝11.9,4.3hz,1h),1.46(d,j＝7.1hz,3h)；ms(esi,m/z):392.91[m+h]
+
[0578]
实施例47.
[0579]
2-(6-(4-氯苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基磷酸二乙酯
[0580][0581]
将6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(实施例46)(100mg，0.255mmol，1当量)和氢化钠(18.33mg，0.764mmol，3当量)溶解在thf(1273μl，0.2m)中，并搅拌10分钟。然后，将氯磷酸二乙酯(73.8μl，0.509mmol，2当量)和n,n-二甲基吡啶-4-胺(15.55mg，0.127mmol，0.5当量)在thf(1273μl，0.2m)中的溶液滴加到反应混合物中并在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水(10ml)淬灭，用dcm(10ml
×
3)萃取，用盐水(10ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥和玻璃滤器过滤。滤液在真空中蒸发，无需进一步纯化即可使用，得到79mg(59％收率)的2-(6-(4-氯苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基磷酸二乙酯(实施例47)。
[0582]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.45(d,j＝1.6hz,1h),8.72(dd,j＝4.8,1.4hz,1h),8.55(dt,j＝8.0,1.9hz,1h),8.53(s,1h),8.18(d,j＝8.5hz,3h),7.49(d,j＝8.7hz,2h),7.47(dd,j＝5.2,3.1,1h),5.15(dd,j＝10.2,6.3hz,1h),4.45(ddd,j＝11.2,7.5,6.2hz,1h),4.37-4.28(m,1h),4.06(p,j＝7.3hz,4h),1.65(d,j＝7.2hz,3h),1.29-1.23(m,6h)；ms(esi,m/z):529.23[m+h]
+
[0583]
实施例48.
[0584]
6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0585][0586]
使用(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例44所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[0587]
1h-nmr(400mhz,cd3od):δ[ppm]＝8.79(s,1h),8.56(s,1h),8.46(s,1h),8.33(s,1h),8.22(d,j＝8.4hz,2h),7.77(s,1h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),5.03-4.99(m,1h),4.01(s,3h),3.99-3.93(m,1h),3.86(dd,j＝11.8,4.3hz,1h),1.57(d,j＝7.1hz,3h)；ms(esi,m/z):396.00[m+h]
+
[0588]
实施例49.
[0589]
3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0590][0591]
使用吡啶-3-基硼酸和(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸，如实施例44所述获得标题化合物(方案2.一般程序a.)。
[0592]
1h-nmr(400mhz,cd3od):δ[ppm]＝9.43(s,1h),8.74(dd,j＝6.2,1.8hz,1h),8.68-8.64(m,1h),8.62(s,1h),8.46(s,1h),8.37(d,j＝8.8hz,2h),7.63(dd,j＝7.9,5.0hz,1h),7.46(d,j＝8.4hz,2h),5.08-4.98(m,1h),3.99(dd,j＝11.9,7.0hz,1h),3.88(dd,j＝11.9,4.3hz,1h),1.58(d,j＝7.1hz,3h)；ms(esi,m/z):442.93[m+h]
+
[0593]
实施例50.
[0594]
3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0595][0596]
使用吡啶-3-基硼酸和(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸，如实施例44所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[0597]
1h-nmr(400mhz,cd3od):δ[ppm]＝9.59(s,1h),9.45(d,j＝1.9hz,1h),8.89(d,j＝8.2hz,1h),8.79(s,1h),8.76(d,j＝8.0hz,1h),8.70-8.59(m,1h),8.52(s,1h),8.01(d,j＝8.3hz,1h),7.65(dd,j＝8.0,4.9hz,1h),5.07-5.00(m,1h),4.00(dd,j＝11.9,7.0hz,1h),3.88(dd,j＝11.9,4.3hz,1h),1.59(d,j＝7.1hz,3h)；ms(esi,m/z):427.96[m+h]
+
[0598]
实施例51.
[0599]
6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丁-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0600][0601]
使用2-氨基丁-1-醇、吡啶-3-基硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例44所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[0602]
1h-nmr(400mhz,cd3od):δ[ppm]＝9.43(d,j＝1.6hz,1h),8.74(d,j＝8.0hz,1h),8.65(d,j＝4.8hz,1h),8.61(s,1h),8.44(s,1h),8.26(d,j＝8.5hz,2h),7.63(dd,j＝8.0,5.0hz,1h),7.56(d,j＝8.5hz,2h),4.84(s,1h),4.04(dd,j＝12.0,7.1hz,1h),3.89(dd,j＝12.0,4.0hz,1h),2.02(p,j＝7.4hz,2h),1.00(t,j＝7.4hz,3h)；ms(esi,m/z):406.95[m+h]
+
[0603]
实施例52.
[0604]
6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丁-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0605][0606]
使用2-氨基丁-1-醇、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例44所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[0607]
1h-nmr(400mhz,cd3od):δ[ppm]＝8.79(s,1h),8.55(s,1h),8.45(s,1h),8.31(s,1h),8.21(d,j＝8.5hz,2h),7.53(d,j＝8.5hz,2h),4.82(s,1h),4.08-4.03(m,1h),4.02(s,3h),3.89(dd,j＝12.0,4.0hz,1h),2.03(p,j＝7.4hz,2h),1.00(t,j＝7.4hz,3h)；ms(esi,m/z):409.99[m+h]
+
[0608]
实施例53.
[0609]
3-(1-羟基丁-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0610][0611]
使用2-氨基丁-1-醇、吡啶-3-基硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实施例44所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[0612]
1h-nmr(400mhz,cd3od):δ[ppm]＝9.43(d,j＝2.0hz,1h),8.74(dt,j＝8.0,1.8hz,1h),8.66(s,1h),8.66-8.63(m,1h),8.46(s,1h),8.43(d,j＝8.3hz,2h),7.84(d,j＝8.4hz,2h),7.62(dd,j＝8.0,5.0hz,1h),4.84(s,1h),4.04(dd,j＝12.0,7.0hz,1h),3.89(dd,j＝12.0,4.0hz,1h),2.07-1.94(m,2h),1.01(t,j＝7.4hz,3h)；ms(esi,m/z):441.00[m+h]
+
[0613]
实施例54.
[0614]
3-(1-羟基丁-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0615][0616]
使用2-氨基丁-1-醇、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实施例44所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[0617]
1h-nmr(400mhz,cd3od):δ[ppm]＝8.78(s,1h),8.55(s,1h),8.47(s,1h),8.41(s,1h),8.38(s,2h),7.82(d,j＝8.1hz,2h),4.83(s,1h),4.08-4.03(m,1h),4.02(s,3h),3.90(dd,j＝12.0,3.9hz,1h),2.03(t,j＝7.5hz,2h),1.01(t,j＝7.4hz,3h)；ms(esi,m/z):444.01[m+h]
+
[0618]
实施例55.
[0619]
6-(4-氯苯基)-8-(3-氟苯基)-3-(1-羟基丁-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0620][0621]
使用2-氨基丁-1-醇、(3-氟苯基)硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例44所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[0622]
1h-nmr(400mhz,cd3od):δ[ppm]＝8.56(s,1h),8.41(s,1h),8.24(d,j＝8.6hz,2h),8.12-7.96(m,2h),7.58-7.52(m,3h),7.24(td,j＝8.5,2.6hz,1h),4.83(s,1h),4.03(dd,j＝12.0,7.0hz,1h),3.88(dd,j＝12.0,4.1hz,1h),2.07-1.95(m,2h),1.00(t,j＝7.4hz,3h)；ms(esi,m/z):423.98[m+h]
+
[0623]
实施例56.
[0624]
6-(4-氯苯基)-3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0625][0626]
使用(1r,4r)-4-氨基环己-1-醇、吡啶-3-基硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例44所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[0627]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.45(s,1h),8.72(s,1h),8.58-8.46(m,2h),8.19(d,j＝8.6hz,2h),8.17(s,1h),7.54-7.42(m,3h),4.89-4.76(m,9h),3.83-3.74(m,1h),2.32-2.16(m,2h),2.14-2.03(m,2h),1.92-1.76(m,2h),1.69-1.59(m,2h)；ms(esi,m/z):433.01[m+h]
+
[0628]
实施例57.
[0629]
3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0630][0631]
使用(1r,4r)-4-氨基环己-1-醇、吡啶-3-基硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实施例44所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[0632]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.46(d,j＝1.9hz,1h),8.73(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.62(s,1h),8.58-8.51(m,1h),8.36(d,j＝8.3hz,2h),8.20(s,1h),7.79(d,j＝8.4hz,2h),7.48(dd,j＝7.9,4.9hz,1h),4.87-4.79(m,1h),3.83-3.75(m,1h),2.28-2.16(m,2h),2.14-2.03(m,2h),1.92-1.79(m,2h),1.69-1.60(m,2h)；ms(esi,m/z):466.97[m+h]
+
[0633]
实施例58.
[0634]
6-(4-氯苯基)-3-((1s,4s)-4-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0635][0636]
使用甲基(1r,4r)-4-氨基环己醇、吡啶-3-基硼酸和(4-氯苯基)硼酸，遵循一般程序b(方案2)。在环化步骤c的过程中，基于lc-ms分析观察到羟基上的额外乙酰化。乙酰化中间体在第二次suzuki偶联反应后，在k2co3在meoh:水(5:1)中的溶液的条件下，在室温下脱保护，提供实施例58的标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[0637]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.46(s,1h),8.72(s,1h),8.56(d,j＝10.0hz,2h),8.29(s,1h),8.22-8.10(m,2h),7.57-7.36(m,3h),4.90(tt,j＝12.7,3.5hz,1h),4.24-4.17(m,1h),2.28-2.11(m,2h),2.09-1.97(m,2h),1.90-1.72(m,4h)；ms(esi,m/z):433.17[m+h]
+
[0638]
实施例59.
[0639]
3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)2，3-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1h)-酮
[0640]
实施例59化合物的制备方案：
[0641][0642]
中间体10.
[0643]
3-(1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0644][0645]
使用(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸，如实施例44的中间体9所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[0646]
ms(esi,m/z):668.31[m+h]
+
[0647]
中间体11.
[0648]
3-(1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1h)-酮
[0649][0650]
3-(1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(中间体10)(23mg，0.034mmol，1当量)溶解在thf(3ml，0.011m)中并在0℃冷却。然后，将nabh4(5.21mg，0.14mmol，4当量)添加到反应混合物中并在室温搅拌2小时。将反应混合物用meoh(3ml)淬灭，用水(3ml)稀释，用etoac(5ml
×
3)萃取，用盐水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥和玻璃滤器过滤。将滤液真空蒸发，并通过mplc(硅胶，0-30％etoac/己烷)纯化，得到20mg(87％收率)的3-(1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1h)-酮(中间体11)。
[0651]
ms(esi,m/z):670.26[m+h]
+
[0652]
实施例59.
[0653]
3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)2，3-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1h)-酮
[0654][0655]
向3-(1-((叔丁基联苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1h)-酮(中间体11)(20mg，0.03mmol，1当量)在thf(2ml，0.01m)中的溶液中加入tbaf(1.0m在thf中，30μl，0.03mmol，1当量)并在40℃下搅拌3小时。将反应混合物用水(5ml)稀释，用etoac(5ml
×
3)萃取，用盐水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥和玻璃滤器过滤。将滤液真空蒸发，并通过制备型tlc(硅胶，chromatorex kp80805(nh-sio2)，0-70％etoac/己烷)纯化，得到3.9mg(30％收率)的3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1h)-酮(实施例59)。
[0656]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝8.17(s,1h),8.15(d,j＝8.2hz,2h),8.03(s,1h),7.98(s,1h),7.69(d,j＝8.3hz,2h),4.74(dt,j＝11.0,3.8hz,2h),4.70-4.62(m,2h),3.86(dd,j＝11.6,3.8hz,1h),3.73(d,j＝7.8hz,1h),1.61(s,2h),1.32(d,j＝7.0hz,3h)；ms(esi,m/z):432.01[m+h]
+
[0657]
实施例60.
[0658]
6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羟丙基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0659][0660]
6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(实施例48)(50mg，0.127mmol，1当量)溶解在thf(3ml，0.042m)中并在0℃冷却。然后，将nabh4(9.6mg，0.255mmol，2当量)添加到反应混合物中并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用meoh(3ml)淬灭，用水(3ml)稀释，用etoac(5ml
×
3)萃取，用盐水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥和玻璃滤器过滤。将滤液真空蒸发，并通过制备型tlc(硅胶，0-10％meoh/dcm)纯化，得到2.9mg(5.7％收率)的6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羟丙基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(实施例60)。
[0661]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.04(s,1h),8.70(s,1h),8.24(s,1h),8.12(d,j＝7.9hz,1h),7.99(d,j＝8.6hz,2h),7.47(dd,j＝7.6,5.0hz,1h),7.41(d,j＝8.5hz,
2h),4.85(s,1h),4.79-4.73(m,1h),4.73-4.61(m,2h),3.85(dd,j＝11.6,3.8hz,1h),3.70(dd,j＝11.5,7.6hz,1h),1.31(d,j＝7.0hz,3h)；ms(esi,m/z):395.15[m+h]
+
[0662]
实施例61.
[0663]
6-(4-氯苯基)-3-(3-羟基苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0664][0665]
使用3-氨基苯酚、吡啶-3-基硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例44所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[0666]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.50(d,j＝1.7hz,1h),8.72(dd,j＝4.9,1.5hz,1h),8.63-8.59(m,1h),8.57(s,1h),8.17(d,j＝8.6hz,2h),8.15(s,1h),7.54(dd,j＝7.9,4.9hz,1h),7.49(d,j＝8.6hz,2h),7.44(dd,j＝8.1,8.1hz,1h),7.04(dd,j＝8.2,1.8hz,1h),6.96(d,j＝7.8hz,1h),6.93-6.90(m,1h)；ms(esi,m/z):427.0[m+h]
+
[0667]
实施例62.
[0668]
3-(3-羟基苯基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0669][0670]
使用3-氨基苯酚、吡啶-3-基硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实施例44所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[0671]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.50(d,j＝2.0hz,1h),8.74(dd,j＝4.9,1.6hz,1h),8.66(s,1h),8.62-8.57(m,1h),8.36(d,j＝8.1hz,2h),8.20(s,1h),7.79(d,j＝8.3hz,2h),7.53(dd,j＝8.4,4.5hz,1h),7.46(dd,j＝8.1,8.1hz,1h),7.04(dd,j＝8.3,2.3hz,1h),7.02-6.98(m,1h),6.96-6.92(m,1h)；ms(esi,m/z):461.03[m+h]
+
[0672]
实施例63.
[0673]
6-(4-氯苯基)-3-(3-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0674][0675]
使用3-氨基环己-1-醇、吡啶-3-基硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例44所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[0676]
1h nmr(400mhz,meod)δ[ppm]＝9.42(s,1h),8.74(d,j＝7.9hz,1h),8.65(d,j＝4.8hz,1h),8.60(s,1h),8.50(s,1h),8.26(d,j＝7.6hz,2h),7.63(dd,j＝8.0,4.9hz,1h),7.56(d,j＝7.7hz,2h),4.79(t,j＝12.5hz,1h),3.90-3.75(m,1h),2.28(d,j＝12.1hz,1h),2.07-1.98(m,3h),1.91-1.80(m,2h),1.56(dd,j＝25.7,13.1hz,1h),1.38(dd,j＝18.1,8.6hz,1h)；ms(esi,m/z):433.11[m+h]
+
[0677]
实施例64.
[0678]
6-(4-氯苯基)-3-(3-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0679][0680]
使用3-氨基环己-1-醇、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例44所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[0681]
1h nmr(400mhz,meod)δ[ppm]＝8.80(s,1h),8.58(s,1h),8.52(s,1h),8.34(s,1h),8.23(d,j＝8.6hz,2h),7.54(d,j＝8.6hz,2h),4.79(t,j＝12.4hz,1h),4.02(s,3h),3.84-3.73(m,1h),2.28(d,j＝11.1hz,1h),2.11-2.01(m,2h),1.91-1.83(d,j＝12.0hz,2h),1.56(dd,j＝26.7,13.4hz,1h),1.42-1.33(m,1h).；ms(esi,m/z):436.10[m+h]
+
[0682]
实施例65.
[0683]
3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0684]
实施例65化合物的制备方案：
[0685][0686]
中间体12.
[0687]
3-氨基-6-氯-n-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-2-碘异烟酰胺
[0688][0689]
3-氨基-6-氯-2-碘代异烟酸(2g，6.70mmol，1当量)、edc(1.541g，8.04mmol，1.2当量)、hobt(1.231g，8.04mmol，1.2当量)和tea(1.401ml，10.05mmol，1.5当量)的混合物在dmf(50ml，0.14m)中溶解并搅拌5分钟。然后，将(1s,3r)-3-氨基环戊醇(0.746g，7.37mmol，1.1当量)添加到反应混合物中并在50℃搅拌12h。将反应混合物用水(50ml)稀释，用etoac(20ml
×
3)萃取，用盐水(20ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥和玻璃滤器过滤。将滤液真空蒸发并通过mplc(硅胶，0-5％meoh/dcm)纯化，得到2g(78％收率)的3-氨基-6-氯-n-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-2-碘异烟酰胺(中间体12)。
[0690]
ms(esi,m/z):381.85[m+h]
+
[0691]
中间体13.
[0692]
6-氯-3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-碘吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0693][0694]
3-氨基-6-氯-n-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-2-碘异烟酰胺(中间体12)(1.5g，3.93mmol，1当量)溶于(eto)3ch(15ml，90mmol，23当量)和ch3co2h(15ml，262mmol，67当量)的溶液中。搅拌反应混合物并在150℃下于biotage微波引发剂中加热1小时。将反应混合物用水(20ml)稀释，用etoac(20ml
×
3)萃取，用盐水(10ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥和玻璃滤器过滤。真空蒸发滤液得到0.401g(26％收率)的6-氯-3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-碘吡
啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(中间体13)，且无需进一步纯化即可使用。
[0695]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝8.78(s,1h),8.04(s,1h),5.39-5.27(m,1h),4.59-4.46(m,1h),2.50(ddd,j＝15.8,11.1,5.1hz,1h),2.42-2.33(m,1h),2.18-2.07(m,1h),2.07-1.96(m,1h),1.93-1.86(m,1h),1.86-1.76(m,1h)；ms(esi,m/z):391.89[m+h]+
[0696]
中间体14.
[0697]
6-氯-3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0698][0699]
6-氯-3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-碘吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(中间体13)(0.360g，0.925mmol，1当量)、吡啶-3-基硼酸(0.125g，1.018mmol，1.1当量)、k2co3(0.384g，2.78mmol，3当量)和pd(dppf)cl2·
ch2cl2(0.076g，9.3μmol，0.1当量)溶解在1,4-二烷/水(4ml/1ml，0.06m)中。搅拌反应混合物并在130℃下于biotage微波引发剂中加热30分钟。将反应混合物减压浓缩并直接通过mplc(硅胶，0-10％meoh/dcm)纯化，得到0.186g(60％收率)的6-氯-3-((1r,3s)-3-羟基环戊基-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(中间体14)。
[0700]
ms(esi,m/z):343.05[m+h]
+
[0701]
实施例65.
[0702]
3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0703][0704]
6-氯-3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(中间体14)(30mg，0.088mmol，1当量)、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(25mg，0.131mmol，1.5当量)、k2co3(36.6mg，0.263mmol，3当量)和pd(dppf)cl2·
ch2cl2(7.2mg，8.75μmol，0.1当量)溶解在1,4-二烷/水(0.7ml/0.175ml，0.1m)中。搅拌反应混合物并在130℃下于biotage微波引发剂中加热30分钟。将反应混合物减压浓缩并直接通过mplc(硅胶，0-10％meoh/dcm)纯化，得到0.027g(69％收率)的3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(实施例65)。
d]嘧啶-4(3h)-酮
[0718][0719]
使用3-氨基丙-1,2-二醇、吡啶-3-基硼酸和(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸，遵循一般程序d(方案4)。在环化步骤c的过程中，通过lc-ms分析观察到在两个羟基之一上的额外乙酰化。甲酰化中间体在2m hcl的meoh溶液的条件下，在40℃下脱保护3小时，得到实施例68的标题化合物。
[0720]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.38(d,j＝1.5hz,1h),8.70(dt,j＝8.0,1.9hz,1h),8.62(dd,j＝4.9,1.6hz,1h),8.45(s,1h),8.26(s,1h),8.13(d,j＝8.9hz,2h),7.60(dd,j＝7.9,5.0hz,1h),7.10(d,j＝9.0hz,2h),4.44(dd,j＝13.6,3.2hz,2h),4.08-4.01(m,1h),3.86(dd,j＝13.7,8.8hz,1h),3.65(d,j＝5.2hz,2h),3.36(t,j＝10.0hz,4h),2.66(t,j＝9.9hz,4h),2.39(s,3h)；ms(esi,m/z):473.17[m+h]
+
[0721]
实施例69.
[0722]
3-(1,3-二羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0723][0724]
使用2,2-二甲基-1,3-二烷-5-胺、吡啶-3-基硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，遵循一般程序d(方案4)。中间体在2m hcl的meoh溶液的条件下，在40℃下脱保护3小时，得到实施例69的标题化合物。
[0725]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.45(s,1h),8.78-8.74(m,1h),8.71(s,1h),8.66(dd,j＝4.9,1.6hz,1h),8.49(s,1h),8.47(d,j＝8.2hz,2h),7.86(d,j＝8.3hz,2h),7.64(ddd,j＝8.0,5.0,0.8hz,1h),4.99-4.92(m,1h),4.13(dd,j＝11.9,7.2hz,2h),4.00(dd,j＝11.9,4.9hz,2h)；ms(esi,m/z):443.17[m+h]
+
[0726]
实施例70.
[0727]
6-(4-氯苯基)-3-(1,3-二羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4
(3h)-酮
[0728][0729]
使用2,2-二甲基-1,3-二烷-5-胺、吡啶-3-基硼酸和(4-氯苯基)硼酸，遵循一般程序d(方案4)。中间体在2m hcl的meoh溶液的条件下，在40℃下脱保护3小时，得到实施例70的标题化合物。
[0730]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.45(s,1h),8.75-8.72(m,1h),8.65(dd,j＝5.0,1.6hz,1h),8.61(s,1h),8.45(s,1h),8.26(dd,j＝6.7,1.9hz,2h),7.64-7.61(m,1h),7.56(dd,j＝6.7,1.9hz,1h),4.96-4.94(m,1h),4.11(dd,j＝11.9,7.2hz,2h),3.99(dd,j＝11.9,4.9hz,2h)；ms(esi,m/z):409.13[m+h]
+
[0731]
实施例71.
[0732]
6-(6-氯吡啶-3-基)-3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0733][0734]
使用(1s,3r)-3-氨基环戊醇、吡啶-3-基硼酸和(6-氯吡啶-3-基)硼酸，如实施例65所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[0735]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.46(s,1h),9.19(d,j＝2.3hz,1h),8.72(s,1h),8.67(s,1h),8.59-8.52(m,2h),8.50(dd,j＝8.4,2.5hz,1h),7.54-7.40(m,2h),5.40-5.24(m,1h),4.60-4.46(m,1h),2.80(br,1h),2.61-2.48(m,1h),2.45-2.33(m,1h),2.28-2.15(m,1h),2.09-1.93(m,2h),1.90-1.79(m,1h)；ms(esi,m/z):420.13[m+h]
+
[0736]
实施例72.
[0737]
3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮，tfa盐
[0738][0739]
使用(1s,3r)-3-氨基环戊醇、吡啶-3-基硼酸和(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)硼酸，如实施例65所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[0740]
1h nmr(400mhz,meod):δ[ppm]＝9.98-9.72(m,3h),9.46(d,j＝8.2hz,1h),9.01-8.83(m,3h),8.13(dd,j＝8.0,5.8hz,1h),5.54-5.42(m,1h),4.50-4.43(m,1h),2.62-2.48(m,1h),2.47-2.35(m,1h),2.29-2.07(m,2h),2.05-1.91(m,2h)；ms(esi,m/z):455.10[m+h]
+
[0741]
实施例73.
[0742]
3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0743][0744]
使用(1s,3r)-3-氨基环戊醇、吡啶-3-基硼酸和(4-吗啉代苯基)硼酸，如实施例65所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[0745]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.46(d,j＝1.6hz,1h),8.69(dd,j＝4.8,1.3hz,1h),8.59-8.52(m,1h),8.49(s,1h),8.48(s,1h),8.19(d,j＝8.9hz,2h),7.45(dd,j＝7.8,4.9hz,1h),7.02(d,j＝8.9hz,2h),5.26-5.17(m,1h),4.55-4.47(m,1h),3.96-3.79(m,4h),3.36-3.18(m,4h),2.88(d,j＝3.3hz,1h),2.59-2.49(m,1h),2.38-2.23(m,2h),2.07-1.95(m,2h),1.88-1.78(m,1h)；ms(esi,m/z):470.29[m+h]
+
[0746]
实施例74.
[0747]
6-(4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0748][0749]
使用2-氨基丙-1-醇、吡啶-3-基硼酸和(4-氯苯基)硼酸，遵循一般程序d(方案4)。在suzuki偶联过程的步骤e中，获得标题的联苯基产物作为副产物，并使用20-50-80 0.1％tfa的乙腈/水溶液进行洗脱，通过制备型hplc纯化。
[0750]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.46(d,j＝1.7hz,1h),8.78-8.76(m,1h),8.66(d,j＝4.7hz,2h),8.46(s,1h),8.38(d,j＝8.5hz,2h),7.84(d,j＝8.4hz,2h),7.74(d,j＝8.6hz,2h),7.64(dd,j＝8.2,5.4hz,1h),7.51(d,j＝8.6hz,2h),5.06-5.01(m,1h),4.00(dd,j＝12.8,7.1hz,1h),3.88(dd,j＝11.8,4.2hz,1h),1.58(d,j＝7.1hz,3h)；ms(esi,m/z):469.21[m+h]
+
[0751]
实施例75.
[0752]
3-(1-羟基丙-2-基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0753][0754]
使用2-氨基丙-1-醇、吡啶-3-基硼酸和(4-吗啉代苯基)硼酸，如实施例65所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[0755]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.42(d,j＝1.5hz,1h),8.75-8.70(m,1h),8.64(dd,j＝4.9,1.6hz,1h),8.50(s,1h),8.39(s,11h),8.18(d,j＝9.0hz,2h),7.62(dd,j＝7.6,4.6hz,1h),7.13(d,j＝9.0hz,2h),5.05-4.99(m,1h),3.99(dd,j＝11.8,7.0hz,1h),3.91-3.87(m,4h),3.86(d,j＝4.3hz,1h),3.31-3.27(m,4h),1.57(d,j＝7.1hz,3h)；ms(esi,m/z):444.21[m+h]
+
[0756]
实施例76.
[0757]
3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0758]
实施例76化合物的制备方案：
[0759][0760]
中间体15. 3-氨基-6-氯-[2,3'-联吡啶]-4-甲酸甲酯
[0761][0762]
搅拌3-氨基-6-氯-[2,3'-联吡啶]-4-甲酸(0.5g，2.003mmol，1当量)、k2co3(0.415g，3.00mmol，1.5当量)在dmf(20ml，0.1m)中的混合物5分钟。然后将mei(0.426g，3.00mmol，1.5当量)添加到反应混合物中并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(50ml)稀释，用etoac(20ml
×
3)萃取，用盐水(20ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥和玻璃滤器过滤。将滤液真空蒸发并通过mplc(硅胶，0-30％etoac/己烷)纯化，得到0.155g(29％收率)的3-氨基-6-氯-[2,3'-联吡啶]-4-甲酸甲酯(中间体15)。ms(esi,m/z):264.01[m+h]
+
[0763]
中间体16. 3-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[2,3'-联吡啶]-4-甲酸
[0764][0765]
3-氨基-6-氯-[2,3'-联吡啶]-4-甲酸甲酯(中间体15)(80mg，0.303mmol，1当量)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(86mg，0.455mmol，1.5当量)、k2co3(126mg，0.910mmol，3当量)和pdcl2(dtbpf)(20mg，3μmol，0.1当量)溶解在1,4-二烷/水(4ml/1ml，0.6m)中。搅拌反应混合物并在130℃下于biotage微波引发剂中加热30分钟。将反应混合物减压浓缩并直接通过mplc(硅胶，0-10％meoh/dcm)纯化，得到76mg(70％收率)的3-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯
基)-[2,3'-联吡啶]-4-甲酸(中间体16)。
[0766]
ms(esi,m/z):360.02[m+h]
+
[0767]
中间体17.
[0768]
3-氨基-n-(2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[2,3'-联吡啶]-4-甲酰胺
[0769][0770]
3-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[2,3'-联吡啶]-4-甲酸(中间体16)(65mg，0.181mmol，1当量)、edc(42mg，0.217mmol，1.2当量)、hobt(33mg，0.217mmol，1.2当量)和tea(0.038ml，0.271mmol，1.5当量)的混合物溶液在dmf(10ml，0.4m)中并搅拌5分钟。然后2-(甲基磺酰基)乙胺(27mg，0.217mmol，1.2当量)添加到反应混合物中并在50℃搅拌12h。将反应混合物用水(50ml)稀释，用etoac(20ml
×
3)萃取，用盐水(20ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥和玻璃滤器过滤。将滤液真空蒸发并通过mplc(硅胶，0-5％meoh/dcm)纯化，得到0.07g(83％收率)的3-氨基-n-(2-(甲磺酰基)乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[2,3'-联吡啶]-4-甲酰胺(中间体17)。
[0771]
ms(esi,m/z):465.09[m+h]
+
[0772]
实施例76.
[0773]
3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0774][0775]
3-氨基-n-(2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[2,3'-联吡啶]-4-甲酰胺(中间体17)(70mg，0.151mmol，1当量)溶解在(eto)3ch(1.5ml，9.04mmol，60当量)和ch3co2h(0.43ml，7.54mmol，50当量)的溶液中。搅拌反应混合物并在150℃下于biotage微波引发剂中加热1小时。将反应混合物用水(20ml)稀释，用etoac(20ml
×
3)萃取，用盐水(10ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥和玻璃滤器过滤。将滤液真空蒸发，并通过mplc(硅胶，0-5％meoh/dcm)纯化，得到29mg(40.6％收率)的3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(实施例76)。
[0776]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.40(d,j＝1.5hz,1h),8.74-8.70(m,1h),8.68
(s,1h),8.64(dd,j＝4.9,1.5hz,1h),8.44(t,j＝4.1hz,3h),7.84(d,j＝8.3hz,2h),7.61(dd,j＝8.0,4.9hz,1h),4.58(t,j＝6.5hz,2h),3.74(t,j＝6.5hz,2h),3.10(s,3h).ms(esi,m/z):475.00[m]
+
[0777]
实施例77.
[0778]
6-(4-氯苯基)-3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0779][0780]
使用2-(甲基磺酰基)乙胺和(4-氯苯基)硼酸，如实施例76所述获得标题化合物(方案5.一般程序e.)。
[0781]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ＝9.39(s,1h),8.70(d,j＝8.0hz,1h),8.64(d,j＝4.6hz,1h),8.60(s,1h),8.42(s,1h),8.25(d,j＝8.6hz,2h),7.61(dd,j＝8.0,5.0hz,1h),7.55(d,j＝8.6hz,2h),4.60-4.50(m,2h),3.73(t,j＝6.5hz,2h),3.10(s,3h)；ms(esi,m/z):441.07[m+h]
+
[0782]
实施例78.
[0783]
3-(1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0784][0785]
使用4-氨基四氢-2h-噻喃1,1-二氧化物和(4-吗啉代苯基)硼酸，如实施例76所述获得标题化合物(方案5.一般程序e.)。
[0786]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.44(d,j＝1.8hz,1h),8.71(dd,j＝4.8,1.5hz,1h),8.57-8.49(m,1h),8.45(s,1h),8.19(d,j＝8.9hz,2h),8.14(s,1h),7.46(dd,j＝7.9,5.1hz,1h),7.03(d,j＝9.0hz,2h),5.19-5.08(m,1h),3.92-3.86(m,4h),3.39-3.20(m,8h),2.70(dd,j＝26.1,13.0hz,2h),2.37(d,j＝12.6hz,2h)；ms(esi,m/z):518.22[m+h]
+
[0787]
实施例79.
[0788]
3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0789][0790]
使用2-(甲基磺酰基)乙胺和(4-吗啉代苯基)硼酸，如实施例76所述获得标题化合物(方案5.一般程序e.)。
[0791]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.45(d,j＝1.6hz,1h),8.70(dd,j＝4.8,1.4hz,1h),8.56(dt,j＝7.9,1.9hz,1h),8.43(s,1h),8.17(d,j＝10.2hz,2h),7.45(dd,j＝7.8,4.9hz,1h),7.02(d,j＝8.9hz,2h),4.51(t,j＝6.2hz,2h),3.92-3.81(m,4h),3.61(t,j＝6.2hz,2h),3.34-3.21(m,4h),2.98(s,3h)；ms(esi,m/z):492.21[m+h]
+
[0792]
实施例80.
[0793]
3-(1,3-二羟基丙-2-基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0794]
实施例80化合物的制备方案：
[0795][0796]
中间体20.
[0797]
3-(2,2-二甲基-1,3-二烷-5-基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0798][0799]
使用2-二甲基-1,3-二烷-5-胺和(4-吗啉代苯基)硼酸，如中间体20所述获得标题化合物(方案6.一般程序f.)。
[0800]
实施例80.
[0801]
3-(1,3-二羟基丙-2-基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0802][0803]
使用2,2-二甲基-1,3-二烷-5-胺和(4-吗啉苯基)硼酸，中间体在2m hcl的meoh溶液的条件下，在40℃下脱保护3小时，得到实施例80的标题化合物(方案6.一般程序f.)。
[0804]
1h nmr(400mhz,dmso):δ[ppm]＝9.33(d,j＝1.7hz,1h),8.68(dd,j＝4.8,1.5hz,1h),8.54(dt,j＝8.0,1.8hz,1h),8.40(d,j＝4.5hz,2h),8.15(d,j＝8.9hz,2h),7.58(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),7.10(d,j＝8.9hz,2h),4.85-4.75(m,1h),3.91-3.79(m,4h),3.79-3.72(m,4h),3.25-3.21(m,4h)；ms(esi,m/z):460.26[m+h]
+
[0805]
实施例81.
[0806]
(r)-3-(2,3-二羟丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0807][0808]
使用(r)-3-氨基丙-1,2-二醇、吡啶-3-基硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，遵循一般程序f(方案6)。在环化步骤c的过程中，通过lc-ms分析观察到在两个羟基之一上的额外乙酰化。甲酰化中间体在2m hcl的meoh溶液的条件下，在40℃下脱保护3小时，得到实施例81的标题化合物(方案6.一般程序f.)。
[0809]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.44(s,1h),8.77-8.71(m,1h),8.71(s,1h),8.66(d,j＝3.8hz,1h),8.46(d,j＝8.2hz,2h),8.38(s,1h),7.86(d,j＝8.3hz,2h),7.63(dd,j＝7.9,5.0hz,1h),4.49(dd,j＝13.6,3.2hz,1h),4.10-3.99(m,1h),3.91(dd,j＝13.6,8.8hz,1h),3.66(d,j＝5.2hz,2h)；ms(esi,m/z):443.45[m+h]
+
[0810]
实施例82.
[0811]
3-(2,3-二羟丙基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0812][0813]
使用3-氨基丙-1,2-二醇和(4-吗啉苯基)硼酸，遵循一般程序f(方案6)。在环化步骤c的过程中，通过lc-ms分析观察到在两个羟基之一上的额外乙酰化。甲酰化中间体在2m hcl的meoh溶液的条件下，在40℃下脱保护3小时，得到实施例82的标题化合物(方案6.一般程序f.)。
[0814]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.45(d,j＝1.8hz,1h),8.67(d,j＝3.5hz,1h),8.55(d,j＝7.9hz,1h),8.44(s,1h),8.17(d,j＝8.8hz,2h),8.14(s,1h),7.43(dd,j＝7.8,5.0hz,1h),7.02(d,j＝8.9hz,2h),4.30(d,j＝10.2hz,1h),4.19-4.09(m,2h),3.92-3.87(m,4h),3.76-3.62(m,2h),3.32-3.26(m,4h)；ms(esi,m/z):460.19[m+h]
+
[0815]
实施例83.
[0816]
2-(6-(4-氯苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙酸，2,2,2-三氟乙酸盐
[0817][0818]
使用2-氨基丙酸甲酯盐酸盐、吡啶-3-基硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例80所述获得标题化合物(方案6.一般程序f.)。
[0819]
1h nmr(400mhz,dmso):δ[ppm]＝9.38(s,1h),8.75(d,j＝3.6hz,1h),8.64(d,j＝8.0hz,1h),8.62(s,1h),8.56(s,1h),8.33(d,j＝8.6hz,2h),7.67(dd,j＝7.8,4.9hz,1h),7.61(d,j＝8.6hz,2h),5.34(q,j＝7.2hz,1h),1.72(d,j＝7.3hz,3h)；ms(esi,m/z):407.04[m+h]
+
[0820]
实施例84.
[0821]
2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙酸，2,2,2-三氟乙酸盐
[0822][0823]
使用2-氨基丙酸甲酯盐酸盐、吡啶-3-基硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实施例80所述获得标题化合物(方案6.一般程序f.)。
[0824]
1h nmr(400mhz,dmso):δ[ppm]＝9.38(br,1h),8.73(br,1h),8.64(s,2h),8.56(d,j＝7.9hz,1h),8.52(d,j＝8.2hz,2h),7.91(d,j＝8.4hz,2h),7.67-7.58(m,1h),5.35(q,j＝7.2hz,1h),1.72(d,j＝7.3hz,3h)；ms(esi,m/z):441.07[m+h]
+
[0825]
实施例86.
[0826]
n-(2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)乙酰胺
[0827]
实施例86化合物的制备方案：
[0828][0829]
中间体21.(2-(3-氨基-6-氯-2-碘异烟酰胺基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[0830][0831]
3-氨基-6-氯-2-碘代异烟酸(中间体1)(0.8g，2.68mmol，1当量)、edc(0.617g，3.22mmol，1.2当量)、hobt(0.493g，3.22mmol，1.2当量)和tea(0.560ml，4.02mmol，1.5当量)的混合物溶解在dmf(13.4ml，0.2m)中并搅拌10分钟。然后，将(2-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.475ml，2.68mmol，1当量)加入到反应混合物中并在50℃下搅拌12h。将反应混合物用水(50ml)稀释，用etoac(20ml
×
3)萃取，用盐水(20ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥和玻璃滤器过滤。将滤液真空蒸发并通过mplc(硅胶，0-50％etoac/己烷)纯化，得到0.372g(31％收率)的(2-(3-氨基-6-氯-2-碘异烟酰胺基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体21)。
[0832]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.71(d,j＝5.1hz,1h),7.29(s,1h),6.17(br,2h),5.01-4.90(m,1h),4.13-4.00(m,1h),3.37-3.19(m,2h),1.45(s,9h),1.23(d,j＝6.5hz,3h)；ms(esi,m/z):455.08[m+h]
+
[0833]
中间体22.
[0834]
6-氯-3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-碘吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0835][0836]
(2-(3-氨基-6-氯-2-碘异烟酰胺基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体21)(0.372mg，
0.818mmol，1当量)溶解在(eto)3ch(1.226ml，7.36mmol，9当量)和ch3co2h(1.226ml，20.18mmol，25当量)的溶液中。搅拌反应混合物并在150℃下于biotage微波引发剂中加热1小时。将反应混合物用水(20ml)稀释，用etoac(20ml
×
3)萃取，用盐水(10ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥和玻璃滤器过滤。将滤液真空蒸发并通过mplc(硅胶，0-50％etoac/己烷)纯化，得到0.135g(36％收率)的(2-(6-氯-8-碘-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体22)，无需进一步纯化即可使用。
[0837]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝8.16(s,1h),8.01(s,1h),4.98-4.87(m,1h),4.76-4.68(m,1h),3.53(t,j＝6.2hz,2h),1.54(d,j＝7.2hz,3h),1.32(s,9h)；ms(esi,m/z):465.07[m+h]
+
[0838]
中间体23.
[0839]
2-(6-氯-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[0840][0841]
(2-(6-氯-8-碘-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体22)(0.123g，0.265mmol，1当量)、吡啶-3-基硼酸(0.036g，0.291mmol，1.1当量)、k2co3(0.110g，0.794mmol，3当量)和pd(dppf)cl2·
ch2cl2(0.022g，0.026mmol，0.1当量)溶解在1,4-二烷/水(2.1ml、0.53ml，0.1m)中。搅拌反应混合物并在130℃下于biotage微波引发剂中加热30分钟。将反应混合物用水(10ml)稀释，用etoac(10ml
×
3)萃取，用盐水(10ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥和玻璃滤器过滤。将滤液真空蒸发并通过mplc(硅胶，0-5％meoh/dcm)纯化，得到0.093g(84％收率)的(2-(6-氯-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体23)。
[0842]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝9.37(d,j＝1.8hz,1h),8.70(dd,j＝4.8,1.5hz,1h),8.44(dt,j＝8.0,1.8hz,1h),8.13(s,1h),8.09(s,1h),7.44(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),5.02-4.91(m,1h),4.81-4.72(m,1h),3.66-3.47(m,2h),1.56(d,j＝7.1hz,3h),1.29(s,9h)；ms(esi,m/z):416.18[m+h]
+
[0843]
中间体24.
[0844]
(2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[0845][0846]
(2-(6-氯-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体23)(30mg，0.072mmol，1当量)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(15.1mg，0.079mmol，1.1当量)、k2co3(29.9mg，0.216mmol，3当量)和pd(dppf)cl2·
ch2cl2(5.9mg，7.21μmol，0.1当量)溶解在1,4-二烷/水(5.8ml、1.4ml，0.1m)中。搅拌反应混合物并在130℃下于biotage微波引发剂中加热30分钟。将反应混合物用水(10ml)稀释，用etoac(10ml
×
3)萃取，用盐水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥和玻璃滤器过滤。将滤液真空蒸发并通过mplc(硅胶，0-10％meoh/dcm)纯化，得到29mg(76％收率)的(2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体24)。
[0847]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ＝9.53(s,1h),8.75(d,j＝3.8hz,1h),8.63-8.57(m,2h),8.34(d,j＝8.2hz,2h),8.11(s,1h),7.78(d,j＝8.3hz,2h),7.50(dd,j＝7.6,5.0hz,1h),5.05-4.95(m,1h),4.82-4.74(m,1h),3.69-3.51(m,2h),1.58(d,j＝8.0hz,3h),1.29(s,9h)；ms(esi,m/z):526.22[m+h]
+
[0848]
实施例85.
[0849]
3-(1-氨基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0850][0851]
(2-(6-(4-氯苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体24)(29mg，0.055mmol，1当量)溶解在4m hcl的1,4-二烷(138μl，4.0m，10当量)溶液中。将反应混合物在室温搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物并用dcm(10ml)稀释。该溶液用1m naoh溶液小心碱化，直到水层的ph值达到7。水层进一步用dcm(10ml
×
2)萃取，合并的有机层用na2so4干燥和玻璃滤器过滤。将滤液真空蒸发并通过mplc(0-10％meoh/dcm)纯化，得到12.2mg(51％收率)的3-(1-氨基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(实施例85)。
[0852]
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.47(d,j＝1.7hz,1h),8.72(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.61(d,j＝2.7hz,1h),8.57(dt,j＝7.9,1.9hz,1h),8.35(d,j＝8.2hz,2h),
8.31(s,1h),7.78(d,j＝8.3hz,2h),7.47(dd,j＝7.8,4.9hz,1h),5.09-4.98(m,1h),3.20-3.08(m,2h),1.55(d,j＝7.1hz,3h)；ms(esi,m/z):426.15[m+h]
+
[0853]
实施例86.
[0854]
n-(2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)乙酰胺
[0855][0856]
3-(1-氨基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮(实施例85)(9.8g，0.023mmol，1当量)和tea(3.85μl，0.028mmol，1.2当量)溶解在dcm(115μl，0.2m)中并搅拌5分钟。然后，将乙酰氯(1.97μl，0.028mmol，1.2当量)添加到反应混合物中并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用水(5ml)稀释，用dcm(5ml
×
3)萃取，用盐水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥和玻璃滤器过滤。将滤液真空蒸发并通过mplc(硅胶，0-10％meoh/dcm)纯化，得到4.2mg(38％收率)的n-(2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)乙酰胺(实施例86)。
[0857]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.46(d,j＝1.7hz,1h),8.71(dd,j＝4.8,1.5hz,1h),8.59-8.54(m,2h),8.33(d,j＝8.2hz,2h),8.14(s,1h),7.77(d,j＝8.3hz,2h),7.46(dd,j＝7.8,4.7hz,1h),5.94(t,j＝5.9hz,1h),5.06-4.96(m,1h),3.89-3.77(m,1h),3.71-3.61(m,1h),1.92(s,3h),1.60(d,j＝7.1hz,3h)；ms(esi,m/z):468.20[m+h]
+
[0858]
实施例87.
[0859]
3-(1-氨基丙-2-基)-6-(4-氯苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0860][0861]
使用(2-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯、吡啶-3-基硼酸和(4-氯苯基)硼酸，如实施例85所述获得标题化合物(方案7.一般程序g.)。
[0862]
1h nmr(400mhz,meod):δ[ppm]＝9.41(d,j＝1.7hz,1h),8.72(dt,j＝8.0,1.9hz,1h),8.63(dd,j＝4.9,1.5hz,1h),8.58(s,1h),8.39(s,1h),8.23(d,j＝8.6hz,2h),7.61(dd,j＝8.2,4.7hz,1h),7.53(d,j＝8.6hz,2h),5.00-4.91(m,1h),2.36-2.28(m,1h),
2.23-2.13(m,1h),1.58(d,j＝7.0hz,3h)；ms(esi,m/z):392.14[m+h]
+
[0863]
实施例88.
[0864]
n-(2-(6-(4-氯苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)乙酰胺
[0865][0866]
使用(2-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯、吡啶-3-基硼酸、(4-氯苯基)硼酸和乙酰氯，如实施例86所述获得标题化合物(方案7.一般程序g.)。
[0867]
1h nmr(400mhz,meod):δ[ppm]＝9.41(s,1h),8.71(dt,j＝8.0,1.8hz,1h),8.63(d,j＝3.5hz,1h),8.57(s,1h),8.35(s,1h),8.23(d,j＝8.6hz,2h),7.61(dd,j＝7.9,4.9hz,1h),7.54(d,j＝8.6hz,2h),5.08-4.98(m,1h),3.70-3.63(m,2h),1.84(s,3h),1.59(d,j＝7.1hz,3h)；ms(esi,m/z):434.16[m+h]
+
[0868]
实施例89.
[0869]
n-(2-(6-(4-氯苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)甲磺酰胺
[0870][0871]
使用(2-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯、吡啶-3-基硼酸、(4-氯苯基)硼酸和甲磺酰氯，如实施例86所述获得标题化合物(方案7.一般程序g.)。
[0872]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.35(d,j＝1.5hz,1h),8.64(dd,j＝4.7,1.3hz,1h),8.46(dt,j＝8.0,1.9hz,1h),8.30(s,1h),8.14(s,1h),8.03(d,j＝8.7hz,2h),7.42(d,j＝8.7hz,2h),7.41-7.37(m,1h),6.07(t,j＝6.5hz,1h),4.90-4.79(m,1h),3.70-3.59(m,1h),3.50-3.40(m,1h),2.99(s,3h),1.56(s,3h)；ms(esi,m/z):470.11[m+h]
+
[0873]
实施例90.
[0874]
3-(1-氨基丙-2-基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0875][0876]
使用(2-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯、吡啶-3-基硼酸和(4-吗啉代苯基)硼酸，如实施例85所述获得标题化合物(方案7.一般程序g.)。
[0877]
1h nmr(400mhz,meod):δ[ppm]＝9.39(d,j＝1.6hz,1h),8.70(dt,j＝8.0,1.9hz,1h),8.61(dd,j＝4.9,1.6hz,1h),8.46(s,1h),8.31(s,1h),8.14(d,j＝8.9hz,2h),7.59(dd,j＝8.0,4.9hz,1h),7.09(d,j＝9.0hz,2h),4.96-4.88(m,1h),3.86(t,j＝4.8hz,4h),3.27(t,j＝4.8hz,4h),3.23-3.19(m,1h),3.10(dd,j＝13.6,5.1hz,1h),1.56(d,j＝7.0hz,3h)；ms(esi,m/z):443.23[m+h]
+
[0878]
实施例91.
[0879]
n-(2-(6-(4-吗啉代苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)甲磺酰胺
[0880][0881]
使用(2-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯、吡啶-3-基硼酸、(4-吗啉代苯基)硼酸和甲磺酰氯，如实施例86所述获得标题化合物(方案7.一般程序g.)。
[0882]
1h nmr(400mhz,meod):δ[ppm]＝9.37(s,1h),8.68(dt,j＝8.0,1.8hz,1h),8.61(d,j＝4.6hz,1h),8.42(s,1h),8.27(s,1h),8.11(d,j＝8.9hz,2h),7.58(dd,j＝7.9,5.0hz,1h),7.07(d,j＝8.9hz,2h),4.96-4.90(m,1h),3.86(t,j＝4.8,4h),3.63(dd,j＝14.4,7.9hz,1h),3.50(dd,j＝14.3,4.7hz,1h),3.26(t,j＝4.8,4h),2.92(s,3h),1.60(d,j＝7.1hz,3h)；ms(esi,m/z):521.21[m+h]
+
[0883]
实施例92.
[0884]
n-(2-(6-(4-吗啉代苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)乙酰胺
[0885][0886]
使用(2-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯、吡啶-3-基硼酸、(4-吗啉代苯基)硼酸和乙酰氯，如实施例86所述获得标题化合物(方案7.一般程序g.)。
[0887]
1h nmr(400mhz,meod):δ[ppm]＝9.40(s,1h),8.74-8.69(m,1h),8.62(d,j＝4.8hz,1h),8.44(s,1h),8.28(s,1h),8.13(d,j＝8.9hz,2h),7.60(dd,j＝7.9,4.9hz,1h),7.09(d,j＝8.9hz,2h),5.06-4.98(m,1h),3.86(t,j＝4.8hz,4h),3.66(t,j＝5.8hz,2h),3.27(t,j＝4.8hz,4h),1.84(s,3h),1.58(d,j＝7.1hz,3h)；ms(esi,m/z):485.16[m+h]
+
[0888]
实施例93.
[0889]
3-(-4-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0890][0891]
使用4-氨基-1-甲酸叔丁酯、吡啶-3-基硼酸和(4-(三氟甲基)苯基)硼酸，如实施例85所述获得标题化合物(方案7.一般程序g.)。
[0892]
1h nmr(400mhz,meod):δ[ppm]＝9.42(d,j＝1.6hz,1h),8.72(dt,j＝8.0,1.9hz,1h),8.63(dd,j＝5.0,1.5hz,1h),8.62(s,1h),8.44(s,1h),8.41(d,j＝8.2hz,2h),7.82(d,j＝8.3hz,2h),7.61(dd,j＝8.0,4.9hz,1h),4.85-4.78(m,1h),3.26(d,j＝12.9hz,2h),2.82(td,j＝13.0,2.8hz,2h),2.12-2.01(m,4h)；ms(esi,m/z):452.19[m+h]
+
[0893]
实施例94.
[0894]
6-(4-氯苯基)-3-(1-(甲基磺酰基)-4-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0895][0896]
使用4-氨基-1-甲酸叔丁酯、吡啶-3-基硼酸、(4-氯苯基)硼酸和甲磺酰氯，如实施例86所述获得标题化合物(方案7.一般程序g.)。
[0897]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.44(d,j＝1.6hz,1h),8.72(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.56-8.53(m,2h),8.19(d,j＝8.7hz,2h),8.17(s,1h),7.50(d,j＝8.7hz,2h),7.49-7.44(m,1h),5.03-4.93(m,1h),4.09(d,j＝12.4hz,2h),3.00-2.91(m,2h),2.89(s,3h),2.18-2.11(m,4h)；ms(esi,m/z):496.20[m+h]
+
[0898]
实施例95.
[0899]
6-(4-氯苯基)-3-(1-(环丙基磺酰基)-4-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0900][0901]
使用4-氨基-1-甲酸叔丁酯、吡啶-3-基硼酸、(4-氯苯基)硼酸和甲磺酰氯，如实施例86所述获得标题化合物(方案7.一般程序g.)。
[0902]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.48(s,1h),8.74(s,1h),8.59(d,j＝7.9hz,1h),8.53(s,1h),8.18(d,j＝9.6hz,3h),7.50(d,j＝8.6hz,3h),5.04-4.93(m,1h),4.08(d,j＝12.8hz,2h),3.14-3.03(m,2h),2.38-2.30(m,1h),2.16-2.07(m,4h),1.25-1.20(m,2h),1.06(qd,j＝5.4,0.6hz,2h)；ms(esi,m/z):522.16[m]
+
[0903]
实施例96.
[0904]
3-(1-乙酰-4-基)-6-(4-氯苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0905][0906]
使用4-氨基-1-甲酸叔丁酯、吡啶-3-基硼酸、(4-氯苯基)硼酸和乙酰氯，如实施例86所述获得标题化合物(方案7.一般程序g.)。
[0907]
1h nmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝9.43(d,j＝2.0hz,1h),8.72(dd,j＝4.9,1.6hz,1h),8.55-8.51(m,2h),8.19(d,j＝8.6hz,2h),8.13(s,1h),7.50(d,j＝8.7hz,2h),7.49-7.45(m,1h),5.11-5.01(m,1h),4.94(d,j＝13.7hz,1h),4.06(d,j＝13.9hz,1h),3.33(t,j＝11.8hz,1h),2.75(td,j＝13.2,2.1hz,1h),2.18(s,3h),2.13(d,j＝10.8hz,1h),2.06(d,j＝10.9hz,1h),1.98-1.82(m,2h)；ms(esi,m/z):460.19[m+h]
+
[0908]
xre-荧光素酶报告基因体外测定(体外测定1、2、3)
[0909]
ahr激活通过ahr与ahr应答性dna元件(也称为外源性物质应答性元件(xre))结合来诱导靶基因表达，例如cyp1a1和cyp1b1。本文测量ahr活性的测定法是使用在报告基因上游含有xre的萤光素酶报告基因质粒转染的细胞系的萤光素酶测定。用xre-荧光素酶报告基因(xre-luc)质粒转染的细胞驱动反映细胞中ahr的激活和抑制的荧光素酶活性。除了用xre报告基因载体转染外，细胞还用含有组成型活性启动子作为内部控制的纳米荧光素酶报告基因构建体(nano-luc)共转染。犬尿氨酸(一种内源性ahr激动剂)用于刺激细胞以测试化合物的拮抗特性。使用非线性回归(四个参数)和prism8.0软件(graphpad)计算半数最大抑制浓度(ic
50
)或半数最大有效浓度(ec
50
)值。
[0910]
体外测定1：人细胞系中的拮抗作用
[0911]
将xre-荧光素酶报告基因瞬时或稳定(invivogen)转染的hepg2(人肝癌细胞系)细胞系铺板在完全培养基中，并在37℃下co2培养箱中孵育。24小时后，用犬尿氨酸(50*或200μm)单独(阴性对照)或用测试化合物处理细胞6小时。萤光素酶活性用商业试剂盒测量，例如promega萤光素酶试剂盒或其他测量荧光素酶活性的试剂来测量。使用相对荧光素酶活性(firefly/nano-luc)计算ic
50
值。将单独的犬尿氨酸组作为最大对照，将载体组作为最小对照，进一步标准化相对荧光素酶活性。实施例化合物的ahr拮抗效力列于下表1中。(ic
50
值分组为a、b、c和d，其中a：ic
50
《0.01μm；b：0.01《ic
50
《0.1μm；c：0.1《ic
50
《1.0μm；d：ic
50
》1.0μm)
[0912]
体外测定2：小鼠细胞系中的拮抗作用
[0913]
将用xre-luc和nano-luc质粒共转染的hepa1c1c7(鼠肝癌细胞系)细胞置于完全培养基中，并在37℃下于co2培养箱中孵育过夜。孵育后，用活化配体如犬尿喹啉酸(kynurenic acid)、犬尿氨酸(#)的ahr在有或没有测试化合物的情况下处理细胞6小时。使用nano-glo荧光素酶试剂盒(promega)测量萤火虫荧光素酶和纳米荧光素酶活性，并使用
相对荧光素酶活性(萤火虫荧光素酶/纳米荧光素酶(firefly/nano-luc))计算ic
50
值。将单独的激动剂组作为最大对照，将载体组作为最小对照，进一步标准化相对荧光素酶活性。实施例化合物的ahr拮抗效力列于下表1中。(ic
50
值分组为a、b、c和d，其中a：ic
50
《0.01μm；b：0.01《ic
50
《0.1μm；c：0.1《ic
50
《1.0μm；d：ic
50
》1.0μm)
[0914]
体外测定3：人细胞系中的激动作用
[0915]
将用xre-luc和nano-luc质粒共转染的hepg2(人肝癌细胞系)细胞接种在含有1％已透析胎牛血清的无氨酸培养基中，并在37℃下于co2培养箱中孵育过夜。24小时后，用或不用测试化合物处理细胞6小时。使用nano-glo荧光素酶试剂盒(promega)测量萤火虫荧光素酶和纳米荧光素酶活性，并使用相对荧光素酶活性(萤火虫荧光素酶/纳米荧光素酶(firefly/nano-luc))计算ec
50
值。作为阳性对照，细胞与tcdd一起孵育。
[0916]
(ec
50
值分为a、b、c和d，其中a：ec
50
《0.1μm；b：0.1《ec
50
《1.0μm；c：1.0《ec
50
《10μm；d：ec
50
》10μm)
[0917]
表1
[0918]
[0919]
[0920][0921]
(*：用犬尿氨酸50um处理细胞 #：用犬尿氨酸处理细胞)
[0922]
体外测定4：内源性ahr活性测定
[0923]
将hepg2细胞接种在12孔板中(3
×
105细胞/孔)。接种后一天，细胞单独用tcdd(10nm)或用化合物(123nm)处理4小时。使用trizol(thermo fisher scientific)提取总rna。根据制造商的说明，使用primescript
tm rt master mix(takara)和tb green
tm premix ex taq
tm ii(takara)进行cdna合成和定量rt-pcr(qrt-pcr)测定。对于内源性ahr活性的测量，cyp1a1和cyp1b1的相对mrna水平通过比较ct(δδct)方法相对于β(beta)-肌动蛋白mrna进行定量。抑制百分比根据以下公式计算：
[0924][0925]
实施例化合物的内源性ahr拮抗效力列于下表2中。
[0926]
表2
[0927]
技术特征：
1.一种式(i)的化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐：其中：ar1和ar2独立地选自由以下组成的组：卤素、取代或未取代的单环或双环c
6-10
芳基、取代或未取代的单环或双环c
5-10
杂芳基和取代或未取代的单环或双环c
3-10
杂环烷基；l是不存在(直接键合)、h、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、醚(-o-)、硫醚(-s-)、亚磺酰基(-so-)、磺酰基(-so
2-)、磺酰氨基(-so2nr
2-)、氨基磺酰基(-nr2so
2-)、羰基(-(co)-)、酰胺基(-(co)nr
2-)、反酰胺基(-nr2(co)-)、酯(-(co)o-)、取代或未取代的c
1-5
烷基、取代或未取代的单环或双环c
3-10
环烷基、取代或未取代的单环或双环c
4-10
杂环烷基、取代或未取代的单环或双环c
6-10
芳基和取代或未取代的单环或双环c
5-10
杂芳基；r1是不存在(直接键合)、h、卤素、氰基、羟基、氨基、nhr3、or3、磷酸酯、取代或未取代的c
1-3
磷酸烷基酯、取代或未取代的c
1-5
烷基、亚磺酸(-so-h)、磺酸(-so
2-h)、磺酰胺(-so2nr
22
)、氨基磺酸(-nr2so
2-h)、羧酸(-(co)-h)、羰基((-(co)r2)、酰胺(-(co)nr
22
)、反烷基酰胺(-nh(co)-r2)、烷基酯(-(co)o-r2)、磺酸酯(-so
2-r2)、c
3-10
环烷基、c
1-5
烷基羟基、c
1-5
烯基羟基、c
1-5
炔基羟基、c
1-5
烷基胺、c
1-5
烯基胺、c
1-5
炔基胺、取代或未取代的单环或双环c
3-10
杂环烷基和取代或未取代的单环或双环c
5-10
杂芳基；r2是h、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的c
1-5
烷基、取代或未取代的c
1-5
烷氧基、取代或未取代的c
3-8
环烷基和取代或未取代的c
1-5
烷基羧酸；r3是h、取代或未取代的c
1-5
烷基、c
1-5
烷基乙酰基(烷基-co-)、c
1-5
磺酰基烷基(烷基-so
2-)、c
1-5
磺酰氨基烷基(烷基-so2nr
22
)、c
1-5
酰胺烷基(烷基-(co)nr
22
)、c
1-5
反酰胺烷基(烷基-nr2(co)-)、取代或未取代的c
1-5
烷氧基和取代或未取代的c
1-5
烷基羧酸。2.根据权利要求1所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐，其中，ar1和ar2各自独立地为卤素、取代或未取代的单环或双环c
6-10
芳基、包含一个或多个选自由n、o和s组成的组中的杂原子的取代或未取代的单环c
5-7
杂芳基、或包含一个或多个选自由n、o和s组成的组中的杂原子的取代或未取代的单环c
5-7
杂环烷基。3.根据权利要求1所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐，其中，ar1和ar2各自独立地为苯基，包含一个或两个选自由n、o和s组成的组中的杂原子的单环c
5-6
杂芳基，或包含一个或两个选自由n、o和s组成的组中的杂原子的单环c
5-6
杂环烷基，其未被取代或被卤素、羟基、氨基、c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基取代，其中c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基未被取代或被1-3个卤素取代。4.根据权利要求1所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、
水合物或药学上可接受的盐，其中，l是不存在(直接键合)、h、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、醚(-o-)、硫醚(-s-)、亚磺酰基(-so-)、磺酰基(-so
2-)、磺酰氨基(-so2nr
2-)、氨基磺酰基(-nr2so
2-)、羰基(-(co)-)、酰胺基(-(co)nr
2-)、反酰胺基(-nr2(co)-)、酯(-(co)o-)、取代或未取代的单环或双环c
3-8
环烷基、取代或未取代的单环或双环c
3-8
杂环烷基、取代或未取代的单环或双环c
6-10
芳基和取代或未取代的单环或双环c
5-8
杂芳基；其中单环或双环c
3-8
杂环烷基和单环或双环c
5-8
杂芳基包含一个或多个选自由n、o和s组成的组中的杂原子。5.根据权利要求1所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐，其中，l是不存在(直接键合)、h、取代或未取代的c
1-5
烷基、1,1-二氧基四氢噻喃、、取代或未取代的单环或双环c
3-6
环烷基，其中c
1-5
烷基、取代或未取代的单环或双环c
3-6
环烷基被一个或多个选自由羟基、卤素、卤代c
1-3
烷基和c
1-3
烷基组成的组中的取代基取代。6.根据权利要求1所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐，其中，r1是不存在、h、卤素、氰基、羟基、氨基、n(r3)2、or3、取代或未取代的c
1-4
烷基、羰基((-(co)r2)、c
3-8
环烷基、c
1-4
烷基羟基、c
1-4
烯基羟基、c
1-4
炔基羟基、c
1-4
烷基胺、c
1-4
烯基胺、c
1-4
炔基胺、取代或未取代的单环或双环c
3-8
杂环烷基和取代或未取代的单环或双环c
5-8
杂芳基，其中单环或双环c
3-8
杂环烷基和单环或双环c
5-8
杂芳基包含一个或多个选自由n、o和s组成的组中的杂原子。7.根据权利要求1所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐，其中，r1是不存在、h、羟基、-nh2、-nh-c(o)ch3、-nh-so
2-ch3、-c(o)oh、-so
2-ch3、-oc(o)-ch3、-o-p(＝o)(och2ch3)2、-c(o)ch3或羟基。8.根据权利要求1所述的化合物，其选自化合物1至96中的任一种，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐：1.3-(3-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；2.3-(3-羟基环己基)-6,8-双(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；3.3-(1-羟基丙-2-基)-6,8-双(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；4.3-(1-羟基丙-2-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；5.8-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；6.3-(1-羟基丙-2-基)-6,8-双(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；7.2-(6-氯-8-(4-氯苯基)-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)乙酸丙酯；8.3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；9.3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6,8-双(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
10.6-(4-氯苯基)-3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；11.3-(2-羟丙基)-6,8-双(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；12.3-(2-羟丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；13.6-(4-氯苯基)-3-(2-羟丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；14.3-(2-羟丙基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；15.3-((1s,2r)-2-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；16.3-((1r,2s)-2-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；17.3-((1s,2r)-2-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；18.3-((1r,2s)-2-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；19.3-((1r,2s)-2-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；20.6-(4-氯苯基)-3-((1s,2r)-2-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；21.6-(4-氯苯基)-3-((1s,2r)-2-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；22.8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；23.6-(4-氯苯基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；24.6-(4-氯苯基)-8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；25.8-(吡啶-3-基)-3-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；26.6-(4-氯苯基)-3-(3-羟基苯基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；27.3-(3-羟基苯基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；28.6-(4-氯苯基)-3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；29.3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
30.6-(4-氯苯基)-3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；31.3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；32.6-(4-氯苯基)-3-((1s,3r)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；33.3-((1s,3r)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；34.6-(4-氯苯基)-3-((1s,3r)-3-羟基环戊基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；35.3-((1s,3r)-3-羟基环戊基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；36.1-(6-(4-氯苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)-2-甲基丙-2-基乙酸酯；37.2-甲基-1-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙-2-基乙酸酯；38.6-(4-氯苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；39.3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；40.3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；41.6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；42.3-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；43.3-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；44.(s)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇；44.3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；45.3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；46.6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；47.2-(6-(4-氯苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基磷酸二乙酯；48.6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
49.3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；50.3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；51.6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丁-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；52.6-(4-氯苯基)-3-(1-羟基丁-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；53.3-(1-羟基丁-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；54.3-(1-羟基丁-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；55.6-(4-氯苯基)-8-(3-氟苯基)-3-(1-羟基丁-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；56.6-(4-氯苯基)-3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；57.3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；58.6-(4-氯苯基)-3-((1s,4s)-4-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；59.3-(1-羟基丙-2-基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)2,3-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1h)-酮；60.6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羟丙基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；61.6-(4-氯苯基)-3-(3-羟基苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；62.3-(3-羟基苯基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；63.6-(4-氯苯基)-3-(3-羟基环己基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；64.6-(4-氯苯基)-3-(3-羟基环己基)-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；65.3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；65.3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；66.3-(2,3-二羟丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；67.6-(4-氯苯基)-3-(2,3-二羟丙基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；68.3-(2,3-二羟丙基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；69.3-(1,3-二羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
70.6-(4-氯苯基)-3-(1,3-二羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；71.6-(6-氯吡啶-3-基)-3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；72.3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-8-(吡啶-3-基)-6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮，tfa盐；73.3-((1r,3s)-3-羟基环戊基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；74.6-(4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)-3-(1-羟基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；75.3-(1-羟基丙-2-基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；76.3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；76.3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；77.6-(4-氯苯基)-3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；78.3-(1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；79.3-(2-(甲基磺酰基)乙基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；80.3-(1,3-二羟基丙-2-基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；80.3-(1,3-二羟基丙-2-基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；81.(r)-3-(2,3-二羟丙基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；82.3-(2,3-二羟丙基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；83.2-(6-(4-氯苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙酸，2,2,2-三氟乙酸盐；84.2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙酸，2,2,2-三氟乙酸盐；86.n-(2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)乙酰胺；85.3-(1-氨基丙-2-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；86.n-(2-(4-氧代-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3
(4h)-基)丙基)乙酰胺；87.3-(1-氨基丙-2-基)-6-(4-氯苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；88.n-(2-(6-(4-氯苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)乙酰胺；89.n-(2-(6-(4-氯苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)甲磺酰胺；90.3-(1-氨基丙-2-基)-6-(4-吗啉代苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；91.n-(2-(6-(4-吗啉代苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)甲磺酰胺；92.n-(2-(6-(4-吗啉代苯基)-4-氧代-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4h)-基)丙基)乙酰胺；93.3-(-4-基)-8-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；94.6-(4-氯苯基)-3-(1-(甲基磺酰基)-4-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；95.6-(4-氯苯基)-3-(1-(环丙基磺酰基)-4-基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；和96.3-(1-乙酰-4-基)-6-(4-氯苯基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮。9.一种药物组合物，包含根据权利要求1所述的式(i)的化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其用于预防和/或由芳烃受体(ahr)介导的疾病或病症。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述由芳烃受体(ahr)介导的疾病或病症是癌症、癌性病症、肿瘤、纤维化病症或免疫应答失调的病症或与异常ahr信号传导相关的其他紊乱。12.根据权利要求9所述的药物组合物，其用于抑制患有癌症、癌性病症或肿瘤的受试者中癌细胞的增殖、组织侵袭、转移和血管生成。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述癌症选自由乳腺癌、鳞状细胞癌、肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌，肾癌或肾的癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、头颈癌、b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)；急性成淋巴细胞性白血病(all)、毛细胞白血病或慢性成髓细胞性白血病组成的组。14.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述纤维化病症选自由肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、糖尿病引起的纤维化损伤、骨髓纤维化、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、痣、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织疾病组成的组。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述免疫应答失调的病症选自由败血症、多器官衰竭、肾脏炎症性疾病、慢性肠道炎症、胰腺炎、腹膜炎、炎症性皮肤病和炎症性眼病、类风湿性疾病、系统性红斑狼疮和多发性硬化症组成的组。16.一种调节受试者的ahr活性的方法，包括施用有效量的根据权利要求1所述的式(i)的化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐的行为。17.一种预防或受试者中由芳烃受体(ahr)介导的疾病或病症的方法，包括施用有效量的根据权利要求1所述的式(i)的化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐。18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述由芳烃受体(ahr)介导的疾病或病症是癌症、癌性病症、肿瘤、纤维化病症、或免疫反应应答失调的病症或与异常ahr信号传导相关的其他紊乱。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症选自由乳腺癌、鳞状细胞癌、肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、干细胞瘤、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾的癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、头颈癌、b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)；急性成淋巴细胞性白血病(all)、毛细胞白血病和慢性成髓细胞性白血病组成的组。20.根据权利要求18所述的方法，其中，所述纤维化病症选自由肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、糖尿病引起的纤维化损伤、骨髓纤维化、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、痣、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结节病组成的组。21.根据权利要求18所述的方法，其中，所述免疫应答失调的病症选自由败血症、多器官衰竭、肾脏炎症性疾病、慢性肠道炎症、胰腺炎、腹膜炎、炎症性皮肤病和炎症性眼病、类风湿性疾病、系统性红斑狼疮和多发性硬化症组成的组。22.一种抑制患有癌症、癌性病症或肿瘤的受试者的癌细胞的增殖、组织侵袭、转移和血管生成的方法，包括施用有效量的根据权利要求1所述的式(i)的化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐。
技术总结
本发明本发明涉及有效作为调节剂芳烃受体(AhR)的新化合物，包含该化合物作为活性成分的药物组合物，其用于调节AhR，或预防或与AhR活性相关的疾病、紊乱或病症，因此，可用作药物用于预防或与AhR活性相关的疾病、紊乱或病症，特别是癌症、癌性病症、肿瘤、纤维化疾病、免疫应答失调的病症等。免疫应答失调的病症等。
技术研发人员：
宋旻洙 朴佳英 姜智姬 李恩惠 朴侑珍 崔由定 金崇铉 高恩碧 裵世里 朴正祥 车大元 李原炯 朱玟星 尹泰荣 都贤美 成铉贞 李保伶 金鈗贞
受保护的技术使用者：
东亚ST株式会社
技术研发日：
2021.04.19
技术公布日：
2022/12/5
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