(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.12.03
C N 104177297
A (21)申请号 201310187972.1
(22)申请日 2013.05.20
C07D 233/94(2006.01)
C02F 1/66(2006.01)
(71)申请人东港市宏达制药有限公司
地址118301 辽宁省丹东市丹东东港市前阳
镇工业路8号
(72)发明人程绍春 宫润平 于波
(74)专利代理机构沈阳科苑专利商标代理有限
公司 21002
代理人马驰
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及甲硝唑合成清洁生产方法，它属
于药物有机合成领域。其内容如下：第一，利用甲
硝唑合成过程中的中和二母液﹙PH10.5～11.0 中和反应，每批节省30%氢氧化钠溶液约200千
克，减少中和二的母液﹙PH10.5～11.0﹚的排放
量，形成循环生产，减少环保处理量，降低生产成
本。第二，甲硝唑生产最终母液排放前集中回收处
理，母液用硫酸中和至PH5.0～6.0，静置6小时
以上，经离心得到硝基物，回收后的母液送至污水
处理站。每批回收硝基物湿品约18千克，降低生
产成本，减少环保处理量。
(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书6页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书6页(10)申请公布号CN 104177297 A
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1.一种甲硝唑原料药合成清洁生产方法，甲硝唑的合成以2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷为原料，首先进行羟化反应，然后羟化液加水稀释后进行碱液的二次中和处理，物料固液分离得粗湿品甲硝唑，然
后粗湿品甲硝唑再精制后结晶，结晶后物料固液分离、固体物料纯化水洗涤，纯化水洗后的固体物料干燥后即得产品甲硝唑，其特征在于：甲硝唑合成过程中的第二次中和处理后物料固液分离产生的液体，即中和二母液；甲硝唑生产过程中产生的中和二母液作为第一次中和处理的碱液使用，用于甲硝唑羟化液的第一次中和反应。
2.根据权利要求1所述的甲硝唑原料药合成清洁生产方法，其特征在于：甲硝唑生产过程中的结晶后物料固液分离得到的液体母液及固体物料纯化水洗的洗出水合并液称之为精母液，于甲硝唑生产过程中采用精母液代替稀释用水，作为羟化液的稀释液使用。
3.根据权利要求1或2所述的甲硝唑原料药合成清洁生产方法，其特征在于：中和二母液的一部分用于作为第一步中和的中和液；中和二母液的剩余部分排放前集中进行回收处理，母液用酸中和至PH=5.0～6.0，静置6小时以上，经离心分离得到硝基物和甲硝唑的混合物。
4.根据权利要求1所述的甲硝唑原料药合成清洁生产方法，其特征在于：所述甲硝唑的合成：1）是以2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷为原料，于甲酸和硫酸的混酸中进行羟化反应；2）羟化反应得到的羟化液加水稀释后，先经碱液一次中和后物料固液离心分离出未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，作为回硝；再经碱液二次中和后物料固液离心分离出粗湿品甲硝唑；3）粗湿品甲硝唑再经纯化水溶解精制后结晶，结晶后物料固液离心分离，离心同时对得到的固体物料进行纯化水洗，洗出水与离心得到的液体母液合并称之为精母液：水洗后的固体物料干燥后即得产品甲硝唑。
5.根据权利要求1或4所述的甲硝唑原料药合成清洁生产方法，其特征在于：碱液为质量浓度30%±2%的氢氧化钠溶液。
6.根据权利要求1或3所述的甲硝唑原料药合成清洁生产方法，其特征在于：中和二母液﹙PH10.5～11.0﹚中的碱性成分为氢氧化钠。
7.根据权利要求3所述的甲硝唑原料药合成清洁生产方法，其特征在于：中和二母液的剩余部分排放前集中进行回收处理，母液用酸中和至PH5.0～6.0；其中的酸是硫酸或盐酸。
8.根据权利要求7所述的甲硝唑原料药合成清洁生产方法，其特征在于：硫酸为质量浓度40%～98%，盐酸质量浓度20%～37%。权 利 要 求 书CN 104177297 A
一种甲硝唑原料药合成清洁生产方法
技术领域
[0001] 本发明涉及甲硝唑的生产，具体是指甲硝唑原料药合成清洁生产方法。
背景技术
[0002] 甲硝唑Metronidazole，别名：灭滴灵。属于国家基本药物。为白或微黄结晶或结晶性粉末。具广谱抗厌氧菌和抗原虫的作用，主要用于厌氧菌引起的系统或局部感染，用于阿米巴病和滴虫性阴道炎。
[0003] 目前我国共有7家药厂合成甲硝唑原料药，年总产量约7000吨，50%内销，50%出口。合成工艺路线基本相同，均存在一定程度的环境污染，环保治理压力大，环保治理成本较高。环境污染是当前制约甲硝唑原料生产的核心问题。
[0004] 相关技术有：甲硝唑的制备方法申请号：201210443516.4公开(公告)号102911122A；
[0005] 甲硝唑生产废水处理方法申请号：201110102987.4公开(公告)号102153240A；[0006] 甲硝唑合成中羟乙基化工艺的改进邱方利陈炳赞马希升中国医药工业杂志1994,25（1）：7-8；
[0007] 甲硝唑合成工艺研究何浩明中国医药工业杂志1989,29（8）。
发明内容
[0008] 本发明的目的是在甲硝唑传统合成工艺基础上，通过循环生产过程实现清洁生产，从源头抓起减少液体的COD排放量，使环境污染程度大为降低，环保治理难度和治理成本均有所下降。同时降低了生产成本，增加了产品竟争力。
[0009] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
[0010] 一种甲硝唑原料药合成清洁生产方法，甲硝唑的合成以2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷为原料，首先进行羟化反应，然后羟化液加水稀释后进行碱液的二次中和处理，物料固液分离得粗湿品甲硝唑，然后粗湿品甲硝唑再精制后结晶，结晶后物料固液分离、固体物料纯化水洗涤，纯化水洗后的固体物料干燥后即得产品甲硝唑，
[0011] 甲硝唑合成过程中的第二次中和处理后物料固液分离产生的液体，即中和二母液；甲硝唑生产过程中产生的中和二母液作为第一次中和处理的碱液使用，用于甲硝唑羟化液的第一次中和反应。
[0012] 甲硝唑生产过程中的结晶后物料固液分离得到的液体母液及固体物料纯化水洗的洗出水合并液称之为精母液，于甲硝唑生产过程中采用精母液代替稀释用水，作为羟化液的稀释液使用。
[0013] 中和二母液的一部分用于作为第一步中和的中和液；中和二母液的剩余部分排放前集中进行回收处理，母液用酸中和至PH=5.0～6.0，静置6小时以上，经离心分离得到硝基物和甲硝唑的混合物。
[0014] 所述甲硝唑的合成：1）是以2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷为原料，于甲酸和硫
酸的混酸中进行羟化反应；2）羟化反应得到的羟化液加水稀释后，先经碱液一次中和后物料固液离心分离出未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，作为回硝；再经碱液二次中和后物料固液离心分离出粗湿品甲硝
唑；3）粗湿品甲硝唑再经纯化水溶解精制后结晶，结晶后物料固液离心分离，离心同时对得到的固体物料进行纯化水洗，洗出水与离心得到的液体母液合并称之为精母液：水洗后的固体物料干燥后即得产品甲硝唑。
[0015] 碱液为质量浓度28%-32%的氢氧化钠溶液。
[0016] 中和二母液﹙PH10.5～11.0﹚中的碱性成分为氢氧化钠。
[0017] 中和二母液的剩余部分排放前集中进行回收处理，母液用酸中和至PH5.0～6.0；其中的酸是硫酸或盐酸。
[0018] 硫酸为质量浓度40%～98%，盐酸质量浓度20%～37%。
[0019] 一种甲硝唑原料药合成清洁生产方法，其内容如下：甲硝唑合成过程中第二次中和母液PH10.5～11.0，其碱性成分为过量的氢氧化钠并含有少量甲硝唑和硝基物，通过研究，中和二母液可代替30%氢氧化钠溶液，用于甲硝唑羟化液的第一次中和反应，每批节省30%氢氧化钠溶液约200Kg，并形成循环生产，减少排放，降低成本。
[0020] 甲硝唑生产最终母液排放前集中进行回收处理，母液用硫酸中和至PH5.0～6.0，静置6小时以上，经离心得到硝基物和少量甲硝唑的混合物，经干燥后可套用于下一批生产中。回收后的母液再排
至污水处理站。每批回收硝基物湿品约18千克，减少环保处理量，降低生产成本。
[0021] 精母液的循环使用和精制岗不能使用时的利用方法如下：_
[0022] 在精制罐内加入精母液或纯化水，投入甲硝唑湿粗品及活性炭，开搅拌，升温90℃，保温脱30分钟继续升温至98℃，将脱液趁热经压滤器压入结晶罐内，降温结晶，分离洗料、干燥、包装得到甲硝唑成品，精母液及洗料的纯化水可以循环使用多次。[0023] 精母液循环使用多次被淘汰后，由于精母液中含有少量的甲硝唑和硝基物，若直接排放至污水处理站，增加环保处理量。被淘汰后精母液可以再转移至前道使用，代替水用于羟化液的稀释使用，其中含有少量甲硝唑和硝基物得到利用，减少环保处理量，产品收率提高，降低了生产成本。
[0024] 本发明实现了循环生产和清洁生产，其技术的核心点如下：
[0025] 使用第二次中和母液PH10.5～11.0代替30%氢氧化钠溶液，用于甲硝唑羟化液的第一次中和反应。
[0026] 被淘汰后精母液可以再转移至前道使用，代替水用于羟化液的稀释使用。[0027] 甲硝唑生产最终母液排放前集中进行回收处理，得到回收物是：2-甲基-5-硝基咪唑和少量甲硝唑的混合物。
[0028] 我公司十分重视环境保护，长期致力于清洁生产工艺研究，尤其“甲硝唑原料药合成清洁生产方
法”项目取得重大成果，第一，实现了清洁生产，减少排放；第二，实现了循环生产，降低了生产成本；第三，使环境污染程度大为降低，减小环保治理压力，降低环保治理成本；第四，增加了产品竟争力。本发明具有较好的社会效益和经济效益。
具体实施方式
[0029] 甲硝唑传统合成工艺过程如下：
[0030] 甲硝唑的生产：1）是以2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷为原料，于甲酸和硫酸的混酸中进行羟化反应；2）羟化反应得到的羟化液先经碱液一次中和分离出未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，作为回硝；再经碱液二次中和分离出粗湿品甲硝唑；3）粗湿品甲硝唑再经溶解精制后结晶，结晶后物料固液离心分离，离心同时对得到的固体物料进行纯化水洗，洗出水与离心得到的液体母液合并称之为精母液：纯化水洗后的固体物料干燥后即得产品甲硝唑。
[0031] 具体实施如下：
[0032] A.羟化岗位操作过程
[0033] ①配制混酸：将400Kg甲酸、249Kg硫酸分别抽入计量罐内，将甲酸放入混酸罐内，在25℃以下将硫酸滴入混酸罐内，搅拌均匀待用。
[0034] ②羟化反应：将2-甲基-5-硝基咪唑﹙简称为硝基物，以下同﹚565Kg﹙自制或购买的市售的2-甲基-5-硝基咪唑为原硝565Kg；或自制或购买的市售的2-甲基-5-硝基咪唑为原硝350Kg、第一步中和过程中回收的2-甲基-5-硝基咪唑为回硝215Kg﹚投入羟化罐内，再放入混酸，开动搅拌，转速51r/min，升温至90±2℃，保温10min，通环氧乙烷，控制环氧乙烷流速65～70㎏/h，（压力为0.15-0.20Mpa），温度保持在90±2℃间。环氧乙烷分四次通入：
[0035]
[0036] ③通完环氧乙烷保温10min，转移物料至中和反应罐。
[0037] B.中和岗位操作过程
[0038] ①中和一：在转入羟化液的中和罐加入1400L饮用水，启动搅拌，搅拌均匀，降温25-35℃。
[0039] 经稀释后的羟化液用30%的液碱中和至PH=2.5～3.0，温度控制在25-40℃，PH经二人复核无误后，降温20-22℃离心，滤液抽入二次中和罐内，待二次中和。
[0040] 滤饼用水冲洗，甩干，出料，经干燥得回硝。化验、记录产量及批号，合格后用于下一次投料。
[0041] ②中和二：中和一的滤液用30%液碱中和至PH=10.5～11.0，温度控制在50℃以下。
[0042] 液碱的滴加速度可先快后慢，PH经二人复核无误后，降温到26-28℃离心得粗品，母液（中和二母液）甩净后，用大量饮用水冲洗滤饼至PH7-8，甩干出料，得粗湿品甲硝唑。中和二母液送往污水处理站处理。
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