[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1475220A [43]公开日2004年2月18日
[21]申请号03147713.5[21]申请号03147713.5
[22]申请日2003.06.24[71]申请人广州贝氏药业有限公司
地址510812广东省广州市花都区港口工业开发
区东秀一横路9号
[72]发明人贝庆生 [74]专利代理机构北京华科联合专利事务所代理人王为 涂荣昌
[51]Int.CI 7A61K 31/7048A61P 27/02
权利要求书 1 页 说明书 3 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明涉及一种克拉霉素药物制剂，其中克拉
霉素或其药学上可接受的盐的有效剂量为0.1％－3.
0％，其他为眼膏基质和/或其他药物可接受的载体。
03147713.5权 利 要 求 书第1/1页
1、一种含有克拉霉素的医用眼药制剂，其特征在于，该制剂的活性成分为克拉
霉素或其药学上可接受的盐。
2、权利要求1中所述的眼药制剂，是眼膏剂，含有眼膏基质和/或其他药学上可
接受的载体。
3、权利要求2中所述的眼药制剂，所述眼膏基质选自凡士林、液状石蜡、无水
羊毛脂。
4、权利要求1-2中所述的眼药制剂，其中每剂量单位中含有克拉霉素
0.1％-3.0％，其他为眼膏基质和/或其他药学上可接受的载体。
5、权利要求1-3中所述的眼药制剂，其中每剂量单位中含有克拉霉素
0.5％-1.0％，其他为眼膏基质和/或其他药学上可接受的载体。
6、权利要求1中所述的眼药制剂，其中所述的药学上可接受的盐是乳糖酸盐、
盐酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐。
7、权利要求1中所述的眼药制剂的制备方法，其特征在于，经过如下步骤：
a.将克拉霉素或其的药学上可接受的盐加水研成细腻糊状；
b.再分次递加眼膏基质，研匀，使成全量，无菌分装。
8.权利要求7的制备方法，其特征在于，步骤a中的克拉霉素或其的药学上可
接受的盐是乳糖酸克拉霉素。
9.权利要求7的制备方法，其特征在于，步骤b中的眼膏基质选自凡士林、液
状石蜡、无水羊毛脂。
10.权利要求7的制备方法，其特征在于，经过如下步骤：
a.取5-10g克拉霉素，置灭菌乳钵中，加灭菌注射用水研成细腻糊状；
b.再分次等量递加凡士林至1000g，研匀、分装成500-2000瓶。
03147713.5说 明 书第1/3页
一种克拉霉素药物制剂
技术领域：
本发明涉及一种大环内酯类抗生素药物制剂，尤其是涉及含有克拉霉素的眼药制剂。
背景技术：
大环内酯类是由链霉素产生弱碱性抗菌素，因分子中含有14或16元环而得名，红霉素是本类药物最典型的代表。大环内酯类抗生素是通过与细菌的70S 核蛋白上的50S亚基结合抑制蛋白质合成而产生抗菌作用的。红霉素在临床上应用多年，是市场上较为成熟的品种。红霉素对葡萄球菌属(包括产酶菌株)、各组链球菌和革兰阳性菌等均具有强大抗菌活性。对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体属和衣原体属也有有抑制作用。目前在沙眼衣原体等引起的沙眼、结膜炎、角膜炎应用的主要为红霉素眼膏。但因红霉素对沙眼衣原体等作用较弱，且细菌对红霉素的耐药性发展很快，所以使红霉素眼膏剂在眼科中应用受到一定的制约。 克拉霉素是日本大正制药公司于1984年首次开发的一种新的红霉素衍生物，其以甲氧基替代内酯环的6们羟基，因而增加了对酸的稳定性，增强了抗菌活性。对核糖体50S竞争结合研究显示，克拉霉素结合程度大于红霉素，其抑制细菌蛋白质合成的能力也大于红霉素。对多数革兰阳性菌，克拉霉素的活性至少是红霉素的2倍，如对金黄葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、嗜肺军团菌、脆弱杆菌、单核细胞坤多性李斯特菌的抗菌活性比红霉素强2-4倍；对沙眼衣原体、鸟型结核分枝杆菌比红霉素强8-32倍。Benson等人比较了14种抗生素对沙眼衣原体的体外活性，证实克拉霉素对沙眼衣原体具有“决
定性作用”。克拉霉素为脂溶性，眼内通透性良好。与红霉素相比，克拉霉素对革兰氏阳性菌的活性强，胃肠道刺激小，能被更好耐受。
眼科感染分为眼外感染及眼内感染，眼外感染包括结膜炎、睑板腺炎、睑板炎(麦料肿)及角膜炎；眼内感染则为全球炎。眼科感染的常见致病菌为金葡菌、链年来有明显增多趋势，其他感染病原尚有沙眼衣原体、结核杆菌或螺旋体 属等。眼科疾病的药物的药物种类很多，包括全身用药和局部用药。处理眼内感染，如以普通剂量抗菌药物作全身应用，则大多数抗菌药物不易透过血、房水屏障，使眼内的药物浓度不能达到有效水平，不能及时、有效地控制感染，故一般以局部用药为主。
眼药制剂作为局部药物剂型，用药的药量小，直接作用于患处的组织和粘膜，可使病变部位迅速达到血药浓度，发挥药效，达到的目的。同时避免了口服制剂对胃肠道的刺激和全身症状，也避免了注射剂引起的疼痛、注射部位静脉炎及使用的不便。
眼部疾患，红霉素眼膏应用较多，但金黄葡萄球菌对红霉素易产生耐药性使部分患者得不到及时，克拉霉素作为新一代大环内酯类抗生素，在药效学、药动学特性以及不良反应等方面均有所改进，克拉霉素是脂溶性大环内酯类抗生素，眼内通透性良好，对金黄葡萄球菌不易耐受，且抗菌作用较红霉素强。而且目前没有将罗红霉素制成眼药的报道。
本发明意外的发现，将罗红霉素制成眼药可获得良好的眼科感染性疾病的效果，克拉霉素的抗生素后效应(PAE)明显长于红霉素，可减少用药次数，避免滴眼液上频繁用药带来的不便，同时因主药用量小，也降低了成本。 发明内容：
本发明提供的克拉霉素眼药制剂，该制剂的活性成分为克拉霉素或其药学上可接受的盐。
本发明提供的克拉霉素眼药制剂，可以是滴眼的液体制剂，也可以是半固体的油膏状眼膏剂。对于眼膏剂，还含有眼膏基质和/或其他药物可接受的载体。其中眼膏基质选自凡士林、液状石蜡、无水羊毛脂等；药物可接受的载体，如：水。
本发明的克拉霉素眼药制剂中所述的克拉霉素药学上可接受的盐可以是乳糖酸盐、盐酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐。其中克拉霉素或其药学上可接受的盐的有效剂量为0.1％-3.0％，优选的剂量是：克拉霉素为0.5％-1.0％，其他为眼膏基质和/或其他药物可接受的载体，如含有99.9-98％的凡士林、液状石蜡、无水羊毛脂、水。
本发明的眼膏剂可以通过以下方法制备：
按无菌操作法，取克拉霉素，置灭菌乳钵中，加适量灭菌注射用水研磨均匀，再分次递加眼膏基质，研匀，使成全量，分装，即得克拉霉素眼膏剂。 本发明的眼膏剂显示了具有优良的抗革兰阳性菌，
革兰阴性菌，厌氧菌，支原体，衣原体等多种病原体作用，并且制剂稳定性好，成本低廉，使用方便，不良反应少。
具体实施方式：
实施例1
取克拉霉素5g，置灭菌乳钵中研细，加灭菌注射用水10ml研成细腻糊状，再分次等量递加黄凡士林至1000g，研匀、分装成1000小袋、即得。 实施例2
取克拉霉素10g，置灭菌乳钵中研细，加灭菌注射用水10ml研成细腻糊状，再分次等量递加黄凡士林至1000g，研匀、分装成1000小袋、即得。 实施例3
取乳糖酸克拉霉素10g，置灭菌乳钵中研细，加灭菌注射用水10ml研成细腻糊状，再分次等量递加黄凡士林至1000g，研匀、分装成1000小袋、即得。
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